Los efectos de la reducción de colesterol con simvastatina sobre la mortalidad por causas específicas y en la incidencia de cáncer en 20536 personas de alto riesgo: un ensayo aleatorizado controlado con placebo [ISRCTN48489393]

Los estudios observacionales han encontrado concentraciones de colesterol total en sangre por debajo de unos 4,0 mmol / L (155 mg / dL), que se asocia con tasas más elevadas de mortalidad y morbilidad por algunas causas no vasculares (en particular, el cáncer de pulmón, el hígado, el páncreas y la sangre; La enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cirrosis, suicidio y accidente cerebrovascular hemorrágico) [1, 2]. Excluyendo los eventos dentro de los primeros años después de la medición de colesterol atenúa algunas, pero no todas, de estas asociaciones. No queda claro, sin embargo, si estas asociaciones son de causalidad inversa (con bajo colesterol realmente causan ciertas enfermedades), o en lugar debido a la confusión o el retroceso de la causalidad (con ciertos hábitos o condiciones independientemente causando tanto reduce el colesterol y las enfermedades) [3, 4]. Ensayos aleatorios que no están sujetos a estos sesgos, pero los ensayos de intervenciones para reducir el colesterol antes de que las estatinas no están en condiciones de evaluar con fiabilidad la causalidad, principalmente porque participan muy pocos resultados no vascular (incluso en combinación) y se evaluaron sólo modestas reducciones de colesterol alto Pretratamiento concentraciones [5, 6]. Algunos excesos leves de las muertes no vasculares o el cáncer, en particular, los ensayos provocó muchos comentarios a través de los años, contribuyendo a la incertidumbre que rodeó a reducir el colesterol [7 - 11].

Más recientemente, en los anteriores ensayos de tratamiento con estatinas, colesterol LDL se redujo por lo general alrededor de 1,0 mmol / L (38 mg / dl) y de los principales eventos vasculares reducido en aproximadamente un 25% [12 - 19]. Aunque los metaanálisis de los ensayos indican que el tratamiento con estatinas reduce la mortalidad vascular [20 - 23], la prevención secundaria pocos ensayos incluían las muertes por causas no vasculares [12 - 15], y la prevención primaria ensayos incluían un número relativamente reducido de muertes por cualquier causa [16 - 19]. Además, estos ensayos siempre relativamente poca información sobre los efectos de la reducción de colesterol total a las bajas concentraciones (por ejemplo, alrededor de 4,0 mmol / L), que anteriormente habían manifestado su preocupación. Por el contrario, el Estudio de Protección del Corazón (HPS) que participan un gran número de muertes de los dos vasculares y no vasculares causas entre las personas que presentan debajo de la media los niveles de colesterol que fueron aleatoriamente asignados a su colesterol han bajado sustancialmente durante varios años [24]. En consecuencia, esto permite que las preocupaciones principales sobre los peligros potenciales de reducción de colesterol que se abordarán mucho más confiabilidad que anteriormente ha sido posible. En el presente informe se proporciona información detallada acerca de los efectos de reducción del colesterol sobre la mortalidad por causas específicas, específicos de cada sitio, la incidencia de cáncer y otras importantes de morbilidad en una variedad de circunstancias diferentes.

Detalles de SPH se ha informado anteriormente [24 - 29] (véase también http://www.hpsinfo.org] y se resumen a continuación.

Hombres y mujeres con edades alrededor de 40 a 80 años con sangre en ayunas no las concentraciones de colesterol total de al menos 3,5 mmol / L (135 mg / dL) fueron elegibles a condición de que tenía una historia médica de: enfermedad oclusiva arterial, la diabetes mellitus o hipertensión tratada (Si también de sexo masculino y edades comprendidas entre los al menos 65 años). Las personas no tenían derecho si su médico considera que el tratamiento con estatinas o se indiquen claramente contraindicado, o si tiene un pasado de la historia: el accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o angina de hospitalización dentro de los últimos 6 meses; enfermedad hepática crónica o pruebas anormales de la función hepática; grave Enfermedad renal o de las pruebas de forma sustancial deterioro de la función renal, enfermedad inflamatoria muscular o las pruebas de los problemas musculares; tratamiento concomitante con ciclosporina, fibratos o niacina a dosis altas; edad fértil; severa insuficiencia cardíaca, con riesgo para la vida condiciones distintas de la enfermedad vascular o diabetes (Incluyendo cualquier cáncer, excepto cáncer cutáneo no melanoma), o cualquier otra condición que podría limitar el cumplimiento a largo plazo.

