Journal of Inflammation (London, England), 2004; 1: 3-3 (más artículos en esta revista)

El cáncer, la inflamación y los receptores AT1 y AT2

BioMed Central
Gary Robert Smith (gary.smith @ persescomms.com) [1], Sotiris Missailidis (S. Missailidis @ open.ac.uk) [2]
[1] Departamento de Investigación, Perses Biosystems Limited, de la Universidad de Warwick Science Park, Coventry, CV4 7EZ, UK
[2] Departamento de Química, The Open University, Walton Hall, Milton Keynes MK7 6AA, UK

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Resumen

La función esencial de la inflamación es cada vez es inadecuado aceptado en muchas enfermedades que afectan al hombre, incluyendo las enfermedades cardiovasculares, trastornos inflamatorios y autoinmunes, condiciones neurodegenerativas, las infecciones y el cáncer.

Esta revisión propone que hasta el cáncer-regula la angiotensina II tipo 1 (AT1) receptor sistémica a través de estrés oxidativo y los mecanismos de la hipoxia, lo que desencadena los procesos inflamatorios crónicos para remodelar los tejidos circundantes y someter el sistema inmunológico. Con base en la literatura actual y los estudios clínicos sobre inhibidores de los receptores de la angiotensina, en el documento se llega a la conclusión de que el bloqueo de los receptores AT1 en sinergia con vacunas contra el cáncer y anti-inflamatorias no debería ofrecer una terapia de regresión a la mayoría, si no todos, los tumores sólidos.

Con respecto al cáncer es una enfermedad sistémica, un examen de las pruebas para un papel de AT1 sistémica en relación a la inflamación en la enfermedad y la lesión se presenta como una progresión lógica. La evidencia sugiere que la regulación de los mutuamente antagonistas receptores de la angiotensina II (AT1 y AT2) es un proceso esencial en la gestión de la inflamación y la recuperación de la herida, y que se trata de un desequilibrio en la expresión de estos receptores que conduce a la enfermedad.

En el examen de la supresión inmune inducida por el cáncer, es más postulado que la inflamación asociados a infecciones bacterianas y virales, es también un medio evolucionado de supresión inmunológica por estos patógenos, y que los daños causados, aunque incidental, conduce a los síntomas de la enfermedad y, En algunos casos, la muerte.

Se prevé que la manipulación del sistema de la angiotensina con los fármacos anti-hipertensivos podría proporcionar un nuevo enfoque para el tratamiento de muchas de las enfermedades que afligen a la humanidad.

Revisión
La inflamación y tumor

Tumor se ha relacionado con la inflamación desde 1863, cuando Rudolf Virchow descubierto leucocitos en los tejidos neoplásicos y de hecho la primera conexión entre la inflamación y el cáncer [1]. Desde entonces, la inflamación crónica ha sido identificada como un factor de riesgo para el cáncer, e incluso como medio de pronóstico / diagnóstico de cáncer en el inicio de la enfermedad. Ejemplos de este tipo de asociación incluyen el virus del papiloma humano (VPH) y el cáncer [2], incluyendo [3] cervical, el cáncer de esófago [4] y la laringe [5], infección bacteriana por Helicobacter pylori y adenocarcinoma gástrico [6], la hepatitis Virus B, cirrosis y carcinoma hepato-celular [7], el Schistosoma haematobium y el cáncer de la vejiga [8], el asbesto induce la inflamación y el carcinoma broncogénico o mesotelioma en los seres humanos [9].

