PLoS Medicine, 2005; 2(3): (más artículos en esta revista)

¿Es siempre no éticas del uso de un placebo en un ensayo clínico?

Biblioteca Pública de la Ciencia
Andreas Stang [*], Hans-Werner Hense, Karl-Heinz Jöckel, Erick Turner H [*], Martin R Tramèr
Resumen

Antecedentes del debate: Placebos se utilizan en los ensayos para ocultar un tratamiento si se está dando o no y, por tanto, al control de los efectos psicosomáticos de la oferta de tratamiento. Ensayos controlados con placebo son controvertidos. Los críticos de tales ensayos sostienen que si un resultado eficaz la terapia existe, un placebo no debe utilizarse. Pero el placebo proponentes argumentan que los juicios se siguen crucial para demostrar la eficacia y seguridad de muchos tratamientos.

Andreas Stang, Hans-Werner Hense, y Karl-Heinz Jöckel del Punto de vista: ¿no éticas Cuando un Beneficial tratamiento estándar ya existe

Una mejor comprensión de la etiología y mecanismos patológicos de las enfermedades a menudo da lugar a nuevas ideas para su tratamiento. Es entonces necesario poner estas ideas a una prueba empírica en un juicio. El ensayo controlado aleatorio (ECA) es el más cercano que la investigación clínica puede llegar a la situación experimental. En el ECA, los pacientes son asignados al azar a una intervención de efectividad putativo, con el objetivo de reducir al mínimo el potencial de sesgo inherentes a la configuración de nonrandomized la investigación clínica. La triunfal antes de la ECA se refleja en su papel destacado como uno de los pilares de la medicina basada en la evidencia.

Al principio, cuando hay incertidumbre acerca de la eficacia de un nuevo tratamiento, los investigadores clínicos que se pongan en comparar la intervención experimental con un placebo. Ensayos controlados con placebo servir para demostrar que un tratamiento específico tiene un efecto beneficioso sobre la define más allá de que los puntos finales clínicos atribuibles a la mera administración de la intervención de profesionales de la medicina. Así, los primeros ensayos de medicamentos antihipertensivos y las estatinas fueron controlados con placebo y se consideraron una prueba de sus efectos beneficiosos.

¿Pero qué acerca de la siguiente fase? ¿Qué sucede cuando un tratamiento para una determinada condición, como la hipertensión, ha demostrado ser eficaz en los ECA controlados con placebo, pero una nueva intervención se ha desarrollado para esta condición? Supongamos que hay pruebas de los principios básicos y los ensayos clínicos que la nueva intervención tiene un efecto biológico y no tiene efectos secundarios graves en dosis apropiadas. En caso de que la prueba de que los investigadores contra placebo para demostrar la superioridad del nuevo tratamiento?

Podría decirse que es poco ético para retener una terapia de probada eficacia de cualquier paciente en un juicio justo de investigación con el fin de aumentar los conocimientos científicos. El párrafo 29 de la Declaración de Helsinki establece que: "Los beneficios, riesgos, cargas y efectividad de un nuevo método a prueba contra los mejores de la actual profilácticos, de diagnóstico, terapéuticos y de los métodos" [1]. Una nota de aclaración para el párrafo 29 dice: "La Asociación Médica Mundial reafirma su posición de la presente, extremo que se debe tener cuidado al hacer uso de un ensayo controlado con placebo y que, en general, esta metodología sólo se debe utilizar en ausencia de terapia existentes demostrado "[1].

Rothman y Michels han argumentado que la declaración debe incluir ejemplos concretos que muestran cómo los ensayos con placebo son contrarias a la ética: "Se puede sugerir como un ejemplo de que incluso en los estudios de nuevos analgésicos para el estudio de alivio de dolor, como dolor de cabeza, los nuevos recursos deben compararse sólo Con analgésicos existentes, y no con placebo. El ejemplo reforzará el punto de que este principio no es una frontera borrosa "[2].

Los críticos de la declaración sostienen que la prohibición de los ensayos placebo pone a los fabricantes de un nuevo tratamiento en una situación de desventaja científica y comercial. A los fabricantes de un nuevo tratamiento, dicen los críticos, tienen que probar que el tratamiento es tan bueno como una existente, mientras que los fabricantes de los existentes tratamiento tuvo que pasar un "menor prueba" (la superioridad sobre el placebo) para obtener sus drogas en El mercado.

