PLoS Biology, 2005; 3(3): (más artículos en esta revista)

Cromosoma cohesión: Un ciclo de la celebración de juntas y cayendo a pedazos

Biblioteca Pública de la Ciencia
Jennifer Gerton
Resumen

Cuando una célula se prepara para dividir, la necesidad de separar los cromosomas en el momento. La regulación de la cohesión de los cromosomas es clave para el logro de este

Todos los organismos tienen mecanismos para asegurar que la división de células producen nuevas células con el buen número de cromosomas. La división de células vigila de cerca los cromosomas que se copian exactamente una vez y luego distribuyen correctamente a las células hijas. Después de la reproducción, los cromosomas (que se ha compuesto de dos cromátidas) alinear en el centro de la celda, y se atribuye a una estructura conocida como el husillo aparato. Un punto clave es el de vinculación centrómeros, una característica constricción transportadas por cada cromosoma. El husillo, que se compone de microtúbulos, la tira de separación a fin de que las cromátidas dos juegos completos de cromosomas se reúnen en cada polo de la célula, lo que puede dividir. Cohesión entre el cromosoma copias, lo que mantiene la cromátidas juntos hasta el momento, por lo tanto, desempeña una parte fundamental en este proceso.

Cromosoma cohesión se establece durante la fase S (cuando los cromosomas son replicados), y que será disuelto por completo en metafase para permitir que las cromátidas hermanas a venir aparte. La disolución de la cohesión es altamente regulada; líneas celulares humanas que tienen defectos en la regulación de la cohesión mostrar las características de las células del cáncer [1]. Además, se ha sugerido que los cariotipos anormales que se traducen en enfermedades como el síndrome de Down son el resultado de la inadecuada disolución de la cohesión cromosoma [2]. Por último, la mutación de un factor necesario para cargar cohesinas de la proteína responsable de la cohesión-en el cromosoma cromosomas parece causar el síndrome de Cornelia de Lange, una heterogénea clínicamente trastorno de desarrollo que puede incluir dismorfia facial, malformaciones extremidad superior, hirsutismo, defectos cardiacos, Crecimiento y retraso cognitivo, y trastornos gastrointestinales [3, 4, 5].

Cohesión sirve a por lo menos tres funciones en la celda con respecto a la transmisión exacta del genoma. En primer lugar, la cohesión cerca de los centrómeros facilita bi-orientación de los cromosomas, de modo que cada uno se convierte en el cromosoma adjunto a los dos polos del eje [6]. En segundo lugar, se evita la fragmentación de los cromosomas bipolar hasta que todos los archivos adjuntos se hacen [6]. La función de la cohesión en los centrómeros es de suponer que de oponerse a la fuerza de microtúbulos, que tire de los cromosomas a los polos opuestos de husillo, esta fuerza no es ejercida a lo largo de los cromosomas de armas, lo que significa que en centromeres y cohesión a lo largo de las armas es funcionalmente distintas. En tercer lugar, la cohesión de armas a lo largo de los cromosomas puede ser esencial para la condensación cromosoma [7, 8], si bien la función de la cohesión en el cromosoma de armas es algo de un misterio.

Las diferencias entre Armas y Centromeres

Cohesión en las células eucariotas está mediada por una multi-subunidad de proteína compleja llamada cohesinas. Cohesinas consta de cuatro proteínas: Smc1, Smc3, Scc1/Mcd1 (también conocido como kleisin), y Scc3 (SA2). La Smc (mantenimiento estructural de los cromosomas) proteínas de forma intramolecular enrollado bobinas que se han observado en el microscopio electrónico para formar una V perfecta con las partes que tienen 50 nm de largo [9]. Cohesinas El complejo ha sido propuesto para formar una estructura de anillo que rodea las cromátidas hermanas [10]. Alternativamente, dos anillos de Mayo broche hermanas juntos a través de las interacciones entre el enrollado de las bobinas Smc proteínas [11]. Todos los miembros de la cohesinas complejos son esenciales en ciernes de levadura, Saccharomyces cerevisiae , Ya que la mutación da lugar a la disociación precoz de las cromátidas hermanas. Orthologs funcional de estas proteínas existen en todos los eucariotas.