Varios informes implican a la inflamación como un factor de riesgo importante en el desarrollo del cáncer: el amianto, el humo del cigarrillo y la inflamación del intestino y el páncreas, son sólo algunos ejemplos bien conocidos dado [1, 10]. Estos documentos demuestran que el medio ambiente es una inflamación que apoyen el desarrollo de tumores y es coherente con la observada en los lugares tumorales. La relación de cáncer con la inflamación es, sin embargo, no se limita a la aparición de la enfermedad debido a la inflamación crónica. Schwartsburd [11] va un paso más allá y propone que la inflamación crónica se produce debido a tumor medio ambiente y el estrés que esto generaría un escudo protector del sistema inmunitario. Se ha demostrado recientemente que el microambiente tumoral muy asemeja a una inflamación del sitio, con importantes ventajas para la progresión del tumor, incluyendo el uso de citocinas, quimiocinas, leucocitos, linfocitos y macrófagos de contribuir a la dilatación tanto vasallo y neovascularización de aumentar el flujo de sangre, La inmunosupresión asociada a la enfermedad maligna, y la metástasis del tumor [1, 11]. Además, este sitio de la inflamación generada por microambiente tumoral, además de su importante papel en la progresión del cáncer y la protección del sistema inmunológico, tiene un considerable efecto negativo para el éxito actual de los diversos tratamientos para el cáncer. Recientemente se ha demostrado que la respuesta inflamatoria en el cáncer puede afectar a la disposición y compromiso de la farmacodinamia de agentes quimioterapéuticos [12].

Es evidente que el cáncer es la utilización naturales a los procesos inflamatorios y propagación, ya que parece poco probable en la primera, se propone que esta es a través de la utilización de la angiotensina II tipo 1 (AT1) receptor.

AT receptores y de la inflamación

Los receptores de la angiotensina II (Ang II) es una hormona peptídica en el sistema renina-angiotensina (RAS), generados a partir de la proteína precursora angiotensinogen, por las acciones de la renina, enzima conversora de la angiotensina, y diversos chymases carboxi-y amino-peptidasas [13]. Ang II es el principal efector del sistema RAS, que se ha demostrado que desempeñan un papel importante en la regulación de la homeostasis vascular, con diversas consecuencias para ambas enfermedades cardiovasculares y la angiogénesis tumoral. Se ejerce sus diversas acciones a los sistemas cardiovascular y renal a través de las interacciones con sus dos receptores de las moléculas, la angiotensina II tipo 1 receptor (AT1) y la angiotensina II, del receptor de tipo 2 (AT2) [13]. Los receptores AT1 y AT2 han sido identificados como siete transmembrana de la proteína G-abarcan los receptores acoplados [13], que comprende una extracelular, glicosilada región conectado a los siete transmembrana α-hélices unidas por tres intracelular y extracelular tres bucles. El dominio carboxi-terminal de la proteína es citoplásmica y es un sitio de regulación. AT1 es 359 aminoácidos, mientras que AT2 es 363 aminoácidos que se ~ 30% homólogas a AT1 y ambos están vinculados N-glicosilada post-translationally. Varios estudios han analizado las propiedades farmacológicas de los dos receptores y la expresión de los receptores de las distintas líneas celulares. Su afinidad por los receptores de la angiotensina II péptido y su capacidad para desempeñar sus funciones fisiológicas se ha caracterizado utilizando radioligand vinculante análisis y Scatchard parcelas. Los resultados han indicado que tanto los receptores de alta afinidad vinculante para la AngII péptido. El receptor AT1 ha demostrado una Kd de 0,36 nM para el péptido AngII [14], mientras que el receptor AT2 ha demostrado una Kd de 0,17 nM, respectivamente, en virtud de estudios similares [15].

Los receptores AT1 se expresan en distintas partes del cuerpo y están asociados con sus respectivas funciones, como los vasos sanguíneos, la corteza suprarrenal, el hígado, los riñones y el cerebro, mientras que los receptores AT2 son más elevadas en el tejido fetal mesenquimales, médula suprarrenal, el útero y los folículos ováricos [ 13]. El oponente funciones de los receptores AT1 y AT2 en el mantenimiento de la presión sanguínea, el agua y los electrolitos homeostasis están bien establecidos. Sin embargo, es reconocido cada vez que el sistema renina-angiotensina es un mediador clave de la inflamación [16], con el AT receptores que regulan la transcripción de mediadores pro-inflamatorios en ambos residentes en la infiltración de los tejidos y las células, como los macrófagos.

