PLoS Medicine, 2005; 2(3): (más artículos en esta revista)

Las concentraciones séricas de ácido úrico y de las enfermedades coronarias en 9458 Casos y Controles 155084: Estudio prospectivo y Meta-Análisis

Biblioteca Pública de la Ciencia
Jeremy G Wheeler [1], Kelsey D. M Juzwishin [1], Gudny Eiriksdottir [2], Vilmundur Gudnason [2], John Danesh [1]
Resumen
Antecedentes

Se ha sugerido a lo largo de cincuenta años que las concentraciones séricas de ácido úrico puede ayudar a predecir el riesgo futuro de enfermedad coronaria (CHD), pero la evidencia epidemiológica es incierto.

Métodos y resultados

Se presenta un "anidadas" la comparación de casos y controles dentro de un estudio prospectivo en Reykjavik, Islandia, utilizando la base de referencia de los valores séricos de ácido úrico en 2456 las enfermedades del corazón incidente casos y en 3962 por edad y sexo controles pareados, más pares de ácido úrico en suero en las mediciones realizadas Línea de base y, en promedio, 12 y más tarde en 379 participantes. Además, se realizó un meta-análisis de 15 estudios prospectivos en otros ocho países realizaron fundamentalmente en la población general. En comparación con las personas en el tercio inferior de la base de referencia de las mediciones séricas de ácido úrico en el estudio de Reykjavik, a los que están en la parte superior tenía una tercera edad y sexo odds ratio ajustada para las enfermedades del corazón de 1,39 (95% intervalo de confianza [IC], 1.23-1.58 ) Que se redujo a 1,12 (IC, 0,97-1,30), después del ajuste para el hábito de fumar y otros factores de riesgo establecidos. En general, en un análisis combinado de 155084 casos y 9458 controles pertinentes en todos los 16 estudios prospectivos, el odds-ratio fue de 1,13 (IC, 1,07-1,20), pero sólo fue 1,02 (IC, 0,91-1,14) en los ocho estudios con más Para completar el ajuste de confusión posible.

Conclusiones

La medición de los niveles séricos de ácido úrico es poco probable útil para mejorar la predicción de las enfermedades del corazón, y este factor es poco probable que un importante factor determinante de la enfermedad en la población general.

Introducción

Numerosos factores genéticos y ambientales se han asociado a ácido úrico [1], y los valores séricos de ácido úrico son marcadamente elevados en pacientes con gota (Tabla 1]. Puesto que por lo menos hace cincuenta años, ligeramente superior concentraciones séricas de ácido úrico han sido reportados en pacientes con enfermedad coronaria (CHD) que en los controles [2], y ha habido sugerencias de que la medición de ácido úrico en suero puede mejorar el pronóstico de la cardiopatía coronaria [ 3]. Estudios epidemiológicos prospectivos, sin embargo, han informado de los resultados aparentemente conflictivos, con varios estudios que informan sólo las asociaciones positivas entre las mujeres [4, 5], La interpretación de los datos se ha complicado aún más por la correlación de las concentraciones séricas de ácido úrico establecido con varios factores de riesgo coronario (Como la presión arterial), con el uso de medicamentos cardiovasculares (como los diuréticos), y con condiciones clínicas asociadas con las enfermedades del corazón (tales como enfermedad renal crónica [6]]. Ha sido difícil, por lo tanto, para determinar si los valores séricos de ácido úrico son predictivos de las enfermedades del corazón, y, de ser así, si cualquiera de tales asociaciones son independientes de los factores de riesgo establecidos o de los efectos de la enfermedad o de ambos.

Para ayudar a abordar estas incertidumbres, se presenta un estudio prospectivo con más casos de las enfermedades del corazón que cualquier informe anterior sobre el ácido úrico sérico, con la participación de 2459 () 3969 de los controles dentro de un estudio observacional prospectivo de cerca de 19000 islandeses de mediana edad sin antecedentes de IM. Para ayudar a poner estos resultados en su contexto, nos informan también de un meta-análisis de 15 estudios prospectivos publicados anteriormente de ácido úrico en suero, con un total de 7002 un nuevo incidente de los casos las enfermedades del corazón y otros 151122 de control, incluida la información obtenida por correspondencia de los investigadores Para ayudar a evaluar con más detalle el impacto de la posible confusión. En el presente análisis se han limitado a las cohortes prospectivo de la muestra esencialmente la población general (es decir, con exclusión de las cohortes seleccionadas sobre la base de las enfermedades vasculares o de otro tipo, o sobre la base de contar con factores de riesgo para la enfermedad vascular, como la presión arterial alta) para reducir Cualquier efectos distorsionadores de las enfermedades preexistentes sobre los niveles séricos de ácido úrico.

