PLoS Medicine, 2005; 2(3): (más artículos en esta revista)

Tumor de células eficiencia reconocimiento por células T

Biblioteca Pública de la Ciencia
Daniel E Speiser, Jean-Charles Cerottini, Pedro Romero

Stuge et al. Informe un análisis detallado de la multa especificidad de los linfocitos T CD8 + contra el antígeno tumor-asociados en los pacientes con melanoma [1]. Compararon péptido-vacunación impulsado naturalmente con las respuestas derivadas de células T contra el HLA-A * 0201 Restringido péptido antígenos de melanoma M26 (derivados de Melan-A/MART-1) y G209-2M (derivados de la proteína gp100). Un importante punto final de este estudio fue de células tumorales in vitro de las células T reconocimiento. Afortunadamente, este se utiliza cada vez más como un "oro" estándar en la evaluación de tumor de las células T específicas. Los autores sugieren que surgen espontáneamente de antígenos específicos de las poblaciones de células T son cualitativamente diferentes de los inducidos por la vacunación con péptidos heteroclitic (que son alterados por el aumento de HLA vinculante): tumor de células de reconocimiento se encontró en casi todas las células T de la antigua, pero sólo en Una minoría de estos últimos. Como se informó anteriormente, estos resultados correlacionados con el reconocimiento de la eficiencia péptidos antigénicos. Estamos de acuerdo en que esto tiene unas implicaciones importantes para la inmunoterapia y felicitar a los autores para analizar el reconocimiento de células T en gran detalle. Sin embargo, en un momento dado nuestros propios estudios conducen a diferentes resultados: hemos encontrado repetidas veces que la mayoría de las células T generadas con la heteroclitic Melan-A M26 péptido tumor se reactiva. Este fue el caso de Melan-A-poblaciones de células T específicas generadas en el HLA-A * 0201 ratones transgénicos [2], in vitro [3], y, en los pacientes con melanoma [4]. Estos últimos estudios se evaluaron también la vacunación de células T de los ganglios centinelas sitio, que contiene las células T que son muy probable seleccionado y activado por la vacunación y no por el tumor.

Los autores señalan correctamente que tetramer + células T comprenden muchas células incapaces de reconocer y matar las células tumorales en un antígeno-específica, presumiblemente debido a la baja de receptores de células T antígeno afines a la avidez. Un caso extremo es la población de células T ingenuas, de los cuales la mayoría no son capaces de reconocer las células tumorales, a pesar de su específico carácter vinculante a MHC / péptido tetramers [5]. Por lo tanto, es crucial para excluir ingenuo células T tumor análisis de los estudios de reconocimiento. HLA-A * 0201 + seres humanos (individuos sanos y pacientes con melanoma) han 0,07% ± 0,05% ingenuo Melan-A + tetramer dentro de las células de sangre periférica de células T CD8 + [5, 6]. Los tres pacientes estudiados por Stuge et al. Tenía el 0,23%, 0,12%, 0,50% y Melan-A + tetramer células. Así, se puede estimar que las poblaciones estudiadas de los tres pacientes que figuran alrededor de 30%, 60% y 15%, ingenuo Melan-A-específica de células T, respectivamente. Esta es sólo una estimación aproximada-tetramer análisis antes de la vacunación y la evaluación de CD45RA / CCR7 expresión daría a conocer más. Sin embargo, sigue siendo probable que los primeros dos pacientes tenían considerablemente más ingenuo células que el tercer paciente (es decir, la una sin la inmunoterapia). Además, ingenuo derivados de células T CD8 + tienen un mayor potencial que clonigénicas activado Melan-A-células T específicas de los pacientes con melanoma (datos no publicados). Esto significa que la sobrerrepresentación de los clones derivados de ingenuos los linfocitos T CD8 + es probable que ocurra cuando ambos ingenuo y activado antígeno-específica de células T CD8 + co-existen en una determinada población de linfocitos. Como se ha mencionado, Stuge et al. Encontró inesperado altas frecuencias de clones de células T no reconocer las células tumorales en los dos pacientes vacunados. Cabe la posibilidad de que ello se debió presumiblemente a los altos porcentajes de ingenuo Melan-A-células específicas presentes en las poblaciones utilizadas para la generación de los clones, que dará una explicación de la discrepancia con los resultados de nuestros estudios [2, 3, 4 ].

Consideraciones éticas límite de los estudios de vacunación en los seres humanos sanos. En los pacientes, candidato antígenos, por lo tanto, debe ser probado con fuerte adyuvantes [7], para aumentar la probabilidad de que la estudiaron las respuestas son en su mayoría de vacunación impulsado, con pequeñas contribución espontánea de la activación de células T [8]. Sería conveniente la comparación directa de la vacunación con heteroclitic péptido frente a la vacunación con péptido natural. Sin embargo, esto se ve obstaculizado por la falta de respuestas de ex vivo detectables péptidos a los nativos debido a su baja inmunogenicidad. Otra opción es hacer un análisis de las distribuciones clonal (receptores de las células T), de la respuesta de células T ampliamente: Más apoyo a la idea de que la espontánea (tumor impulsadas) han aumentado las respuestas posibles para el reconocimiento de tumores se obtendría si mono / oligoclonales repertorios de células T son significativamente más Que se encuentran frecuentemente en la vacunación a más espontánea inducida por las respuestas.

Estamos de acuerdo en que las vacunas deben ser optimizados. Por lo tanto, dichos estudios son más convenientes, ya que tienen un alto potencial para conducir a una mejor comprensión de las diferencias entre clínicamente relevantes y pertinentes de las respuestas de células T, y para identificar rápidamente los más prometedores formulaciones vacunales que posteriormente puede ser probado en gran escala de ensayos clínicos .