Además de los mediadores revisado por Suzuki et al (2003) [16], una serie de moléculas vitales en procesos inflamatorios son inducidas por el receptor AT1. Estos incluyen interleucina-1 beta (IL-1b) en monocitos activados [17], Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α) [18], Activador Plasminogénico inhibidor tipo 1 (PAI-1) [19] y [20] adrenomedulina Todos los cuales han demostrado tener una participación activa en diversos aspectos del desarrollo del cáncer. Activación de AT1 también causa de la expresión de TGF-β [21, 22] y una revisión de la literatura indica que esto puede ser una oportunidad única para este receptor. TGF-β es una citocina multifuncional que es producida por muchos tipos de tumores y entre sus muchas funciones es la capacidad de promover la angiogénesis, invasión de tejidos, metástasis y supresión inmunológica [23]. Se ha postulado que las bajas tasas de respuesta logrado en el cáncer de los pacientes sometidos a inmunoterapia es, en parte, causado por tumor expresión de TGF-β y este es el apoyo de la inhibición de la presentación de antígeno de funciones y actividad antitumoral de dentritic vacunas de células [24] .

El examen del tumor medio ambiente, es interesante observar que la angiotensina II aumenta la vasodilatación, un fenómeno que los investigadores han tratado de utilizar para la entrega de drogas [25]. Esto supondría algo inusual acerca de la presentación de los receptores de la angiotensina; sin embargo, es predominantemente más de expresión de la AT1 vasoconstrictor que se informa, en asociación con cánceres humanos de mama [26], [27] el páncreas, los riñones [28], carcinoma de células escamosas [29], keratoacanthoma [29], [30] laringe, la glándula suprarrenal [30], y el de pulmón [31]. AT2 ha sido identificado como expresó con preferencia a AT1 en sólo un caso, en un documento anterior sobre el cáncer colorrectal [32].

¿Es la evolución que hace que más de expresión de AT1?

En el 'Hallmarks de Cáncer', la obra autorizada por Douglas Hanahan y Robert A. Weinberg, el evolutivo adquirido capacidades necesarias para que las células del cáncer para convertirse en riesgo para la vida tumores que se presentan. Además, se sugiere que el cáncer de investigadores deben buscar no sólo en las células del cáncer, sino también en el entorno en el que interactúan, con los cánceres de obtener la ayuda de los fibroblastos, células endoteliales y células inmunes [33].

Sostenido angiogénesis, invasión y metástasis de tejidos son la última de las seis medidas necesarias en la progresión del tumor, según se describe en el 'Hallmarks de cáncer »[33]. Estos pasos evolutivos previsto permitir a los progresos de los cánceres de crecimientos de <2 mm a la plena tumores. Un solo paso evolutivo, sin embargo, upregulation de AT1 daría una ventaja considerable a las células cancerosas que han aprendido a evadir la apoptosis y el crecimiento de reglamentación efectos de TGF-β. En apoyo de esta hipótesis es la observada cambio genético no invasivo de cáncer esofágico de células T. Tn línea a línea celular de cáncer invasivo T.Tn-AT1. Este cambio genético se refiere a los genes 9, de todos los que se sabe que influyen en la inflamación de señalización (8 abajo y 1 hasta regulados) [34].

¿Es el medio ambiente?

La base alternativa en virtud de que la inducción de tumores en AT1 puede ocurrir es mirar por el medio ambiente en virtud de la cual el cáncer se desarrolla. Insiste en el daño celular y el crecimiento tumoral en frontera podrían estar causando la expresión de AT1. Prueba que aparece en apoyo de esta opinión se pueden encontrar en un estudio de AT1 expresión en el cáncer de mama [35]. En este caso, carcinoma in situ cuenta con más de los receptores AT1-expresaron además de expresar las proteínas de aún más AT1. En el carcinoma invasor, una gran proporción de los receptores AT1 se encuentran en la frontera del tumor, pero en este caso para la generación de proteínas AT1 es muy notablemente ausente. ¿Cómo podría este comportamiento se explica? Tal vez la respuesta está en el estrés oxidativo y la hipoxia.