Hay por lo menos dos tipos de cohesinas sitios: (1) cohesinas asociados a la centrómeros y la cercana pericentric dominio, y (2) cohesinas asociadas con el cromosoma armas [12, 13, 14, 15]. En S. cerevisiae , En cohesinas centroméricas pericentric dominios y se extiende sobre una amplia región (hasta 50 kb), grandes cantidades de la proteína compleja están obligados, vinculantes y no se ve afectado por la natural condición de transcripción y codificación de las regiones que están ocupadas. Por el contrario, en los sitios de unión de armas tienden a ser mucho menor (alrededor de 1 kb)-por lo menos en S. cerevisiae , En los que se han caracterizado más ampliamente-y de menor intensidad, y están espaciados a aproximadamente cada 11 kb (ver Figura 1]. Cohesinas de armas se localizan en las regiones que carecen de transcripción en levadura [12, 16, 17]. Esto refuerza la opinión de que puede haber diferencias funcionales en el brazo y pericentric cohesión y tal vez diferentes mecanismos para cargar cohesinas, como se ha propuesto para cohesinas sobre meiótica de los cromosomas S. pombe [18]. Una característica común de todas las cohesinas sitios de unión en - S. cerevisiae Es alto AT (adenina y timina) contenido [12, 15].

Otra diferencia importante entre cohesinas vinculante a lo largo de las armas y en centromeres es que el brazo de sitios no parecen ser dependientes de un consenso de secuencias de ADN, en tanto que unión a pericentric regiones específicas requiere centrómeros secuencia [13, 14]. El S. cerevisiae Centrómeros secuencia se compone de tres elementos de ADN (CDEI, CDEII, y CDEIII). Estudios de la cohesión en los centrómeros revelan que tan poco como 100 bp (una parte de CDEII y todo el CDEIII) son necesarios para la cohesión directa [13, 14, 19]. Mutaciones en la proteína Ndc10 También se ha demostrado que afectan a la deposición cohesinas centromeres. Ndc10 forma parte de una estructura conocida como la kinetochore, que forma todo el centrómeros y es responsable de la adhesión a los husillo; establecimiento y mantenimiento de la cohesión en las regiones pericentric pueden, por tanto, dependen de la secuencia de centrómeros y kinetochore función [13, 20] . Presumiblemente ambos pericentric brazo y la cohesión son importantes para la dinámica de los cromosomas, pero las diferencias funcionales entre los dos no se conocen bien.

Cohesión-It's Just correspondiente a la fase

Cohesión se puede dividir en cuatro fases que se produzcan durante el ciclo celular (Figura 2): (1) la deposición en el G1 (la brecha en el ciclo celular antes de la fase S), (2) establecimiento en la fase S, (3) el mantenimiento en el G2 (La diferencia entre S y mitosis), y (4) la disolución de la mitosis. Durante G1, Scc2 y Scc4 son responsables de la carga no cohesinas en doble varados ADN [21]. Luego, durante la fase S, varias proteínas están involucradas en el establecimiento de la cohesión entre cromátidas repetirse. Eco1 y Chl1 son necesarios para el establecimiento de la cohesión, pero no para el mantenimiento [22, 23, 24]. Las asociaciones entre la cohesión y la replicación del ADN ha dado lugar a un modelo según el cual se establece la cohesión coincidente con el paso de la horquilla de replicación [25]. Esto requiere una alternativa factor de replicación C (RF-C) complejo [26, 27, 28] y pueden requerir el reconocimiento de origen complejo (ORC) [29]. Cohesión se mantenga durante G2 por la cohesinas complejo, y finalmente se disolvió en mitosis para permitir separar las cromátidas hermanas.

La disolución de la cohesión se rige por al menos dos mecanismos. En primer lugar, subunidades de los complejos pueden ser fosforilados, lo que facilita su eliminación. En S. cerevisiae Humanos y células, la fosforilación de la quinasa Scc1/Mcd1 por Polo le hace un mejor sustrato para la proteólisis [30, 31, 32]. En este número de PLoS Biology, uno de los dos documentos relacionados con el estudio de la regulación de cohesinas en vertebrados muestra que la fosforilación de Scc3 (SA2) por Polo-quinasa como es, al parecer, suficiente para permitir la disociación de cromosoma armas, que se produce durante prophase [32]. En Xenopus Extractos, la fosforilación de cohesinas también depende de como Polo-quinasa, y esto reduce la capacidad de fosforilación de cohesinas a unirse a la cromatina [8].

El segundo mecanismo que puede facilitar la disolución de cohesinas es proteólisis; esto puede ser especialmente importante en centromeres. El componente de la Scc1/Mcd1 cohesinas complejo es cleaved por un separase (Esp1) cuya actividad se celebró en jaque por un securin (Pds1) hasta la separación en la metafase-anafase transición [33, 34]. Separase cisteína es una proteasa que es transportada Scc1/Mcd1, presumiblemente resultante en el complejo cohesinas cayendo a pedazos y no poder celebrar juntos las cromátidas hermanas.