Métodos
El estudio de Reykjavik

El Reykjavik Study, iniciado en 1967 como un estudio prospectivo de las enfermedades cardiovasculares, ha sido descrito en detalle previamente [7]. Todos los hombres nacidos entre 1907 y 1934 y todas las mujeres nacidas entre 1908 y 1935 que fueron residentes en Reykjavik, Islandia, y sus comunidades adyacentes en 01 de Diciembre de 1966 se identificaron en el registro nacional de población y, a continuación, invitó a participar en el Estudio de Reykjavik durante cinco etapas De la contratación entre 1967 y 1991, con un rendimiento de 8888 hombres y 9681 mujeres participantes sin antecedentes de IM (72% tasa de respuesta). Enfermeras cuestionarios administrados, hizo mediciones físicas, registró un electrocardiograma, realizó una espirometría, y se recogieron muestras de sangre venosa en ayunas, que se almacenaron a -20 ° C para su posterior análisis. Todos los participantes han sido controlados posteriormente por todas las causas de mortalidad y morbilidad cardiovascular, con una pérdida para el seguimiento de menos del 1% a la fecha. Un total de 2.459 hombres y mujeres los que se dispone de muestras de suero había grandes eventos coronarios entre el inicio del seguimiento y el 31 de diciembre de 1995, dando la duración media de seguimiento de los casos de cardiopatía coronaria entre 17,5 (desviación estándar [SD] 8,7) años y, Entre los controles, de 20,6 (SD 8,2) años. En total, 1073 muertes y las enfermedades del corazón no fatales IMs 701 se registraron entre los hombres (incluidos los IMs 564 confirmados y 137 posibles IMs), y 385 muertes por enfermedades del corazón y 300 no fatales IMs entre las mujeres (incluidas las IMs 237 confirmados y 63 posibles IMs). Las muertes por enfermedad coronaria se determinó desde el centro de los registros sobre la base de un certificado de defunción con la Clasificación Internacional de Enfermedades de los códigos 410-414, y el diagnóstico de la MI no fatales se basó en criterios MONICA. Hemos seleccionado a los controles de 3969 que fueron "la frecuencia coincide con" a los casos en el año civil de la contratación, el sexo y la edad en 5-y las bandas de entre los participantes que habían sobrevivido hasta el final del período de estudio sin un MI. El Comité Nacional de Bioética y de la autoridad de protección de datos de Islandia aprobó el protocolo de estudio, y los participantes siempre informado.

Métodos de laboratorio

Niveles séricos de ácido úrico se midió con un Technicon autoanalyzer [8]. La medición de otros analitos bioquímicos que se ha descrito anteriormente [7]. Base de las mediciones de ácido úrico en suero se disponía en 2456 de los 2459 casos y 3962 las enfermedades del corazón fuera de los controles de 3969. Evaluar la persona dentro de la coherencia de los niveles séricos de ácido úrico en el tiempo, las mediciones se hicieron en pares de las muestras recogidas en un intervalo de unos 12 y además en 379 personas en el presente estudio.

Métodos estadísticos y Meta-Análisis

Estudios de casos y controles se hicieron comparaciones inigualable estratificado por regresión logística incondicional de la instalación de máxima verosimilitud. Análisis de los valores séricos de ácido úrico fue especificado previamente a ser por sexo-específicas tercios de los valores en los controles (con análisis de la participación de otros subsidiarios puntos de corte). Se hizo el ajuste por edad, sexo, fumador (nunca, antiguo, actual), el consumo de cigarrillos diarios, la presión arterial, índice de masa corporal, las concentraciones en ayunas de colesterol total y triglicéridos, y de diversos marcadores de estatus socioeconómico relacionados con la ocupación, la educación, el hogar Propiedad, y el tipo de alojamiento. Se evaluó la variación de la fuerza de asociación de acuerdo a pre-especificado sub-grupos, utilizando pruebas de coeficiente de riesgo para la interacción después de ajustar por estos factores, y el 99% de intervalo de confianza (IC) se utilizan en estos análisis exploratorios.