La formación de LDL oxidada por monocitos y macrófagos en los sitios de daño tisular se ha establecido en un informe reciente de Jawahar L. Mehta y Dayuan Li [36]. En este estudio, el ox-LDL LOX-1 receptor señaló que se está inducida por cizallamiento de líquidos (4 horas), TNF-α (8 horas) y auto-inducido por ox-LDL (12 hrs). De particular interés es que la activación de LOX-1 por ox-LDL induce la expresión de los receptores AT1 [36]. Este papel clave de ox-LDL respecto a AT1 se demuestra por la HMG Co-A reductasa inhibidor de causar la baja regulación de los receptores AT1 con la consiguiente reducción de la respuesta inflamatoria [37]. También de interés es que otro marcador de muchas enfermedades, homocisteína, aumenta endotelial LOX-1 de expresión [38].

Hipoxia se ha demostrado inducir la expresión de ambos AT1b (AT1a y AT1b son subconjuntos de AT1) y los receptores AT2 en el cuerpo carotídeo de rata y páncreas [39, 40]. La expresión de los receptores AT1 y AT2 se ha estudiado durante el desarrollo y la regresión de la hipertensión pulmonar hipóxica [41]. Hipoxia ha demostrado firmemente inducir la expresión de AT1b pero no AT1a. La expresión de AT2 se cree para proteger a la célula de la apoptosis y este efecto se ha demostrado en el cerebro cuando se antagoniza AT1 [42]. Desde HIF-1 α rige muchas transcripciones impulsado la hipoxia [43], su control de AT1b y AT2 expresión puede ser la hipótesis. AT1 de activación también se ha demostrado que aumenta la actividad de HIF-1 α [43], y está en consonancia con otros casos de AT1 proporcionar un mecanismo de retroalimentación positiva. Desde la hipoxia cuenta para la expresión de AT1b, la especulación de que el subtipo AT1a es inducida por el estrés oxidativo es tentadora, aunque una revisión de la literatura parece ausente en este sentido y se requiere mayor investigación para confirmar esta hipótesis.

Un examen de la hipoxia y el estrés oxidativo en el cáncer de mama cita a la caótica circulación de la sangre en el tumor de medio ambiente, con las consiguientes períodos de hipoxia y reperfusión [44]. Reperfusión después de un infarto de miocardio o isquemia cerebral se sabe que causan la generación de ROS. Por lo tanto, resumirse en la figura 1, el tumor entorno ofrece, pues, tanto la hipoxia y el estrés oxidativo mecanismos para la inducción de la AT1. No obstante, parece probable que los factores genéticos acelerar la progresión de las formas más agresivas de cáncer.

Una terapia de combinación para el cáncer

Las pruebas relativas a la sobre-expresión de AT1 con la progresión del cáncer es convincente. A tal efecto, el bloqueo AT1 Se han propuesto como hipótesis como mecanismo para superar el cáncer de complicaciones asociadas a los receptores de injerto de órganos [45]. Además, un estudio realizado en 1998 sugiere que los pacientes hipertensos tomando inhibidores de la ECA son significativamente menos en el riesgo de desarrollar cáncer que aquellos otros hipertensos teniendo tratamientos [46].

La progresión del tumor se ha desacelerado significativamente con antagonistas de los receptores AT1 [47, 48]. Los resultados parecen superar con creces las expectativas de simple inhibición de la angiogénesis. Reducción de la MCP-1 se observó [48], así como la expresión de muchas citoquinas pro-inflamatorias. La actividad de los macrófagos asociados al tumor también fue observado en un estado de grave alteración [48]. La importancia en la reducción de la acción de los macrófagos asociados al tumor en la matriz extracelular de descomposición no debe subestimarse, ya que, en esta acción, que más progresos remodelación almacenados por la liberación de TGF-β [49]. La similitud de la acción de los tumores asociados con los macrófagos en el tejido de cicatrización y reparación de medio ambiente se ha observado [49]. El supresor tumoral acción de tranilast, un antagonista de AT1, [50], ha sido explorar más ampliamente [51 - 54]. En un estudio sobre la inhibición de las células leiomioma uterino, Tranilast también p21 y p53 inducida [55]. Del mismo modo, el bloqueante AT1 losartán ha demostrado enfrentarse con las plaquetas, que se cree que modular la plasticidad celular y la angiogénesis a través del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [56]. Se ha postulado que AT1 losartán y otros bloqueadores pueden actuar como novela anti-angiogénicos, anti-invasiva y anti-crecimiento de tejido neoplásico en contra de los agentes [56]. Además, se ha demostrado que la angiotensina II induce la phosphorylations de mitogen-activated proteína quinasa (MAPK) y transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3) en células de cáncer de próstata. En contraste, los inhibidores AT1 se ha demostrado que inhibe la proliferación de células de cáncer de próstata estimuladas con EGF o la angiotensina II, a través de la supresión de MAPK o STAT3 fosforilación [57]. También induce a los receptores de la angiotensina II (VEGF), que desempeña un papel fundamental en la angiogénesis tumoral y ha sido blanco de diversas terapias, incluidos los anticuerpos y aptamers [58]. Aunque el papel de la angiotensina II mediada por VEGF en el desarrollo de tumores aún no ha sido aclarada, un inhibidor de la ECA significativamente atenuada VEGF mediada por el desarrollo de tumores, que acompaña a la supresión de la neovascularización tumoral y en la inducida por VEGF la migración de células endoteliales [59]. El perindopril, un inhibidor de la ECA también ha demostrado ser un potente inhibidor de la angiogénesis tumoral y el desarrollo a través de la supresión de la VEGF y el túbulo formación de las células endoteliales [60].