Scc1/Mcd1 en pericentric regiones está protegido de fosforilación durante prophase-y, por tanto, la disociación de los cromosomas-se ve impedido por proteínas conocidas como shugoshins [35, 36, 37]. En el segundo documento sobre cohesinas en este número de PLoS Biology, McGuinness et al. Shugoshin muestran que protege específicamente Scc3 (SA2) en los centrómeros, de modo que se preserve la cohesión centroméricas hasta los cromosomas están dispuestos a separar [35]. Vertebrados shugoshin ha demostrado tener un fuerte dominio de microtúbulos vinculante [36], y se encuentra en la kinetochore [37]. La evidencia reciente sugiere que en shugoshin S. cerevisiae Mayo sentido tensión entre cromátidas hermanas, actuando como parte de un husillo puesto de control que vigila el cumplimiento de los cromosomas están alineadas en el huso mitótico [38]. En la actualidad está claro por qué la célula tiene dos mecanismos para disociar cohesinas de cromosomas, aunque es interesante especular que esto podría estar relacionado con funciones diferentes en el cromosoma de cohesinas armas versus pericentric dominios. Por ejemplo, en el cromosoma cohesinas armas puede ayudar a organizarse o se condensan los cromosomas, mientras que en cohesinas centromeres puede ser más directamente implicados en el cromosoma bi-orientación en el husillo y la segregación. Estas funciones pueden ser importantes durante las diferentes fases del ciclo celular.

Un Vínculo entre la cromatina y Cohesin

Varios resultados sugieren que la transcripción y cohesinas vinculantes son incompatibles. En Drosophila , Uno de los componentes que las cargas de cohesinas (Nipped-B o Scc2) también se ha demostrado que se requiere a largo plazo, el promotor potenciador de interacciones [39, 40]. Un modelo propuesto para explicar este resultado es que cohesinas puede prevenir a largo plazo promotor potenciador de interacciones y que la eliminación de cohesinas puede restaurar estas interacciones y permitir que se produzca la transcripción [41]. En este modelo, Nipped-B Scc2 o puede actuar como un factor de carga y un factor de descarga cohesinas. Este modelo además especula que, en lugar de síndrome de Cornelia de Lange provengan de una carga cohesinas defecto, el hecho de no descargar cohesinas de las regiones que necesitan ser transcritos conduce a defectos transcripcional que causan el síndrome. En S. cerevisiae Se ha demostrado que la conducción a través de una transcripción centrómeros a través de un promotor inducible impide cohesinas de asociar y de los resultados en el cromosoma missegregation y la muerte celular [13]. Cohesinas se encuentra en los límites de la HMR lugar, el derecho telómero de los cromosomas III, y la RDN1 conjunto, todas las regiones de la cromatina en silencio [16]. Cohesinas localiza a regiones intergénicas donde converge la transcripción [12, 17].

Desde la configuración de la cromatina y la transcripción están íntimamente relacionados, es posible que la cromatina pueden desempeñar un papel importante en la localización de cohesinas. De hecho, la remodelación de la cromatina complejo RSC (remodela la estructura de la cromatina) ha demostrado ser importante para el establecimiento de cohesinas vinculante [42], y otro estudio sugiere RSC es especialmente importante para la asociación con el cromosoma cohesinas armas [43]. La remodelación de la cromatina complejos ISWI (SNF2h) ha demostrado ser esencial para cohesinas para localizar a Alu repite (ciertas secuencias de ADN) en las células humanas [44]. También existe la posibilidad de que cohesinas transcripcional sí pueden influir en la situación y actuar como un transcripcional frontera [39, 40, 45]. La ubicación preferencial de cohesinas en heterocromatina en las regiones en pericentric S. pombe También apoya la idea de que la modificación de la cromatina y la estructura es un factor determinante de la localización cohesinas [46, 47]. Es interesante especular que la cromatina transcripcional diferencias y diferencias entre el cromosoma armas y centrada en las regiones resultarán relacionadas con diferentes mecanismos para la carga y eliminación de las cohesinas de esas regiones.

Si bien una de las principales funciones de cohesión en el cromosoma bi-orientación y segregación mitótica cromosoma está bien establecida, la complejidad de la regulación de la cohesión siguen siendo descubiertos. Cohesinas puedan participar en múltiples formas en la dinámica de los cromosomas. Los futuros estudios centrados en las diferencias entre la cohesión en el cromosoma armas versus pericentric dominios y la relación entre la cohesión y la transcripción probablemente rendimiento muy interesante visión de la función de las cohesinas complejo en el mantenimiento de la integridad del genoma.