Pacientes elegibles y entró en un consentimiento antes de la asignación al azar ", en vísperas de" fase de tratamiento, en el que participaron 4 semanas de placebo seguido de 4-6 semanas de 40 mg de simvastatina al día. Compatible con las personas que aún no fueron examinados por sus propios médicos para tener una indicación clara de, o contraindicación a, el tratamiento con estatinas fueron asignados al azar para recibir 40 mg de simvastatina al día o se pongan en venta las tabletas placebo durante 5 años (y por separado, utilizando un 2 × 2 diseño factorial, para recibir vitaminas antioxidantes o se pongan en venta las cápsulas de placebo [29]]. Los participantes fueron asignados al azar a ser visto a las 4, 8 y 12 meses, y luego de 6 meses (con seguimiento por teléfono a las personas que no asisten o, en su defecto, a través de su médico de medicina general). Cumplimiento de estudio, el tratamiento fue evaluado por los participantes y el examen de cuestionar el calendario repleto de tabletas restantes. Las muestras de sangre fueron tomadas en cada visita de seguimiento para el laboratorio central de ensayo de alanina transaminasa para vigilar la función hepática, y de la creatina quinasa cualquier participante en la presentación de informes inexplicables síntomas musculares o el uso concomitante de un estudio de estatina no. Evaluar los efectos de la asignación al tratamiento en el perfil lipídico, los ensayos se realizaron en la sangre en ayunas no recogidos de una muestra de los participantes debido al seguimiento de aproximadamente en la misma fecha de cada año, y de todos los participantes que asistan de seguimiento en una Promedio de 4,6 años. Las diferencias en la media de las concentraciones de lípidos en sangre se basan en comparaciones entre todos los asignados simvastatina y placebo todos los asignados, independientemente de si son o no conformes todavía.

La información ha sido registrada en cada una de seguimiento acerca de cualquier sospecha de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, vascular, el cáncer u otros efectos adversos graves experiencia, y acerca de los principales motivos de todos los demás ingresos hospitalarios. Reino Unido registros nacionales proporcionaron información sobre los sitios de cualquier cánceres registrados y certificados causas de la muerte. Se pidieron mayores detalles de los médicos generales (y, si se considera necesario, los registros hospitalarios) acerca de todos los informes de que podrían estar relacionados con los principales eventos vasculares, el cáncer (por ejemplo, las investigaciones) o muertes. Toda esa información se codifica de acuerdo a criterios predefinidos por el centro de coordinación clínica personal, que no tenían conocimiento de los participantes, "estudiar la asignación al tratamiento. Los análisis se basan en los informes unrefuted confirmado más de los acontecimientos. Tumores fueron clasificados de acuerdo a su localización anatómica primaria en lugar de su histología (excepto los cánceres de piel que se subclassified como melanoma o no melanoma), con la confirmación definitiva para el 98% de los cánceres incluido. La mortalidad de seguimiento se dispone de 99,7% de los participantes, con la certificación de las causas 98,2% de las muertes.

Los principales implicados comparaciones rango logarítmico análisis de la primera ocurrencia de eventos durante el período de tratamiento programado entre todos los asignados simvastatina frente a todos los asignados coincidan con los comprimidos de placebo (es decir, "intención de tratar"). Estos análisis del rango logarítmico dado tanto la tasa de eventos relativo (RR) y la prueba de significación estadística (dos caras valor de probabilidad). La primaria de las comparaciones se preespecificados de los efectos de la asignación de simvastatina sobre la mortalidad por todas las causas y, por separado, sobre las muertes por todas las causas coronarias y de todos los no-coronaria. Pero desde que apareció la simvastatina para reducir el riesgo de muerte coronaria no sólo de las causas, sino también de otras causas vasculares (así como la prevención de no mortales eventos vasculares) [24], en el presente análisis son de todas las muertes vasculares y de todos los no-vascular Muertes.

Preespecificados secundaria incluyó comparaciones de los efectos de la simvastatina sobre la asignación específica vasculares y no vasculares causas de muerte [25], teniendo en cuenta debidamente lo hizo en su interpretación de varias de hipótesis, de los efectos observados en los eventos no mortales, y para las pruebas de Otros estudios. No se prevé que habrá suficiente poder estadístico para evaluar los efectos del tratamiento en estudio vascular o directamente la mortalidad total en diferentes circunstancias. En lugar de ello, la evaluación participan comparaciones preespecificados de los efectos sobre los principales eventos coronarios (definidos como infarto de miocardio no fatal o muerte coronaria), y sobre el número aún mayor de eventos vasculares importantes (es decir, los principales eventos coronarios, ictus o revascularización arterial), en Los dos primeros años y en los últimos años del tratamiento programado (con el fin de determinar si cualquier efecto protector aumenta con el tiempo), y en diversas subcategorías preespecificados determinado al entrar al estudio, tales como: sexo, edad (<65; ≥ 65 <70 ; ≥ 70 años), y el tratamiento previo de las concentraciones plasmáticas de colesterol total (<5,0; ≥ 5,0 <6,0; ≥ 6,0 mmol / L) y de colesterol LDL (<3,0; ≥ 3,0 <3,5; ≥ 3,5 mmol / L ). Pre-especificado terciario comparaciones incluyen los efectos sobre la mortalidad vascular por separado durante los años 1-2 y años 3 + de seguimiento, sobre la mortalidad por causas específicas en las subcategorías de pretratamiento preespecificados colesterol total, y en el lugar específico de la incidencia de cáncer cerebral y hemorragia . Las pruebas de heterogeneidad o, de ser más apropiado, tendencia que se utilizará para evaluar si los efectos observados proporcional en particular los resultados en subcategorías específicas difiere claramente del efecto global (después de la debida asignación para comparaciones múltiples).