El poderoso directo e indirecto efectos de la supresión de TNF-α [61], IL-1 β [62] y el TGF-β [63] APC sobre células presentadoras, NK, T y de células B han sido revisadas [64]. La expresión de estos mediadores hace una eficaz respuesta inmune más improbable.

A pesar de ello, ha sido durante mucho tiempo determinó que el cuerpo tiene la capacidad de reconocer las células del cáncer y el desarrollo de antígenos. Dentritic vacunas de células, por ejemplo, se han desarrollado y han demostrado un efecto limitado en el tratamiento de tumores establecidos. La eficacia de uno de estos enfoques es mucho mayor que conduzca a la completa regresión de tumores en el 40% de los casos cuando TGF-β fue neutralizada TGF-β utilizando anticuerpos monoclonales en sinergia con una vacuna de células dentritic [24].

Fuerte evidencia sugiere que las células tumorales sobre-expresan receptores AT1 y obligar a los elementos de prueba presentados sobre las consecuencias de AT1 en la progresión del cáncer. Aunque aún en una fase teórica, esta evidencia conduce a la formulación de la hipótesis de que la eficacia de bloqueo de AT1 con una apretada vinculante antagonista de los receptores, en combinación con los AINE para controlar la inflamación, y la inmunoterapia, como vacunas contra el cáncer, sería una eficaz Tratamiento. La mayoría, si no todos, tumores sólidos utilizar los procesos de inflamación, que, a través de la sobre-expresión y la activación de AT1 y la posterior expresión de un número de citoquinas inflamatorias y quimiocinas, permitirá la protección de los tumores del sistema inmunológico a través de la inmunosupresión, así como La progresión del tumor y la metástasis. El bloqueo de estas vías a través de la inhibición de la AT1 utilizando uno de los inhibidores AT1 de venta en el comercio, mientras que el levantamiento de la protección inducida por efecto de la inmunosupresión y reduciendo aún más la inflamación con el uso de AINEs se inhiben tanto la progresión del tumor y permiten, actualmente en desarrollo, inmunoterapias, como vacunas contra el cáncer, a Promover su efecto terapéutico sin inhibiciones. El papel de AT1 después de la metástasis, en vista de la observación de que la expresión de la proteína deja AT1, como se ha demostrado en el estudio del cáncer de mama, requiere una investigación más a fondo [35]. Sin embargo, la premisa de la necesidad de la inmunosupresión por el cáncer es fundamental, sin embargo, y esto es alentador para las perspectivas de regresión de los cánceres que han progresado hasta metástasis por combinadas de bloqueo AT1 / terapia inmune.