Para los profesionales, sin embargo, la cuestión crucial en la evaluación de un nuevo tratamiento es cómo se compara con el nivel de tratamiento disponibles, y si no es mejor que el placebo. Así que la cuestión es importante para decidir cuando es que podemos llamar a un tratamiento "estándar"-es decir, ¿cuándo podemos hablar de un beneficio indiscutible que haría una disponibles en la actualidad su uso en el tratamiento del grupo de control de un juicio éticamente imperativo?

Clínica directrices o recomendaciones basadas en pruebas de alta calidad a veces existen para apoyar el uso de dicha terapia. En situaciones donde no existe esa orientación, es importante para evaluar tanto los beneficios de la terapia (por ejemplo, en términos de supervivencia, relativa y absoluta y la reducción de los riesgos) y los posibles daños (incluidos los efectos secundarios, el deterioro de la calidad de vida, económico y Los gastos). Puede que haya tratamientos que prolongan la supervivencia (existe un "beneficio bruto"), pero que no se puede considerar que será beneficiosa porque los efectos adversos anular cualquier beneficio en la supervivencia (no existe un "beneficio neto"). Esas terapias no se puede considerar "estándar" de tratamiento.

Un marco para la clasificación de la calidad de las pruebas y la fuerza de las recomendaciones sobre cualquier tratamiento fue publicado el año pasado por el grupo de trabajo de GRADE [3]. En el marco se destaca la necesidad de que las sentencias basadas en una estructura formal de examen del equilibrio entre beneficios y daños, la calidad de las pruebas, la traducción de las pruebas en determinadas situaciones clínicas o de la configuración, y la certeza de la base de referencia de los riesgos, incluyendo la utilización de recursos.

Así que cuando es el uso de un placebo juicio contrarias a la ética? No es ético si, de acuerdo con una evaluación similar a la sugerida por el grupo de trabajo de grado (es decir, el equilibrio de los beneficios brutos y netos en un juicio a través de un proceso transparente y formalizado), terapias distintas de la experimental son juzgados a Ser beneficiosos y están disponibles. En muchas situaciones en que una decisión de esa índole no es muy clara, el uso de placebo, puede considerarse éticamente apropiado.

Erick Turner y Martin Tramèr su punto de vista: puede ser no ético de no utilizar placebo

En general se considera que el placebo no es ético cuando su uso pueda producir un daño irreversible, la muerte, o de otra grave morbilidad. Un argumento común en contra de placebo es que su uso es innecesario, y, por consiguiente, contrarias a la ética, al "resultado eficaz terapia" existe, en cuyo caso cualquier nuevo tratamiento deben someterse a prueba en contra de este tratamiento existente. El argumento es que si un estudio de drogas aparece a realizar, al menos, así como un medicamento que ya ha sido "probada eficacia", entonces el estudio de drogas deben ser eficaces también.

El problema con este razonamiento es que la eficacia de los medicamentos no es un simple "todo o nada importa. Si un fármaco con evidencia histórica de la eficacia puede ser invocado para ser indefectiblemente eficaz y con placebo indefectiblemente ineficaz-en todos los futuros ensayos clínicos, que se pondrían de admitir que el placebo es innecesaria y, por lo tanto, no ética.

La realidad es que el "resultado eficaz terapia"-mejor llamada "supone una terapia eficaz" (AET), con frecuencia no muestra superioridad con el placebo. Esto no se debe a que estos fármacos son ineficaces, de hecho, sino porque los juicios en cuestión carecen de la sensibilidad del ensayo [4, 5]. La sensibilidad del ensayo se define como la capacidad de un juicio para distinguir un medio eficaz de una terapia ineficaz.

Lamentablemente, el alcance de este problema es poco apreciada por el sesgo de publicación: la tendencia de que los estudios son positivos, que se publicará y la tendencia negativa de los estudios y indeterminado nunca a ver la luz del día [6]. Así, el mito de la infalibilidad "demostrado terapia" es sostenido. Pero, al igual que un espejismo, que se desvanece en un examen más detenido.

Khan et al. Consiguieron acceder a los no publicados, así como publicada, los datos sobre los ensayos clínicos de los antidepresivos la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos a través de la Ley de libertad de información [7]. Ellos obtuvieron la FDA revisar los documentos sobre 51 ensayos clínicos sobre nueve antidepresivos aprobados entre 1985 y 2000. De 92 brazos de tratamiento activo (participación de todas las dosis que fueron finalmente aprobados), 47 (51%) no demostró superioridad estadística con el placebo. De estos, hubo siete casos (15%) en el que el brazo de placebo fue de hecho superior a la AET. Así, se puede ver que la frase "terapia de probada eficacia" debe ser tomado con un grano de sal.