Los investigadores fueron los responsables de que el diseño del estudio, la recogida de datos, análisis de datos, la interpretación de los datos, y la redacción del informe, independientemente de todas las fuentes de financiación.

Un total de 20.536 personas fueron asignados al azar entre julio de 1994 y mayo de 1997. La media de edad al entrar al estudio fue 64,0 años (SD 8,4), con 5806 años de edad por lo menos 70 años. Antes de cualquier tratamiento con estatinas que acaba de comenzar, los participantes que fueron asignados al azar no había significa ayuno las concentraciones plasmáticas de colesterol total de 5,9 mmol / L (SD 1,0), en forma directa-medido el colesterol LDL de 3,4 mmol / L (0,8), el colesterol de HDL 1,06 mmol / L (0,3) y los triglicéridos del 2,1 mmol / L (1,4). Hubo 4072 participantes asignados al azar, cuyo tratamiento previo mediciones de colesterol total estaba por debajo de 5,0 mmol / L (193 mg / dL) y 6793 pretratamiento con colesterol LDL por debajo de 3,0 mmol / L (116 mg / dL). El gran tamaño del estudio (y minimizar el uso de la asignación al azar [30]] producen buen equilibrio entre los grupos de tratamiento para las principales características de pronóstico que se midieron (subcategoría ver las cifras más adelante), y debería haber hecho lo mismo para aquellos que no lo son.

La duración media de seguimiento fue de 5,0 años para todos los participantes asignados al azar: 5,3 años para los que sobrevivieron a la fecha prevista para fines de estudio, el tratamiento y aproximadamente la mitad de los que no (dando persona 51121 años de seguimiento para todos los asignados Simvastatina y 50664 para todos los asignados a placebo). El cumplimiento en cada seguimiento se definió como al menos el 80% de la prevista simvastatina o placebo tabletas que se ha tomado desde el último seguimiento. Entre los participantes asignados simvastatina 40 mg al día, el promedio de uso de estatinas durante el período de tratamiento programado fue de 85% (con el 82% cumple con sus asignado simvastatina, el 3% en la no-estudio estatina sola y el 2% en ambos). Por el contrario, entre aquellos asignados a placebo, el 4% al final del primer año de seguimiento, pero el 32% al final del quinto año, que no se estudio el tratamiento con estatinas, resultando en una media de 17%. No estudio estatina uso en el grupo placebo fue más común entre aquellos que ya habían diagnosticado enfermedad coronaria en la entrada, eran más jóvenes o tenían mayores pretratamiento total o las concentraciones de colesterol LDL [24]. En cada subcategoría estudiados, sin embargo, la diferencia en el promedio de colesterol total fue alrededor de 1,2 mmol / L (rango: 1.1-1.3 mmol / L: cuadro 1] y en el colesterol LDL fue de aproximadamente 1,0 mmol / L (rango: 0.9-1.1 mmol / L). En particular, entre los 4072 participantes cuyo tratamiento previo mediciones de colesterol total estaba por debajo de 5,0 mmol / L (193 mg / dL), la concentración promedio de colesterol total en el juicio fue de 3,5 mmol / L en el grupo de simvastatina frente a 4,6 mmol / L en El grupo placebo.

En general, la asignación a simvastatina produjo un muy significativo 17% (SE 4, p <0,0001) reducción proporcional de la mortalidad vascular en los 5 años del estudio (tabla 2]. Esto refleja un claro 18% (SE 5, p = 0,0005) de reducción de las muertes por causas coronarias, junto con una no significativa del 20% (SE 12, p = 0,1) en la reducción de los accidentes cerebrovasculares mortales y el 12% (SE 13; p = 0,3) de reducción en las muertes por otras causas vasculares, sin diferencia significativa entre los efectos observados en estas diferentes causas vasculares (heterogeneidad p = 0,9). Entre las causas coronarias también hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los efectos de las estatinas sobre la asignación de muertes atribuidas a infarto agudo de miocardio, muerte súbita, insuficiencia cardíaca secundaria a enfermedad coronaria, o de otras causas coronarias (heterogeneidad p = 0,5). No hubo una aparente diferencia entre los grupos de tratamiento en el reducido número de muertes atribuidas a una hemorragia cerebral, mientras que hubo una reducción no significativa de los accidentes cerebrovasculares mortales debido a la isquémica (o desconocida) causas. Otras causas vasculares comprende las muertes por enfermedad vascular periférica (que incluyó rotura de aneurisma aórtico) y de una variedad de otras condiciones cardíacas (incluyendo unos atribuidos a la insuficiencia cardiaca), de nuevo sin heterogeneidad significativa en los efectos de la simvastatina sobre la asignación de estos diferentes causas de la Muerte (heterogeneidad p = 0,7).