Aprendiendo de Cáncer: la gestión de la herida

El cáncer es una enfermedad sistémica, que puede afectar a todas las partes y órganos en el cuerpo y, tal como se presentan en esta revisión hasta la fecha en lo que respecta a la función de AT1 en el cáncer, AT1 upregulation es de la mayor importancia en la activación de la inflamación. Sistémicamente, por lo tanto, ¿cuál es el propósito de este upregulation de AT1 servir? La liberación de la ECA y ampliado expresión de AT1 y AT2 durante el proceso de curación después de una lesión vascular, ayuda a responder a esta cuestión [65]. AngII se demuestra a promover la migración y proliferación de células musculares lisas, así como la producción de matriz extracelular a través de la activación AT1. En este trabajo [65], los receptores AT1 y AT2 se reconocía que tenían un importante papel en la reparación de los tejidos y los procesos de curación de heridas arterias. Aunque más en la literatura respecto a la función de AT1 y AT2 en el proceso de curación parece ausente y se requieren estudios adicionales, parece racional que un agente sistémico de la gestión de la inflamación y la cicatrización sería uno asociado con el sistema vascular.

La activación de AT1 (que se muestra en la figura 2] tiene un poderoso efecto pro-inflamatorias [16], la promoción de la expresión de muchos en favor de los mediadores de la inflamación, como las citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión a través de la activación de vías de señalización. La afluencia, la proliferación y el comportamiento de las células inmunitarias se dirigió fuera de una efectiva respuesta inmune a los patógenos (con lo que el logro de la inmunosupresión), pero en cambio hacia actividades compatibles con el entorno de una herida. A través de la activación de estas vías [16], efectivamente AT1 provoca esta respuesta con efectos locales destinados a iniciar la recuperación de la herida a través de la destrucción de las células dañadas, remodelación, el establecimiento de material fibroso y de la angiogénesis. AT1 actos de tres maneras, como se indica en la figura 3. En primer lugar, a través de la sobre regulación de los factores de crecimiento que conduce a un aumento de la permeabilidad vascular. En segundo lugar, a través del aumento de favor de los mediadores de la inflamación que conduce a la utilización de células inmunes, como los macrófagos en respuesta a su modo de herida. En tercer lugar, a través de la generación de otros factores que promueven el crecimiento celular, la angiogénesis y la síntesis de matriz. La observación de que el cáncer se asemeja a una herida que no se cura, por lo tanto, justificados.

Consolidar el papel sistémico de la inflamación en los receptores AT1 y la enfermedad

Con la función de AT1 establecido en el cáncer, cuando la literatura de otras enfermedades se revisa, es razonable anticipar que el papel de este receptor está en todo el sistema con respecto a la inflamación. El interés en las implicaciones más amplias de los receptores AT1 de la enfermedad está aumentando gradualmente y seguir estos estudios fundamentar una función sistémica para AT1 como inductor clave de la inflamación y las enfermedades. En estos estudios, una gran variedad de enfermedades en favor de los mediadores, como TNF-α, NF κ B, IL-6, TGF-β, la superficie de las moléculas de adhesión y PAI-I se muestran inducida por AT1 (Tabla 1].

Es evidente que una serie de enfermedades, incluido el corazón y las enfermedades renales, las enfermedades asociadas con el hígado y páncreas, así como enfermedades de la piel, huesos, el cerebro y la mayoría de los trastornos autoinmunes e inflamatorias, son todos los afectados por la AT1 Bloqueo. Merece la pena señalar en este momento que muchas de estas enfermedades se considera a menudo asociadas con el envejecimiento y con la fibrosis. Una investigación de la acción del IGF-1 en la regulación de la expresión de AT2 conduce a una explicación de esta asociación.

Papel de la IGF-1 en la regulación de los receptores AT

La mayoría de los estudios sobre AT1 están relacionados con las enfermedades cardiovasculares, por antagonistas de los receptores AT1 que se generaron como tratamiento. En cuanto a AT2, aunque ha habido aumento de la investigación y el interés en su papel, esta zona parece poco explorado. Lo que se ha aprendido hasta el momento acerca de la interacción y la regulación de estos receptores se presta a un modelo potencialmente útil para la gestión de la inflamación:

La expresión de los receptores AT1 y AT2 en fibroblastos presentes en la fibrosis cardiaca es investigado [79]. Estos tipos de fibroblastos son conocidos por su expresión de los receptores AT1 y AT2. La presencia de IL-1b, TNF-α y lipopolisacáridos, a través de la inducción de NO y GMPc, todos sirven para abajo-AT2 regular, sin efecto sobre los AT1 conduzca a una rápida progresión de la fibrosis. Curiosamente, la continuidad en la presencia de señales pro-inflamatorias sirve para retrasar la expresión de AT2. Esto se confirma en un estudio separado de AT2 expresión en células proliferantes. TGF-β1 y bFGF se muestran como potentes inhibidores de la expresión AT2, mientras que el IGF-1 se muestra para inducir la expresión de AT2 [80].

