PLoS Medicine, 2005; 2(3): (más artículos en esta revista)

El ejercicio y la salud: la biotecnología puede conferir beneficios similares?

Biblioteca Pública de la Ciencia
R. Sanders Williams [*], William E Kraus
Resumen

Educación y las políticas públicas no son, en gran medida para alentar a las personas a ejercer. ¿Podría nuestro conocimiento de la biología ejercicio conducir a tratamientos farmacéuticos que podrían conferir los mismos beneficios que el ejercicio?

Beneficios para la salud de la actividad física

La actividad física regular se ha reconocido de conferir beneficios para la salud desde la antigüedad [1]. Sin embargo, para la mayoría de la humanidad, voluntaria discreción sobre si ha o no de ejercer un fenómeno reciente se limita a las sociedades industrializadas avanzadas.

Un gran cuerpo de la literatura epidemiológica documentos constantemente una mayor longevidad en las personas que son activas físicamente en una base casi diaria, y revela las relaciones inversa entre los niveles de ejercicio diario y la incidencia de las principales enfermedades crónicas como la obesidad [2], la hipertensión [3], [4] diabetes, la enfermedad isquémica del corazón, y todas las causas de mortalidad [5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12]. Desde una perspectiva de salud pública, hay poca duda de que incluso aumentos modestos en las actividades cotidianas como caminar o subir escaleras tendría importantes consecuencias positivas en la reducción de la carga de la enfermedad.

Sin embargo, el conocimiento de los posibles beneficios para la salud la actividad física hasta el momento no ha sido un estímulo suficiente para promover los cambios de comportamiento sostenido de la mayoría de la población norteamericana. Si la educación y las políticas públicas no son suficientes para promover cambios de comportamiento para aumentar la actividad física entre la mayoría de las personas, los avances de la biotecnología pueden otorgar esos beneficios a los individuos no pueden o no quieren llevar a cabo el necesario esfuerzo físico?

La traducción del conocimiento de la biología a la novela ejercicio Terapéutica

El mayor conocimiento de cómo las células y los tejidos son modificados en respuesta a episodios recurrentes de ejercicio proporciona una base para recomendaciones más precisas en cuanto a la modalidad, la intensidad y la cantidad de ejercicio necesaria para producir beneficios para la salud específicos (por ejemplo, el tratamiento de la dislipemia [13], Control de peso corporal [14], o la prevención de la diabetes [15]]. Además, la comprensión de la señalización de eventos moleculares que conducen a los efectos beneficiosos del ejercicio sobre la fisiología humana podría fomentar el desarrollo de nuevos fármacos, dispositivos, o agentes biológicos destinados a sustituir a ejercer.

Muchas personas que de otra manera, desarrollar la diabetes o las enfermedades cardiovasculares se beneficiarían si los avances de la biología ejercicio reveló novela medidas para promover los efectos favorables sobre la sensibilidad a la insulina, el metabolismo de las lipoproteínas, la presión arterial y que se sabe que se acumulan a través de la actividad física regular.

Propiedades fisiológicas del músculo esquelético

¿Qué sabemos sobre el músculo y el ejercicio básico de biología? Las células que constituyen nuestros músculos esqueléticos se denominan myofibers-grandes células multinucleadas que pueden extenderse por toda la longitud de cada uno de los músculos. Hay diferentes tipos de myofibers, que varían en tamaño y con respecto a la capacidad metabólica contráctil y [16] (Figura 1]. Myofibers esqueléticas son inervadas por neuronas motoras que cada myofiber contacto, y la intensidad, duración y oportunidad de cada una contracción de los músculos están determinadas por el patrón de la motoneurona disparando. Un patrón de ocasionales intensas contracciones separados por períodos más largos de descanso que se llama "phasic", mientras que un patrón caracterizado por breves contracciones que ocurren repetidamente durante un largo período que se llama "tónico". Endurance formación regímenes como correr o ir en bicicleta tónico emplean patrones de trabajo contráctil , Y es habitual esta forma de actividad que mejor sirve para reducir el riesgo de obesidad, diabetes, hipertensión y enfermedades del corazón.