La aparente reducción de las diferentes tipos de muerte vascular con asignación a la simvastatina se ven reforzadas por más definida efectos en el mayor número de mortales y no mortales eventos vasculares consideradas de forma conjunta. Por ejemplo, el 27% muy definido (SE 4; p <0,0001: figura 1) reducción en el primer infarto de miocardio no fatal o muerte coronaria (es decir, "los principales eventos coronarios") después de la asignación al azar refuerza el efecto observado sobre la muerte coronaria [ 24]. Del mismo modo, la definitiva del 25% (SE 5, p <0,0001) en la primera reducción no fatal o fatal accidente cerebrovascular después de la aleatorización (444 [4,3%] simvastatina frente a 585 [5,7%] placebo) indica que la tendencia hacia un menor número de accidentes cerebrovasculares mortales con Simvastatina es probable que sea real [28]. A pesar de las preocupaciones sobre los posibles efectos adversos del tratamiento con estatinas en la insuficiencia cardíaca [31], la tendencia no significativa hacia un menor número de muertes por insuficiencia cardíaca debido a cualquier causa (70 [0,7%] vs 86 [0,8%]; RR 0,81 [0.59-1.10] , P = 0,2) con el apoyo de un marginalmente significativa reducción de primer ingreso hospitalario por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o insuficiencia cardíaca muerte (354 [3,4%] frente a 405 [3,9%]; RR 0,86 [0.75-1.00], p = 0,05).

En esta población de alto riesgo con enfermedad arterial oclusiva o diabetes, aproximadamente el 1,5% de los pacientes asignados a placebo murieron por causas vasculares durante cada año de seguimiento. Una muy significativa de 24% (95% CI 10-35, p = 0,002) reducción proporcional de la mortalidad vascular surgido durante los dos primeros años después de la iniciación del tratamiento simvastatina (figura 2], que se ve reforzada por el análisis preespecificados de los principales eventos coronarios (Figura 1] y de los principales eventos vasculares (figura 3]. Las nuevas reducciones en la mortalidad vascular se observó durante los años del período de tratamiento programado, y de nuevo estos se ven reforzadas por los efectos observados en los eventos vasculares. Aproximadamente un tercio de los participantes con placebo fueron asignados tomando una estatina para finales de año 5, y esto puede dar cuenta de la algo más pequeño en la reducción de muertes vasculares (y los eventos vasculares) observada durante los últimos años. Aun así, las continuas reducciones en la mortalidad vascular (y morbilidad) durante cada período resultó en el aumento de beneficios absolutos con más prolongado de tratamiento y seguimiento (figura 4]. Como consecuencia, mientras que el 9,1% de los pacientes asignados a placebo murieron de causas vasculares durante una media de 5 años de seguimiento, sólo el 7,6% de los asignados simvastatina lo hicieron. Por lo tanto, la reducción de colesterol LDL en una media de 1,0 mmol / L durante 5 años se asoció con la prevención de los 14 (SE 5) vascular muertes por cada 1000 participantes.

Figura 5 indica que la reducción proporcional de la tasa de muerte vascular es alrededor de una sexta parte en diversas circunstancias diferentes, y este patrón se ve reforzada también por el análisis de subgrupos preespecificados de un número mucho mayor de eventos vasculares importantes (figura 6]. Por ejemplo, hubo un 17% (SE 5, p = 0,0004) en la reducción de la mortalidad vascular entre los 15454 hombres y un 19% (SE 11, p = 0,08) entre la reducción de las 5082 mujeres (p = 0,9 heterogeneidad entre efecto en los hombres Vs mujeres), que se ve reforzada por la reducción muy significativa en los principales eventos vasculares, tanto entre los hombres y entre las mujeres. Del mismo modo, las reducciones proporcionales en la mortalidad vascular parece ser aproximadamente el mismo entre los participantes más jóvenes y de mayor edad (heterogeneidad p = 0,9), como fue también el caso para los grandes eventos vasculares. Pero desde la edad de los participantes eran mayores riesgo absoluto de muerte vascular, estos efectos similares proporcional traducido en grandes beneficios absolutos a edades más avanzadas durante el período de 5 años de tratamiento. La reducción de la mortalidad vascular también apareció en gran medida independiente de las concentraciones de lípidos tratamiento previo, y de nuevo este patrón es reforzada por el análisis paralelo de los principales eventos vasculares.