IGF-1 es principalmente producido por el hígado de GH (Hormona de Crecimiento) y circula en la sangre (disminuye con la edad) y es importante en la regulación de la inmunidad y la inflamación [81]: el IGF-1 también es capaz de ser producida por los fibroblastos Macrófagos y en la inducción de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo el TNF-α y la IL-1b. Además de la inducción de AT2, el IGF-1 puede ser considerada como responsable de las acciones de mediación activa de muchas células inmunes en el / la inflamación respuesta [81]. Cabe destacar que el TNF-α y la IL-1b también afectan a la expresión circulantes de IGF-1 por los comentarios sobre la liberación de GH de la hipófisis anterior.

La función de control de los receptores de AT en la inflamación y la cicatrización

Importantes pruebas se ha demostrado que los receptores AT1 son upregulated durante la enfermedad y que AT2 receptor AT1 de expresión sigue detrás de expresión durante el perjuicio y la curación. Teniendo en cuenta el papel de los opuestos AT1 y AT2 es posible, pues, postula que la interacción de estos receptores juega una parte importante en juzgar la actual situación de los locales adecuados frente a la inflamación es inadecuado y en el suministro de información al resto del cuerpo. De hecho se prevé que la prolongación de expresión de AT1 junto con la falta de expresión AT2 resultados sostenidos en la inflamación crónica y fibrosis.

En general, el papel de los receptores AT en la gestión y el seguimiento del proceso de curación es compleja, con muchas reacciones positivas y negativas de ambos mecanismos en el sitio de la inflamación y cicatrización y con el resto de los sistemas en el cuerpo. Un intento de resumir estos sistémica señalización inter-relación se da en la figura 4. Nota glucocorticoides la inhibición de la AT1 pro-inflamatorias a través de las actividades de NF κ B. Este modelo, aunque hipotético, se ofrece una explicación de los mecanismos por los que ox-LDL y homocisteina ejercer sus efectos pro-inflamatorios. Más apoyo a este modelo es prueba de que la falta de presencia de IGF-1 contribuye a la artritis degenerativa [81], shock séptico [81], las enfermedades cardiovasculares [82] y de la inflamación del intestino [83]. La introducción de IGF-1 se propone también para la protección contra Huntington's [84], la enfermedad de Alzheimer [85] y los trastornos de Parkinson [86]. Upregulation de IGF-1 se ha observado en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica que emprender un programa de ejercicio de estiramiento, con lo que los beneficios contra la caquexia cardíaca [87].

Conclusiones

La invasión y la inmunosupresión de muchos tipos de cáncer parece depender de la inflamación y el upregulation de AT1. Dos mecanismos para upregulation de AT1 se discuten: 1) cambios evolutivos de tomar ventaja de este pro-inflamatorias mecanismo de control, 2) AT1 expresión inducida por una alternancia de medio ambiente de la hipoxia y el estrés oxidativo. Inmunosupresión como un mecanismo de protección de los tumores sólidos en contra de la respuesta inmune ha sido verificada actual de la literatura y el procedimiento experimental, así como la implicación de las citocinas y quimiocinas en el crecimiento del tumor y las metástasis. Habida cuenta de la participación de AT1 en la inmunosupresión y procesos inflamatorios, así como en la expresión de las citoquinas pro-inflamatorias y quimiocinas, se hace evidente que el receptor AT1 es esencial para la protección y la progresión tumoral. Una terapia de combinación consistente en antagonistas de los receptores AT1, AINE para profundizar el control de la inflamación y la terapia inmunológica en forma de tumor vacunas debería proporcionar un nuevo y exitoso tratamiento de tumores sólidos.