Dinámica de la masa muscular

Mantenimiento de la masa muscular normal requiere un mínimo nivel de la labor que se está realizando la actividad, y la construcción y el mantenimiento de la masa muscular es más eficaz a través de phasic contracciones. Una lenta pero inexorable pérdida de masa muscular es una característica de la edad avanzada en los sectores de la población [17]. Pérdida de la masa muscular y la fuerza es un determinante importante de las lesiones y la discapacidad en las personas mayores, pero incluso el peso riguroso de los programas de capacitación no pueden contrarrestar este declive relacionada con la edad, que se torna particularmente problemático en la octava y novena décadas de la vida. Los esfuerzos por desarrollar medidas eficaces para mantener la masa muscular en las personas de edad constituyen un activo e importante área de investigación actual [18, 19, 20].

Aunque los mecanismos moleculares de señalización que la transducción phasic los efectos de los patrones de actividad de los trabajos para modificar la masa muscular son no del todo comprendidas, las recientes pruebas de las vías implica que incluyen la señalización de moléculas PI3 kinasa, Akt, mTOR, S6K, y ERK, la ubiquitin ligasas MAFbx y MuRF1 , Y los factores de transcripción de la superfamilia FOX en el control de los procesos catabólicos y anabólicos [21, 22, 23, 24].

Propiedades contráctiles y metabólicas

Con respecto a las variaciones en las propiedades contráctiles y metabólicas, myofibers se clasifican en un espectro entre los dos extremos sobre la base de contráctiles (rápido versus lento) y metabólicas (versus glicolítica oxidativa) propiedades. En un extremo, el más rápido glicolítica fibras tienen altos niveles de las enzimas que generan ATP a través de glicolisis pero pocas mitocondrias (aproximadamente el 1% del volumen celular). En el otro extremo del espectro, lento oxidativo fibras generar con la fuerza cinética más lenta, pero son capaces de largos períodos de contracción repetida sin fatiga. Son ricas en mitocondrias (3% -10% del volumen celular). Otros myofibers, llamada rápida oxidativo, son relativamente rápido y resistente a la fatiga, y son ricas en mitocondrias (al igual que el lento oxidativo fibras). Músculos, compuesta principalmente de las fibras rápidas glicolítico que son necesarios para los movimientos rápidos (por ejemplo, escapar de los depredadores), pero cuando la fatiga de los períodos de actividad sostenida se requiere (por ejemplo, la migración).

La mayoría de los músculos humanos exhiben un patrón de mosaico de diferentes tipos de fibra (Figura 1], con una gran variación entre los individuos, que se ve influida por lo menos en parte, por los patrones de uso. Cuando ejercicio diario, o al menos varias veces por semana, entregamos un estímulo a los grupos musculares que participan en estas actividades que es suficiente para alterar las propiedades de myofibers especializados dentro de estos músculos. Si bien la actividad física habitual promueve una gran variedad de adaptaciones fisiológicas que alteran la reactividad vascular, la función cardíaca, función de los adipocitos, y la neurofisiología, de las respuestas de adaptación esquelético myofibers conferir al menos algunos de los beneficios para la salud.

Patrón de composición de la fibra muscular esquelética es determinada inicialmente durante el desarrollo embrionario, pero puede ser parcial o totalmente anulada por los estímulos aplicados a la plena madurez de adultos myofibers: por influencias hormonales (por ejemplo, la hormona tiroidea), pero lo que es más importante por los diferentes patrones de actividad nerviosa motora y Contráctil trabajo. Myofibers que phasic experiencia de los patrones de trabajo-contráctil breves ráfagas de actividad intercaladas dentro de los largos períodos de inactividad-asumirá la rápida glicolítica fenotipo. Myofibers tónico sometido a los patrones de trabajo de la actividad sostenida de los períodos de contracción repetitiva de manera habitual-tendrá en oxidativo rápido o lento oxidativo propiedades. Bajo condiciones experimentales en animales de laboratorio, es posible transformar por completo los músculos de un fenotipo myofiber a otro en una forma reversible, únicamente por alterar el patrón de estimulación neural. Sabemos que el hecho de tener una alta proporción de fibras musculares oxidativas transmite beneficios a la salud, y la posibilidad de controlar la composición de fibra a través de la intervención terapéutica es prometedor.