Para el meta-análisis, estudios de ácido úrico en suero y las enfermedades del corazón publicados antes de mayo de 2003 con más de un año de seguimiento llevado a cabo esencialmente en la población general (es decir, con exclusión de las cohortes se definen sobre la base de otras preexistentes o enfermedades cardiovasculares) se buscaron por ordenador Basado en búsquedas, el escaneo de las listas de referencias de todos los estudios y artículos de revisión, parte de la búsqueda de las revistas pertinentes, y la correspondencia con los autores de los estudios. Ordenador utilizando búsquedas en Medline, PubMed, Web of Science, Embase y bases de datos utilizados en relación con palabras clave de ácido úrico en combinación con las enfermedades del corazón (por ejemplo, enfermedad coronaria, la enfermedad isquémica del corazón, enfermedad vascular, MI, y la aterosclerosis). Las variables relevantes incluyeron MI no fatales (generalmente mediante la aplicación de criterios de la Organización Mundial de la Salud) y las enfermedades del corazón la muerte (generalmente mediante la aplicación de la Clasificación Internacional de Enfermedades de los criterios).

Los siguientes factores son recabados de cada estudio: número de casos y controles, con una media de edad de los casos y el porcentaje de los varones, con una media de duración de seguimiento, el tipo de ensayo, y los utilizados para el ajuste en las cuotas multivariable. Cinco estudios fueron excluidos debido a que informaron de la insuficiencia de datos no ajustados o sólo relaciones de riesgo [9, 10, 11, 12, 13], pero estos sólo participan un total de aproximadamente 590 casos de cardiopatía coronaria (o <6% del número total de casos en Del presente informe). De 16 estudios (incluidos los cuatro estudios que no habían informado anteriormente en relación con las enfermedades del corazón [14, 15, 16, 17]], 11 suministró datos tabulares en el sexo-específicas "riesgos relativos" (es decir, las razones de tasas de incidencia según el sexo - Específicas tercios de ácido úrico en suero en la distribución de los controles) y los detalles de los factores ajustados en el análisis multivariante. Se excluyeron las mujeres específicas de estimaciones basadas en menos de 30 casos de las enfermedades del corazón, debido a los tamaños de muestra muy pequeña de dos estudios [16, 18]. En caso de que no se disponía de datos de terceras partes de los niveles séricos de ácido úrico, el log-riesgo relativo (y su error estándar) fue estimada de la información sobre los riesgos relativos mediante log-lineales de escala y en el supuesto de normalidad de la distribución de ácido úrico, como se describe anteriormente [19 ]. Cuando sólo se dispone de datos en distintos estratos de edad, una sola estimación combinada se utilizó. De efectos fijos se calcularon las medidas de resumen como el inverso de la varianza media ponderada de los riesgos relativos de registro. La heterogeneidad se evaluó la heterogeneidad estadística Q azar y por efecto de regresión con restricciones de los modelos de estimación de máxima verosimilitud. Subsidiario análisis (realizado sólo en los estudios conocidos para excluir a las personas con cardiopatía coronaria existente) estudios agrupados por sexo, el estudio de extensión, ubicación geográfica, marco de muestreo (población-o de trabajo-based), el grado de ajuste para otros factores de riesgo cardiovascular, el tipo de ensayo, Y la duración del seguimiento. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando Stata versión 7,0. Para realizar algún ajuste para comparaciones múltiples, IC del 99%: se utilizaron para los estudios individuales, y el IC del 95% se ha reservado para el conjunto de las estimaciones.

Resultados
El estudio de Reykjavik

La media de edad en caso de las enfermedades del corazón entre los casos fue de 70,2 (SD 9,7) y. Hubo diferencias altamente significativas entre los casos y controles con respecto a los establecidos factores de riesgo vascular como tabaquismo, índice de masa corporal, presión arterial, y las concentraciones de lípidos en suero (Tabla 2]. Los valores séricos de ácido úrico fueron significativamente altamente asociados con el sexo masculino, la ocupación nonmanual, índice de masa corporal, presión arterial diastólica, triglicéridos, y de la creatinina sérica (0.0001), aunque la mayoría de estas asociaciones debilitado después del ajuste para otros factores de riesgo vascular (Tabla S1]. En 379 los participantes que proporcionaron muestras de sangre en parejas, en promedio, alrededor del 12 y además, en la persona de coeficiente de correlación entre los valores séricos de ácido úrico fue 0,60 (IC, 0.54-0.66), similar a la década a década la coherencia de los valores observados en Presión arterial sistólica [0,66 (IC, 0,60-0,72)] y colesterol sérico total [0,60 (IC, 0,54-0,66)] en estos participantes.