En el sistema renina-angiotensina, la angiotensina II receptores AT1 y AT2 parecen tener funciones opuestas. Las acciones de AT1 están principalmente pro-inflamatorias, mientras que AT2 proporciona protección contra la hipoxia, señala a la acción inflamatoria a su fin y promueve la cicatrización. Los diversos mecanismos directos e indirectos para la retroalimentación entre los receptores, sus productos y la inducida por los anticonceptivos hormonales externos en el sistema de control de la inflamación y la cicatrización se resumen en un modelo simplificado que, no obstante, puede ser usada para explicar el número de clave de los promotores y los inhibidores de la Enfermedad de ejercer sus efectos.

A partir de una revisión de la literatura actual de esta enfermedad, se ha demostrado que el papel de AT1 y AT2 en la inflamación no se limita a los casos de cáncer asociados inflamación, pero en general es consistente y de todo el sistema. Potencial de la terapia por la manipulación de estos receptores, aunque en una fase inicial, se ha demostrado para algunas de estas enfermedades, y se propone que este enfoque proporcionará una base efectiva para el tratamiento de la autoinmunes, inflamatorias y neurodegenerativas utilizando los medicamentos existentes. Bloqueo del receptor AT1, además, deben proporcionar un tratamiento para aliviar los daños causados por las infecciones bacterianas y virales, en la que su acción destructiva es a través de la inflamación crónica. Dada la importancia del efecto supresor inmunológico de la inflamación en el cáncer, se prevé que AT1 bloqueo también debería servir para obtener una mayor eficacia en la respuesta inmune a otros invasores que tratan de corromper el proceso de recuperación de la herida.

La manipulación de los receptores AT1 y AT2 tiene profundas implicaciones y emocionante en el control de la enfermedad.

Lista de abreviaturas utilizadas

TGF-β factor de crecimiento transformante beta

AT1 receptores de la angiotensina II tipo 1 receptor

AT2 receptores de la angiotensina II tipo 2 en el

IGF-1 de crecimiento insulina-like Factor 1

LOX-1 de lectinas-como oxidada Lipoproteína de baja densidad Receptor 1

HIF-1a hipoxia inducida Factor 1 Alpha

HMG CoA 3-hidroxi-3-metil-Glutaryl Coenzima A

BFGF básicos Fibroblasto Factor de Crecimiento

ROS especies de oxígeno reactivo (muy en particular de O 2 -.)

Conflicto de intereses

R Gary Smith es un director fundador de Perses Biosystems Ltd Los objetivos de la empresa son para conducir la investigación clínica y de laboratorio en el papel de los receptores de angiotensina en el manejo de enfermedades. Aunque prevemos que esas actividades se humanitaria (sin ánimo de lucro) en la naturaleza, nuestra ambición a largo plazo es identificar nuevas dianas de medicamentos y agentes que pueden trabajar en combinación con los inhibidores de la ECA y bloqueadores de AT1 para tratar la mayoría de las enfermedades.

Sotiris Missailidis es profesor en el Departamento de Química de la Universidad Abierta, con enfoque de la investigación sobre el cáncer y había sido el supervisor académico de Gary Smith R. No existen conflictos de intereses o financieras de la publicación de este artículo de revisión.

Contribuciones de los autores

Gary Smith R realizó la revisión de la literatura y propuso la hipótesis de que el cáncer de la angiotensina utiliza el sistema para activar la inflamación crónica como medio de evitar la propagación y el sistema inmunológico. Además de ofrecer importantes contribuciones editoriales y comentarios relacionados con la literatura, Sotiris Missailidis impulsado Gary Smith R para llevar a cabo investigaciones adicionales con llevado a la clarificación del papel de la hipoxia y el estrés oxidativo en el gobierno de la expresión del receptor AT. Este entendimiento llevó R Gary Smith para proponer la hipótesis de que la inflamación a través de los receptores AT es la causa de muchas de las enfermedades que afectan a la humanidad, incluyendo las enfermedades infecciosas, que utilicen la inflamación de perturbar el sistema inmunológico.

Agradecimientos

Muchas gracias a Jim Iley de la Universidad Abierta no sólo para S807 Moléculas en Medicina, sino también para sugerir el título de este documento.