Vías de señalización molecular

En un nivel celular y molecular, cómo hace un rápido glicolítica myofiber sentido un tónico patrón de la actividad contráctil y de la transducción de que la información se transforme en una celda con oxidativo rápido o lento oxidativo propiedades? Sabemos que dichas señales deben ser transduced al núcleo, la activación de ciertos genes y la represión de otros, para que se produzca myofiber plasticidad. Conocemos las identidades de algunos de los factores de transcripción nuclear que llevan estas señales, y de otras proteínas que regulan la función de estos factores de transcripción (Figura 2].

Muy a una variedad de mensajeros intracelulares se han propuesto proporcionar a la próxima señales en el ejercicio de los músculos para estimular la actividad de genes que dependen de la reglamentación. Este debate se centrará en una cascada de señalización mediada por calcineurina, una proteína calcio-fosfatasa que regula las señales al núcleo a través de factores de transcripción del factor nuclear de células T activadas (NFAT) familia. Tras la recepción de la señal de calcio adecuada, la calcineurina se activa y elimina los grupos fosfato de NFAT, lo que permite la translocación de NFAT al núcleo. Dentro del núcleo, se une NFAT ADN y activa la transcripción (en concierto con otros factores de transcripción), de las aguas abajo objetivo genes que codifican las proteínas necesarias para una rápida o lenta oxidativo oxidativo myofiber fenotipos.

Calcineurina y NFAT proteínas son abundantes en el esqueleto myofibers, y varios elementos de prueba que apoyan el punto de vista de que la vía de la calcineurina-NFAT juega un papel de mediador de la actividad que dependen de la regulación de genes en el músculo [25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39]. Por ejemplo, en ratones genéticamente manipulados para distinguir los inactivos (citoplásmica) de activos (nucleares) formas de NFAT por medio de un sensor, es evidente que NFAT está inactiva los músculos en reposo, pero activado por tónico patrones de contracción muscular (en funcionamiento o La estimulación eléctrica del nervio motor) [40]. Uso de otros manipulaciones genéticas en ratones para producir en el músculo de una forma de la calcineurina que permanece activa incluso en ausencia de las señales de calcio, son convertidos de myofibers rápido a glicolítica oxidativa rápida o lenta oxidativo formas [41]. Y en los músculos de ratones genéticamente manipulados que carecen de la calcineurina, el cambio de tipo de fibra se altera [42].

Memoria Celular

Contracciones musculares se inició bajo la influencia del nervio motor de la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico, que desencadena actina-miosina crossbridge bicicleta (Figura 3]. El calcio liberado a través de los receptores de ryanodina es completamente suficiente para activar las contracciones musculares, y los efectos son inmediatos (en milisegundos). También es suficiente para iniciar la calcineurina-NFAT señalización al núcleo, pero por sí sola no puede sostener la señal de un modo necesario promover myofiber remodelación [40]. Los cambios en la expresión génica evocada por la actividad neuromuscular no son inmediatos, sino exigir que se mantenga el estímulo para un largo período de tiempo (en minutos a horas). Además, el tónico de la estimulación del nervio motor debe repetirse a diario, o casi, a lo largo de varias semanas para que los cambios en las propiedades myofiber sea plenamente evidente. Hemos caracterizado este requisito para la repetición de la actividad de estímulo más días como una forma de "memoria celular". Los efectos de la décima o el día 20 del ejercicio no son los mismos que los efectos del primer día. El myofiber de alguna manera "recuerda", no sólo el patrón de actividad que ha sufrido hoy, pero sobre lo que ha pasado durante los últimos días o semanas, de tal modo que los cambios en la abundancia de las proteínas que controlan el metabolismo y la función contráctil se acumulan con el tiempo.