En general, no hay pruebas de que la reducción de colesterol total en un promedio de 1,2 mmol / L durante 5 años produjo ningún efecto adverso sobre el total de todas las muertes no vasculares (RR 0,95 [IC 95% 0.85-1.07], p = 0,4: Cuadro 2]. Más de la mitad de estas muertes no vasculares fueron debidas a cáncer, y no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en el número de muertes por cáncer de todos los tipos de cáncer o de los sitios en particular (o en el número de incidentes de cáncer: ver más abajo) . Entre los participantes asignados simvastatina no hay una cantidad significativamente menor de fallecimientos por todas las causas respiratorias, incluidas las debidas a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (26 [0,3%] vs simvastatina 39 [0,4%] placebo; RR 0,66 [0.41-1.08], p = 0,1 ). Esta aparente falta de efectos adversos en el aparato respiratorio de muerte se ve reforzada por el número de participantes similar en los dos grupos de tratamiento que, o bien murieron, o fueron ingresados en el hospital por cualquier enfermedad respiratoria (811 [7,9%] simvastatina frente a 820 [8,0% ] Placebo; RR 0,98 [0.89-1.08], p = 0,7) o de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (88 [0,9%] frente a 110 [1,1%]; RR 0,79 [0.60-1.05], p = 0,1). Además, evaluaron la función pulmonar por espirometría en todos los asistentes a la última visita no mostró diferencias entre los grupos de tratamiento: el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV ₁₎ de 2,06 L 2,05 L simvastatina vs placebo (diferencia de 0,01 L [SE 0,01], p = 0,5) y la capacidad vital forzada (FVC) de 2,82 L vs 2,82 L (diferencia de 0,00 L [SE 0,01], p = 0,9). Este fue el caso incluso entre los participantes con pretratamiento mediciones de colesterol total por debajo de 5,0 mmol / L: FEV ₁ de 2,16 L vs 2,15 L (diferencia de 0,00 L [SE 0,03], p = 0,9), y de la FVC 2,94 L vs 2,95 L (diferencia 0,00 [SE 0,03], p> 0,9).

Hubo similar número de muertes en los dos grupos de tratamiento de las causas gastrointestinales, que incluyó un pequeño número atribuido a la enfermedad hepática (5 simvastatina vs placebo 3). Pocos pacientes presentaron cirrosis en desarrollo (4 vs 4), pero no hubo efecto adverso aparente sobre el número mucho mayor con cualquier mortal o no mortal hígado adversos graves relacionados con el caso, ya sea general (197 [1,9%] frente a 200 [1,9% ]; RR 0,98 [0.80-1.19], p = 0,8) o entre los que el tratamiento previo con mediciones de colesterol total por debajo de 5,0 mmol / L (48 [2,4%] vs 41 [2,0%]; RR 1,18 [0.78-1.78], p = 0,4). También hubo ninguna sugerencia de los posibles efectos adversos de la terapia para reducir el colesterol en otras causas de muerte (cuadro 2], que incluía un número reducido debido a las infecciones (7 vs 17) y enfermedad renal (10 vs 10). Esta aparente falta de efecto sobre la muerte renal se ve reforzada por las cifras similares en los dos grupos de tratamiento que desarrollaron insuficiencia renal o insuficiencia renal falleció a causa de las causas (71 [0,7%] vs 63 [0,6%]; RR 1,12 [0.80-1.57], p = 0,5). Relativamente pocos no médicos muertes ocurrieron, y la mayoría se debe a los accidentes y las lesiones (12 vs 15) y el resto debido a complicaciones de procedimientos quirúrgicos o médicos (4 vs 5) o suicidio (0 vs 1). No hubo una aparente exceso en el número de las que informaron de un intento de suicidio (14 [0,1%] vs 11 [0,1%]; RR 1,26 [0.58-2.76], p = 0,6), el desarrollo de la depresión (39 [0,4%] vs 34 [ 0,3%]; RR 1,14 [0.72-1.80], p = 0,6) o cualquier trastorno psiquiátrico (96 [0,9%] vs 90 [0,9%]; RR 1,06 [0.79-1.41], p = 0,7).

