PLoS Medicine, 2005; 2(3): (más artículos en esta revista)

De los autores Responder

Biblioteca Pública de la Ciencia
Tor Stuge B, P, Peter Lee

Drs. Speiser, Cerottini, y Romero [1] correctamente señalar que los linfocitos T CD8 + de HLA-A * 0201 pacientes con melanoma y donantes sanos pueden contener poblaciones pequeñas (en promedio, 0,07% ± 0,05% en sus publicaciones [2, 3]] que Obligar tetramers hizo con el heteroclitic Melan-A M26 péptido, y que esas células expresan un ingenuo fenotipo (CD45RA +). Nosotros también observar este fenómeno en una parte de HLA-A * 0201 donantes sanos y pacientes con melanoma que se analizan con M26 tetramers. Es importante destacar que esto no es visto en todas las materias. Estas células no reconocen el péptido nativo M27, y representan cruz de reacción ingenua subconjuntos de células T CD8 + de múltiples especificidades [4]. Nosotros habitualmente analizar todos los temas antes de la vacunación, y los cuatro posteriores a la vacunación de las respuestas analizadas en nuestro informe [5] no contenía M26 o gp100 tetramer vinculante de las células antes de la vacunación (datos no presentados). Por lo tanto, es poco probable que cruz-M26-reactiva espontáneamente células desarrolladas después de la vacunación (péptido no se debe a la vacunación), y son la base de algunos de los bajos de reconocimiento de la eficiencia MART-clones específicos analizamos. Además, ese fenómeno se ha visto sólo con M26, y no con la heteroclitic gp100 (G209-2M) péptido, por lo que no sería un factor en la gp100-respuestas concretas analizamos.

Los autores también señalan que, en su experiencia, se dieron cuenta de que la mayoría de las células T generadas con la heteroclitic Melan-A M26 péptido tumor se reactiva, citando sus estudios in vitro [6], en ratones [7], y en pacientes con Melanoma [8]. Nos centramos en su publicación sobre pacientes con melanoma, ya que se trata más directamente relevantes para nuestro estudio. Este informe [8] se centró en tres pacientes con melanoma vacunados con M26, y se analizaron las células T de los ganglios linfáticos que drenan el sitio de la vacunación (vacuna in sential nodos [VSSNs]). VSSNs de estos tres pacientes que figuran el 0,11% (0,08% -0,15%) MART-células T específicas por tetramer tinción. Es importante destacar que contralateral ganglios linfáticos en estos temas (distante de la vacunación sitio) también figuran el 0,06% (0,05% -0,09%) MART-células T específicas. Con sus informó de los antecedentes de menos del 0,01%, esto sugiere la posibilidad de MART endógena de las células T específicas en los ganglios linfáticos en estos temas. Estos autores han demostrado en estudios previos que MART endógenos específicos de las respuestas de células T con frecuencia existen en los ganglios linfáticos, incluso en ausencia de esas células en células mononucleares de sangre periférica [9]. Además, estos VSSN respuestas han sido analizadas sólo después de dos vacunas, mientras que los autores no pudieron detectar que circulan MART-células T específicas de cualquiera de estos tres pacientes, incluso después de seis vacunas. MART-líneas de células T específicas se han generado a través de tetramer guiada VSSN clasificación de las células de los pacientes 2 y 3, y luego los clones generados a través de la limitación de la dilución. Se informó de 16 muertos, de 17 clones MART + A2 + melanoma objetivos. Vbeta sin conocer el uso de estos clones y Vbeta la diversidad de los padres-MART poblaciones específicas, es difícil saber qué parte de cada respuesta de estos clones en cuenta en los dos temas, como hemos hecho en nuestro estudio. Más importante aún, estas tumor clones analizados-reactiva puede ser endógena derivada de las respuestas de células T, posiblemente amplificadas por la vacunación, en lugar de novo de la vacuna de células T suscitó respuestas. Si es así, estos datos de hecho encaja perfectamente con nuestras conclusiones de que las respuestas consisten principalmente endógena de las células tumorales con citolítica de reconocer el potencial que péptido nativo con alto grado de reconocimiento de la eficiencia.

En nuestro estudio [5], que analiza en detalle cuatro vacuna suscitó respuestas de las células T (M26 y dos a dos a G209-2M) a través de la generación de más de 200 clones de linfocitos T citotóxicos, y se evaluó la parte de la respuesta que cada uno de estos Clones representan el colectivo a través del análisis de la Vbeta uso de cada clon y la de sus padres-péptido poblaciones específicas. A partir de esto, nos demostraron que la vacuna de células T se suscitó diversas en su tumor-citolítica potencial, que se correlacionaban con el reconocimiento de su eficacia para el nativo de péptidos. Es importante señalar que el tumor citolítica de las células T presentes en estos cuatro temas, pero representan una fracción significativamente menor que los procedentes de las respuestas endógenas. Estos datos son coherentes con las que informó recientemente a utilizar otro enfoque experimental de la evaluación de la fracción de las células T en una población que tetramer + degranulate (a través de la movilización CD107) a la estimulación del tumor [10]. Si bien la generación de los distintos clones de linfocitos T citotóxicos y análisis de cada tumor para matar a la eficiencia y el reconocimiento, como lo hemos hecho en este estudio, es la más definitiva enfoque para el análisis de las células individuales dentro de un antígeno-específica de células T de respuesta, este enfoque es muy intensivo en mano de obra , Y, por tanto, no resulta viable en un gran número de pacientes. Como tal, más rápido de citometría de flujo basado en los métodos, tales como la movilización de ensayo CD107 y un nuevo método para evaluar con rapidez la eficacia de un reconocimiento de células T TCR diferencial de la población a través de downregulation (HE Kohrt, CT Shu, SP Holmes, JS Weber, PPL , Et al., Datos no publicados), permitirá el análisis de muchos más pacientes a diferentes formulaciones de vacunas y estrategias. Este conocimiento será vital para la mejora de futuros cáncer de inmunoterapias.