Ahora, ¿qué pasa si la FDA no ha tenido el beneficio de ver el placebo armas y se basó en una equivalencia o noninferiority diseño [8] que compararon con el fármaco en estudio AET? Khan et al. Lista de 12 estudios de dosis flexible en el que (en la actualidad-aprobado) superaron a las drogas estudio AET (previamente aprobado antidepresivos) [7]. Muchos opositores de placebo diría que cada uno de estos 12 ensayos proporcionan una amplia evidencia de la eficacia del fármaco en estudio. Sin embargo, dado que estos ensayos no incluyen placebo armas, descubrimos que, en cuatro de ellos (33%), ni el estudio, ni las drogas AET golpearon placebo. (De hecho, en dos de estos cuatro ensayos, AET fue numéricamente inferior al placebo.) Por lo tanto, en estos cuatro ensayos antidepresivos, los dos "activos" las drogas no son igual de efectivos, sino también ineficaces. Esta distinción fundamental se hubiera perdido sin placebo, y que habría sido imposible determinar que estos ensayos fueron aparentemente positiva, de hecho, juicios falsos positivos.

El problema de la sensibilidad del ensayo no se limita a los antidepresivos o incluso a las drogas en general. Un meta-análisis de Tramèr et al encontró que, entre los 52 posibles comparaciones entre la "probada" antiemético ondansetrón y el placebo, 19 (37%) no mostraron una diferencia [5]. Además, muchas clases de drogas han mostrado problemas con la sensibilidad del ensayo (Cuadro 1]. La posibilidad de llegar a conclusiones erróneas por omitir el placebo también existe fuera de los estudios de drogas, como en el ejemplo con respecto a la utilidad de la fisioterapia respiratoria profiláctica en la función pulmonar después de la cirugía cardíaca [9], en este caso concreto, el placebo no sería una intervención Control.

Si tuviéramos que depender de equivalencia o noninferiority diseños en el estudio de medicamentos para indicaciones para las que la sensibilidad del ensayo no se puede suponer, que se correría el riesgo de ineficacia de la aprobación de las drogas. Cabe la posibilidad de que incluso el placebo en sí podría ser aprobado en esas condiciones.

Según la Declaración de Helsinki, "La investigación médica sólo se justifica si hay una probabilidad razonable de que las poblaciones en las que la investigación se lleve a cabo se beneficiarán de los resultados de la investigación" [1]. Aprobar ineficacia de las drogas sobre la base de la ciencia y la deficiente dejarlos sueltos en un incauto público sería ético. Esto es similar al fenómeno de hypercorrection, en la que, en el intento muy difícil de ser gramaticalmente correcta, la persona termina siendo gramaticalmente incorrecta [10]. En este caso, por tratar muy duro para ser éticos y demasiado rígida adhesión a la lucha contra el dogma placebo, uno puede terminar siendo contrarias a la ética.

Para la mejor defensa de la salud pública, debemos asegurarnos de que nuestro rendimiento de los ensayos clínicos de drogas resultados científicamente válidos. En caso de que la sensibilidad del ensayo se puede garantizar, equivalencia o noninferiority omitiendo ensayos placebo puede ser éticamente preferible. Sin embargo, cuando la sensibilidad del ensayo no se puede garantizar-y ese problema es, probablemente, más generalizada de lo que todavía no darse cuenta de la diferencia de los estudios que muestran la superioridad, por lo general con placebo, ya sea como monoterapia o terapia complementaria, son éticamente preferible.

Stang, Hense, y Jöckel Respuesta a Turner y Tramèr del Punto de vista

Existe algo de común acuerdo entre Turner y Tramèr punto de vista de la nuestra-y estamos de acuerdo en que no es ético utilizar placebo cuando un resultado eficaz la terapia existe. Sin embargo, cuestionamos su propia definición estrecha de "resultado eficaz terapia". En su definición, un placebo es ético demostrado su eficacia cuando la terapia "podría ser invocada a ser indefectiblemente eficaz y con placebo indefectiblemente ineficaz-en todos los futuros ensayos clínicos". Es posible argumentar que todas las pruebas empíricas o de los conocimientos es temporal e incierto. Replicación no conlleva consecuencias para la validez [11]. Corroborada hipótesis-en este caso, acerca de la eficacia de una droga-se limita a "sobrevivir" y el grado de corroboración depende de la cantidad y la "gravedad" de las pruebas de hipótesis ha sobrevivido [12].