Cualquier efecto adverso de la reducción de colesterol se podría esperar que emerge sólo después de algunos años de reducción de los niveles de colesterol, pero no hay ninguna sugerencia de un exceso de la no-muerte vascular, incluso durante los últimos años del estudio (figuras 2 y 4]. Por ejemplo, hubo tasas similares de la no-muerte vascular en cada grupo de tratamiento durante los años 3 y 4 (RR 0,97 [0.81-1.17], p = 0,8) y durante los años 5 + (RR 0,93 [0.77-1.13], p = 0,5). Tampoco la reducción de colesterol total en un promedio de alrededor de 1,2 mmol / L para 5 años de producir un exceso de mortalidad no vascular en cualquiera de los diferentes tipos de pacientes estudiados (gráfico 7]. Por ejemplo, las asociaciones inversa entre las concentraciones de colesterol y la mortalidad se han registrado en algunos estudios observacionales entre las personas muy mayores [32, 33]. Pero ningún efecto adverso sobre la mortalidad no vascular se observó entre los 5806 participantes que se encontraban en HPS de 70 años y más en la entrada (RR 0,95 [0.80-1.13], p = 0,6) o, de hecho, incluso entre los 1263 participantes que se Edades comprendidas entre los 75-80 años en la entrada (60 [9,8%] vs 78 [12,0%], RR 0,78 [0.56-1.09], p = 0,1). Del mismo modo, a pesar de las preocupaciones de no aleatorios acerca de los estudios observacionales de mortalidad más alta en asociación con bajas concentraciones de colesterol, no hubo efecto adverso en la mortalidad no vascular, incluso entre los 4072 participantes con pretratamiento mediciones de colesterol total por debajo de 5,0 mmol / L (RR 0,99 [0,77 -1,26], P = 0,9), en los cuales la asignación de simvastatina redujo las concentraciones de colesterol total a una media de 3,5 mmol / L (tabla 1].

La falta de un efecto global de la terapia para reducir el colesterol sobre la mortalidad no vascular en diferentes circunstancias (figura 7] sugiere que la reducción proporcional en la mortalidad por todas las causas en cualquier circunstancia particular es probable que dependen principalmente de la fracción de las muertes que se deben A causas vasculares y de la reducción proporcional en la mortalidad vascular que se produce por la reducción de colesterol LDL. Por ejemplo, en el presente estudio, el 13% de reducción proporcional de todas las causas de mortalidad producida por la reducción de colesterol LDL en una media de alrededor de 1 mmol / L con el tratamiento con estatinas refleja la combinación de la muy significativa reducción de 17% en los dos tercios De las muertes debidas a causas vasculares y la falta de una diferencia significativa en la tercera parte restante de las muertes por causas no vasculares (cuadro 2]. Figura 2 ilustra este efecto combinado de mortalidad por todas las causas en el tiempo, y los similares reducciones proporcionales en la mortalidad total en los distintos tipos de participantes (figura 8] reflejan la constante efectos beneficiosos de la simvastatina sobre la asignación de muerte vascular, y la consecuente falta de efecto en la no - Vascular muertes, en los subgrupos.

En general, no hay pruebas de que la reducción de colesterol total de un promedio de 5,4 mmol / L, a un promedio de 4,2 mmol / L (tabla 1] que se produce ningún efecto negativo en la incidencia de cáncer de la primera (con exclusión de piel no melanoma) en cualquier sitio Después de la aleatorización (814 [7,9%] simvastatina frente a 803 [7,8%] placebo; RR 1,00 [0.91-1.11], p = 0,9: cuadro 3]. Además, ningún exceso significativo de estos cánceres surgido incluso durante los últimos años del estudio (figura 9]. Tampoco hay ninguna evidencia significativa de que la terapia para reducir el colesterol producido efectos adversos en la tasa de incidencia de cáncer en algún tipo de participante estudiado (figura 10]. Por ejemplo, en contraste con una tendencia ligeramente adversos significativos informó recientemente en un ensayo aleatorio de tratamiento con estatinas [34], la asignación de simvastatina no se asoció con un exceso significativo de cáncer entre los 5806 participantes de 70 años y más en la presentación (RR 1,02 [ 0.88-1.19], p = 0,8). Además, mientras no aleatorios estudios observacionales han encontrado mayores tasas de cáncer, en asociación con bajos niveles de colesterol [1, 2], no se observó efecto adverso sobre la tasa de incidencia de cáncer en esta gran comparación aleatoria entre los 4072 participantes con pretratamiento colesterol total por debajo de las mediciones 5,0 mmol / L (RR 0,87 [0.71-1.07], p = 0,2).

Cualquier efecto adverso de la reducción de colesterol en cáncer se podría esperar que se limite a los cánceres en particular los sitios: por ejemplo, respiratoria, gastrointestinal y hematológica cánceres han sido asociados con concentraciones bajas de colesterol en estudios observacionales [1, 2]. Un número considerable de respiratorio, gastrointestinal y genitourinario cánceres fueron denunciadas en SPH, por lo que proporciona un razonablemente fiables (e imparcial), la evaluación de si la reducción de colesterol en más de 1 mmol / L de unos 5 años afecta a los riesgos de esos tipos de cáncer. No hay ninguna sugerencia de cualquier exceso en la incidencia de cáncer en estos lugares, ya sea general (cuadro 3], o por separado entre las participantes que se presentaron en jóvenes o de mayor edad o con menores o mayores concentraciones de colesterol (figura 11]. Incluso en un estudio de este tamaño, sin embargo, son muy pocos los tipos de cáncer se produjeron en algunos lugares particulares (por ejemplo, los cánceres hematológicos) para una evaluación confiable, pero en curso meta-análisis de los datos de pacientes individuales de todos los grandes ensayos con estatinas debería ser capaz de proporcionar esa La información [35].