Para explicar esta memoria celular, proponemos que, como ráfagas de la actividad contráctil sostenibles en el tiempo (a través de un tónico patrón de estimulación neural), una segunda fuente de calcio se moviliza desde fuera de la célula y entra a través de una clase de canales de calcio Que se llaman "tienda de accionamiento" o "no-dependiente de voltaje." Esta segunda fuente de calcio no es necesaria para las contracciones musculares, pero es necesario para mantener el calcio-dependiente de señalización al núcleo. Phasic patrones de la actividad contráctil no promover la entrada de calcio a través de canales de almacenamiento operado. Patrones de actividad tónica, en cambio, no sólo promover la movilización de calcio extracelular, sino también aumentar el número de almacén que funciona con los canales de calcio con cada encuentro de ejercicio. Myofibers de ese modo crecen progresivamente más sensibles a la actividad tónico. De acuerdo con este modelo, sabemos que el día en que se publica aumenta la expresión de una supuesta tienda que funciona con los canales de calcio llamado TRPC3. Además, el aumento de la abundancia de TRPC3 cultivadas en myotubes prolonga el período de calcio intracelular en la que se eleva a raíz de un estímulo despolarizante, sostiene el factor de transcripción NFAT en el núcleo, y aumenta la expresión de NFAT que dependen de los genes objetivo [40].

Una gran cantidad de investigaciones adicionales que queda por hacer antes de que podamos tener una comprensión amplia de la manera habitual de actividad física promueve cambios en la expresión de genes en músculos esqueléticos, y, a su vez, mejora el estado físico y reduce el riesgo de diabetes, la hipertensión, la dislipemia y enfermedad arterial coronaria. Sin embargo, los estudios de las relaciones entre las proteínas del metabolismo del calcio y el calcio de vías de señalización regulada-tal como se describe aquí, en forma simplificada con respecto a TRPC3, calcineurina, NFAT y proteínas-son ilustrativos de los progresos en este ámbito. Otros resultados notables punto adicional a las proteínas de señalización (CAMK, p38MAPK, y AMPK) y factores de transcripción (PGC-1, MEF2, ATF2, PPARs), que actúan en las vías que comunican con la calcineurina-NFAT señalización [31, 43, 44, 45, 46 , 47, 48] (véase la figura 2]. Es alentador que algunas de estas proteínas son blancos atractivos para el descubrimiento de drogas.

Resumen y Conclusiones

Larga la provincia de fisiólogos que han contribuido valiosos conocimientos en los últimos decenios, la ciencia ejercicio más recientemente ha atraído la atención de los biólogos moleculares, que han reconocido el interés biológico y médico importancia de este ámbito. La biotecnología y las compañías farmacéuticas también están empezando a tomar interés.

Esta revisión se ha centrado en las respuestas de adaptación del músculo esquelético a los cambios en las pautas de actividad física, y sobre el papel del calcio-calcineurina-NFAT cascada de señalización en el control de la expresión génica en el esqueleto myofibers. Otros avances en nuestra comprensión de los mecanismos de señalización que regulan la actividad que dependen de la regulación de genes en el músculo esquelético podría conducir a las drogas, la terapia génica, o dispositivos que pueden, al menos en parte, el sustituto de ejercicio diario. Aunque es poco probable que tales tecnologías se recapitular plenamente inducida por el ejercicio adaptaciones que afectan a otros tejidos del cuerpo, los efectos beneficiosos sobre el rendimiento en el trabajo y el metabolismo de todo el organismo se ha demostrado la utilización de técnicas de transferencia genética para alterar músculos esqueléticos en modelos animales. Si resulta posible para conducir efectos similares en los músculos esqueléticos en los seres humanos, las intervenciones capaces de proporcionar tales efectos casi seguro encontrar amplia aplicación clínica.