Por lo tanto, nos quedamos con la difícil tarea de tener que evaluar la evidencia actual de la eficacia de los tratamientos disponibles, a fin de decidir si el placebo es ética o no. En otras palabras, tenemos que hacer algún tipo de evaluación sobre lo que constituye "resultado eficaz terapia" sobre la base de nuestros conocimientos actuales. La evaluación de las pruebas actuales no pueden protegernos contra las interpretaciones erróneas a la luz de las futuras pruebas.

Nos parece que Turner y Tramèr creo que la superioridad de un nuevo medicamento a un control de la droga sólo puede ser establecido si todos los juicios consistentemente muestran una superioridad estadísticamente significativa de la nueva droga por el control. Pero los estudios que evalúan la eficacia de un nuevo medicamento puede no mostrar idénticos resultados por varias razones. Características del diseño del estudio, incluido el tamaño de la muestra, la dosis, los pacientes de los criterios de inclusión y exclusión, la elección de control activo de tratamiento, la calidad de estudio de la conducta, los pacientes cumplimiento, y todos los otros factores que pueden tener una influencia en los resultados del ensayo. Por lo tanto, la proporción de los ensayos muestra estadísticamente significativa superioridad (contando bala) es un indicador inadecuado de las drogas superioridad y un porcentaje inferior al 100% no es indicador de la falta de superioridad. Varias técnicas analíticas, incluyendo meta-análisis y la meta-regresión, que cuenta de las características de diseño están disponibles y proporcionar una mejor idea de la superioridad de las drogas bala que contar.

Turner y Tramèr Respuesta a Stang, Hense, y Jöckel del Punto de vista

Stang y colegas citar parte de una aclaración a la Declaración de Helsinki. Pero la aclaración sigue: "un ensayo controlado con placebo puede ser éticamente aceptable, aunque se dispone de terapia probada… donde para obligar y científicamente sólida razones metodológicas su uso es necesario para determinar la eficacia o la seguridad de un profiláctico, de diagnóstico o método terapéutico" [1]. Nuestro punto de vista es esencialmente una discusión basada en la evidencia de esta aclaración y sus implicaciones éticas. Suponiendo que la investigación médica con éxito rids propia de sesgo de publicación [13, 14], debería ser cada vez más evidente que, para muchas clases de drogas (Cuadro 1], el emperador de la "terapia probada" no es el uso de ropa [15].

Pero este debate no es sólo sobre la eficacia, también se trata de un daño. En ausencia de un grupo placebo, puede ser imposible de interpretar un fármaco potencial para el daño. Veamos Stang y colegas ejemplo de los analgésicos. El Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR) ensayo mostró una diferencia de cinco veces en la incidencia de infarto de miocardio en el rofecoxib (Vioxx), en comparación con el grupo de naproxeno grupo [16].

Los fármacos antiinflamatorios no esteroides, como el naproxeno, sin embargo, inhiben la función plaquetaria y, por tanto, podría tener un efecto protector de miocardio [17]. Dado que el ensayo VIGOR no incluyó un grupo de placebo, no quedó claro si hubo un aumento del riesgo de infarto de miocardio con el rofecoxib o una disminución en el riesgo con naproxeno. Cuatro años más tarde, y después de decenas de millones de pacientes han recibido rofecoxib [18], de Merck anunciaron que se retiraban de las drogas debido a un aumento de riesgo cardiovascular [19]. La decisión se basó en la no publicados adenomatosa Prevención de Pólipo Vioxx (APPROVe) estudio, controlado con placebo de tres años de juicio de rofecoxib.

En su entrevista de noviembre 2004 testimonio ante el Senado de los Estados Unidos, David Graham de la FDA proporciona una estimación de la tasa de exceso de casos de Vioxx relacionados con el infarto de miocardio y muerte súbita cardiaca. Él testificó que era como si, para los cinco años que Vioxx estaba en el mercado de los Estados Unidos, "2 a 4 jumbo reactores comerciales fueron cayendo del cielo cada semana" [20]. De esos casos, añadió, el 30% y el 40% probablemente murieron.

Si los que creen que "la terapia demostrado" los juicios son éticamente preferible a los ensayos controlados con placebo había tenido su camino, el estudio APPROVe hubiera sido bloqueado, y seguiría siendo Vioxx en el mercado de hoy. Parece irónico que esa postura podría ser tomado en el nombre de la ética.