Los individuos con una historia de cáncer cutáneo no melanoma sigue siendo elegibles para su inclusión en el SPH (aunque aquellos con antecedentes de otros tipos de cáncer no), y el cáncer cutáneo no melanoma siguientes informó de la asignación al azar fue que se consideró separadamente de otros tipos de cáncer. Durante los 5 años de período de tratamiento programado, había más informes del cáncer cutáneo no melanoma entre los participantes asignados a simvastatina (243 [2,4%] frente a 202 [2,0%]: RR 1,20 [0.99-1.44]), sólo uno de Que se asoció con la muerte. Esta diferencia no es significativa convencional (p = 0,06), incluso antes de permitir que para las comparaciones múltiples involucrados. Por otra parte, no parece reflejar un claro exceso en cualquiera de los dos carcinomas basocelulares (124 vs 99; RR 1,24 [0.96-1.61], p = 0,1) o en los carcinomas de células escamosas (137 vs 122; RR 1,12 [0.87-1.42] , P = 0,4). Tampoco este ligero exceso de cáncer cutáneo no melanoma más evidente con el tratamiento más prolongado, como cabría esperar si se causalmente relacionados. De hecho, el exceso se observó en gran parte durante los años 1 y 2 (107 [1,0%] vs 76 [0,7%]), con poca diferencia evidente durante los años 3 y 4 (91 [0,9%] vs 86 [0,9%]) o años 5 + (45 [0,5%] vs 40 [0,4%]).

El gran tamaño de la Protección de estudios del Corazón, su diseño prospectivo randomizado y la inclusión de una amplia gama de participantes lo permite fiable para evaluar tanto la eficacia y la seguridad de reducir el colesterol en una variedad de circunstancias diferentes. Los resultados demuestran que la reducción de colesterol LDL por alrededor de 1 mmol / L (38 mg / dL) durante 5 años con una estatina, reduce la tasa de muerte por causas vasculares en alrededor de una sexta parte, sin aparente efecto adverso sobre la mortalidad no vascular O la morbilidad. Esta reducción proporcional de la mortalidad vascular fue notablemente coherente entre los distintos tipos de participantes estudiaron, en particular las mujeres y los hombres, los ancianos, así como personas más jóvenes, y los que entraron en el estudio con concentraciones de colesterol por debajo de la media. Además, la falta de cualquier peligro significativo es también coherente entre los distintos tipos de participantes, y no hay ninguna sugerencia de todos los efectos adversos emergentes con más prolongado seguimiento.

Los análisis preespecificados para evaluar los beneficios del tratamiento con estatinas en la asignación de diferentes tipos de participantes que se fueron de los principales eventos coronarios y vasculares. Debido a un número mucho mayor sufrido por lo menos uno de esos caso, el análisis de los resultados puede ayudar a interpretar los efectos observados en el menor número de muertes por causas vasculares. Por ejemplo, la reducción proporcional de la mortalidad vascular observada entre el 5082 participan las mujeres es muy similar a la que entre los hombres. Pero ya que un menor número de mujeres tomaron parte y su riesgo absoluto de muerte vascular fue algo menor, este resultado no alcanzó los niveles convencionales de significación estadística en su propia (p = 0,08). Aun así, el muy definido y una disminución muy importante en los principales eventos vasculares observado entre las mujeres participantes (figura 6] indican que la reducción de muerte vascular, y, por tanto, en la mortalidad por todas las causas, entre las mujeres es real [36, 37]. Del mismo modo, una disminución muy importante de la en los principales eventos vasculares en las personas de edad avanzada y aquellos con concentraciones de colesterol por debajo de la media en la línea de base reforzar la consecuente reducción en la mortalidad vascular de alrededor de un sexto de estos grupos. Habida cuenta de los dos tercios de cumplimiento durante SPH, la utilización efectiva de simvastatina 40 mg al día en esta población menor de colesterol LDL por alrededor de 1,5 mmol / L (57 mg / dL), y esto probablemente reducir la tasa de mortalidad vascular por alrededor de una cuarta parte. Además, la continua divergencia en la tasa de mortalidad vascular durante los sucesivos años de seguimiento (reforzada por el efecto similar sobre los principales eventos vasculares) sugiere que el tratamiento con estatinas más prolongados que producen aún mayor en la reducción absoluta de mortalidad vascular.