La odds ratio para las enfermedades del corazón fue 1.39 (IC, 1.20-1.61; Wald estadística de ensayo, χ 2 1 = 18,4) en los machos en la parte superior tercio en comparación con los que están en el tercio inferior de la base de referencia los niveles séricos de ácido úrico (tertile cut-offs,> ; Versus 339 <286 μ mol / l [Cuadro 3]], y esto se redujo a 1,12 (IC, 0.94-1.33; χ 2 1 = 1,5) después del ajuste para fumar, otros factores de riesgo establecidos, y los indicadores de nivel socioeconómico (Cuadro 3]. La odds ratio para las enfermedades del corazón fue de 1.42 (IC, 1.13-1.79; χ 2 1 = 9,1) en las mujeres en el tercio superior en comparación con los que están en el tercio inferior de la base de referencia los niveles séricos de ácido úrico (tertile cut-offs,> 280 v < ; 232 μ mol / l), y esto se redujo a 1,12 (IC, 0.85-1.46; χ 2 1 = 0,6) después del ajuste para fumar, otros factores de riesgo establecidos, y los indicadores de estatus socioeconómico. En un análisis combinado de hombres y mujeres, la odds ratio para las enfermedades del corazón fue 1.39 (IC, 1.23-1.58; χ 2 1 = 27,2) y este cayó a 1,12 (IC, 0.97-1.30; χ 2 1 = 2,4) después del ajuste. En los análisis restringidos a los 2083 casos sin evidencia de cardiopatía coronaria al inicio del estudio, la razón de momios ajustada cayó más de 1,08 (IC, 0,90-1,31) en varones y de 1,00 (IC, 0,75-1,33) en las mujeres (Tabla 3], pero las conclusiones Fueron materialmente sin cambios en el análisis de exclusión de los 200 casos con enfermedades del corazón "posible" MI o en el análisis de diferentes niveles de corte (por ejemplo, por trimestres, quintas, o incrementos de 1 SD; leyenda véase el cuadro 3]. Figura 1 indica que no hay Variación sustancial en la fuerza de la asociación entre el ácido úrico en suero y las enfermedades del corazón en los diferentes niveles de los factores de riesgo establecidos, y, en particular, no había buena evidencia de las interacciones con el sexo o la presión arterial sistólica (el sexo, la χ 2 1 = 0,03, p = 0,86; fumar, χ 2 1 = 0,28, p = 0,60; índice de masa corporal, χ 2 2 = 1,13, p = 0,57; colesterol total, χ 2 2 = 2,42, p = 0,30, presión arterial sistólica, χ 2 2 = 4,63 , P = 0,10).

Meta-Análisis

En total, 16 de los posibles informes [6, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28] de ácido úrico en suero (incluyendo el presente estudio) han participado Total de 9458 casos de enfermedades del corazón y 155084 controles, con una media ponderada de edad a la entrada de los 50 y de medias ponderada y el seguimiento de 10,5 y (Cuadro 4]. Los estudios se realizaron en los EE.UU. [22, 23, 24, 25, 28], Europa Occidental [6, 14, 15, 17, 18, 20, 27], Israel [21], y Japón [16, 26], y Todos los casos el ajuste de por lo menos el hábito de fumar y otros factores de riesgo establecidos. En general, en una comparación de las personas en los valores séricos de ácido úrico en el tercio superior con los del tercio inferior de la población, el riesgo relativo de cardiopatía coronaria fue de 1,13 (IC, 1.07-1.20: Figura 2], con resultados estadísticamente compatibles en el sexo masculino Y las mujeres (χ 2 1 = 1,1, p = 0,3). En una filial análisis de siete estudios [20, 22, 23, 24, 25, 27], con la participación de 6357 casos de enfermedades del corazón y 65978 controles, todo lo cual excluye las personas con enfermedad cardiovascular conocida en la exploración basal, el riesgo relativo de cardiopatía coronaria fue 1,10 (IC, 1.03-1.18). Hubo heterogeneidad significativa entre los 23 sexo-específicas estudio calcula (χ 2 2 = 38,1, p = 0,02), pero sólo una parte de esta se explica por las características de los estudios, tales como el tamaño de la muestra (χ 2 2 = 11,1), la ubicación geográfica (χ 2 2 = 1.0), el marco de muestreo (χ 2 1 = 0,5), el grado de ajuste para la posible confusión (χ 2 2 = 10,0), la duración del seguimiento (χ 2 1 = 0,1), y el tipo de ensayo (χ 2 3 = 4.2) (Figura 3]. En un modelo de efectos aleatorios, que se tengan más en cuenta el estudio de la variación y el efecto conjunto de estas características, sólo el grado de ajuste para la posible confusión sigue siendo una fuente importante de heterogeneidad en el 1% nivel de significación (sexo, p = 0,36; muestra Tamaño, p = 0,41; ubicación geográfica, p = 0,71; marco de muestreo, p = 0,02; grado de ajuste para la posible confusión, p = 0,001; duración del seguimiento, p = 0,67, y el tipo de ensayo, p = 0,06).

Discusión

El presente informe proporciona pruebas de los posibles el mayor estudio hasta la fecha de ácido úrico en suero y las enfermedades del corazón, además de un meta-análisis de 15 estudios anteriores sobre el tema-con un total de más de 9000 casos incidentes y más de 150000 controles. En general, los resultados sugieren que los individuos con la base de referencia los valores séricos de ácido úrico en la parte superior tercio de la población tiene alrededor de un 10% de mayor riesgo de enfermedades cardíacas durante el decenio que los del tercio inferior (con la probabilidad de que esta asociación sería aproximadamente el doble de Si se basan en firme a largo plazo habitual de los niveles séricos de ácido úrico). Es probable, sin embargo, que esta modesta asociación ha sido exagerado por la publicación de la sorprendente preferencial en los resultados de estudios más pequeños ( "sesgo de publicación"), o por confusión residual establecido por los factores de riesgo, o ambos. Por ejemplo, la observación de las asociaciones más débiles en los estudios con más amplio de ajuste para la posible confusión disminuye la probabilidad de que cualquier asociación entre el ácido úrico en suero y las enfermedades del corazón es independiente de la posible confusión que la razón de posibilidades es sólo 1,02 (IC, 0,91-1,14), que No es significativa, en los ocho estudios con la más completa informó de la posible confusión de ajuste (Figura 3]. Los datos actuales también proporcionan ninguna buena prueba en apoyo de las reclamaciones anteriores que la asociación entre el ácido úrico en suero y las enfermedades del corazón es más fuerte en mujeres que en hombres [5], o más fuerte en los niveles superiores de los factores de riesgo establecidos, como en los individuos con mayor presión arterial Grabaciones [29].

La principal implicación de estos datos es para refutar las sugerencias formuladas a lo largo del último medio siglo en el que la medición de ácido úrico en suero pueden importante es mejorar la predicción de cardiopatía coronaria en la población general. Estos datos no abordan directamente la cuestión de si o no séricos de ácido úrico pueden intervenir en la causalidad de las enfermedades del corazón a través de una serie de efectos potencialmente relevantes vascular (por ejemplo, mediante la formación de radicales libres o por medio de la oxidación de baja densidad de la lipoproteína Colesterol [1, 30]], sino que sugieren que los niveles séricos de ácido úrico no es probable que fueran un importante factor determinante de las enfermedades del corazón.

Apoyo a la Información
Comparación de los valores de referencia de los factores de riesgo y otros criterios en los controles en el estudio de Reykjavik Thirds de Suero de concentración de ácido úrico
(67 KB DOC).

Este trabajo fue apoyado por un programa de donación de la Fundación Británica del Corazón y por el Raymond y Beverly Sackler en el Premio de Ciencias Médicas. Los financiadores no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida de datos y análisis, la decisión de publicar, o la preparación del manuscrito. Damos las gracias a Adam Dickinson para la correspondencia con la asistencia a los investigadores. Los siguientes investigadores amablemente facilitaron más datos de sus estudios: Riitta Antikainen, Dirk de Bacquer, Calle Bengtsson, Lori Boland, Christopher Bulpitt, Gerry Fowkes, Uri Goldbourt, Bo Hedblad, Sandy Irving, Ulrich Keil, Amanda Lee, Angela Liese, Jack Medalie , Dorothea Nagal, Shinichi Sato, Casco Schulte, y Masako Tomita.