A pesar de los probados beneficios de las estatinas en personas con enfermedad coronaria, se ha sugerido que las estatinas pueden tener efectos adversos en las personas con insuficiencia cardíaca abierta [31]. Sólo un pequeño número de los participantes murió a causa de insuficiencia cardíaca durante el SPH, pero la asignación de simvastatina se asoció con una reducción significativa marginalmente en la insuficiencia cardiaca hospitalizaciones o muertes durante el periodo de tratamiento. Los pacientes con enfermedad arterial oclusiva o diabetes que habían coexistentes insuficiencia cardíaca todavía elegibles para el estudio, siempre y cuando no se falte el aliento en reposo. A pesar de que la presencia de insuficiencia cardíaca en el estudio de la entrada no se registran sistemáticamente, los inhibidores de la ECA se utilizan principalmente para la insuficiencia cardíaca o hipertensión durante el período de contratación (1994-7), que es anterior a las pruebas de la HOPE juicio de beneficio en otras circunstancias [38]. Entre los participantes utilizando inhibidores de la ECA en la línea de base, muchos de los cuales probablemente han tenido insuficiencia cardíaca, la asignación de simvastatina redujo significativamente el riesgo de eventos vasculares importantes (495 [24,9%] simvastatina vs 568 [28,5%] placebo; RR 0,84 [0.75-0.95 ], P = 0,006), y existe una tendencia no significativa hacia un menor número de muertes vasculares (265 [13,3%] vs 285 [14,3%], RR 0,93 [0.78-1.09], p = 0,4). Estos resultados no son compatibles con ningún efecto adverso del tratamiento con estatinas en la insuficiencia cardíaca, y sugieren que el efecto beneficioso sobre los principales eventos vasculares es probable que los pequeños superan cualquier efecto negativo que pudieran existir. HPS posterior análisis de la base de referencia sobre la base de los niveles en sangre de péptido natriurético cerebral (que es un marcador sensible y validado de la insuficiencia cardíaca [39]] debería ayudar a seguir para evaluar los efectos del tratamiento con estatinas en pacientes con insuficiencia cardíaca (al igual que los juicios en curso En esas personas [40]].

El significativo 13% (SE 4) reducción de la mortalidad por todas las causas observadas en SPH refleja el impacto combinado de alto riesgo en esta población de la importante 17% (4) reducción de la mortalidad vascular producido por la reducción de colesterol LDL por 1 mmol / L y la Falta de un efecto significativo en las muertes por causas no vasculares durante 5 años de tratamiento. Dado que la proporción de vascular de las muertes no vasculares serán diferentes entre las poblaciones, la reducción observada en la mortalidad por todas las causas no es fácilmente generalizable a otras situaciones, mientras que la reducción en la mortalidad vascular puede ser. Direct evaluación del efecto de reducción de colesterol sobre la mortalidad total podría ocultar también potencialmente importantes diferencias en los efectos sobre la mortalidad por causas específicas en determinadas circunstancias [41]. En consecuencia, el análisis por separado de vascular y no vascular de mortalidad (y de morbilidad), presentado aquí proporcionar la vez más sensibles y más generalizables pruebas, no sólo de cualquier efectos beneficiosos de las estatinas para reducir el colesterol, sino también el tratamiento de cualquier peligro en determinadas circunstancias.

HPS participan un número mucho mayor de muertes no vasculares, el cáncer y otras graves no vasculares resultados anteriores que cualquier estudio para reducir el colesterol, además de incluir un gran número de participantes con concentraciones relativamente bajas de colesterol. Puede, por lo tanto, ayudar a resolver restantes incertidumbre en cuanto a si las asociaciones no aleatorios en estudios observacionales entre las concentraciones de colesterol total más bajo (por ejemplo, <4 mmol / L) y mayores tasas de particular vascular condiciones no son causal o, en su lugar, debido a De confusión o de la causalidad inversa [3, 4]. Tranquilizadora, entre los 20000 participantes en el SPH, la reducción de colesterol total en un promedio de 1,2 mmol / L (46 mg / dL) durante 5 años no parece tener ningún efecto negativo sobre la no-vascular mortalidad o la morbilidad. Aunque hubo muy pocas muertes por algunas causas concretas para evaluar los efectos de reducir el colesterol directamente, los resultados de las organizaciones no fatales resultados fueron de ayuda para superar estas limitaciones. Por ejemplo, a pesar de asociaciones inversas entre los estudios observacionales en las concentraciones de colesterol y la mortalidad respiratoria [1, 2], las pruebas aleatorias de HPS no se indica ningún efecto adverso de la disminución de colesterol en la mortalidad respiratoria, ya sea o en el número mucho mayor de hospitalizaciones por mortales o No mortal enfermedad respiratoria (o, de hecho, sobre la función pulmonar). Del mismo modo, la aparente falta de cualquier efecto adverso en el SPH para las muertes por cáncer, accidente cerebrovascular hemorrágico, enfermedad hepática o renal se ve reforzada por los resultados para el mayor número de gastos no relacionados con resultados fatales.

Algunos no aleatorios estudios observacionales han encontrado concentraciones de colesterol más bajos que se asocia con una mayor mortalidad en las personas de edad [32, 33], y se ha producido incertidumbre sobre la eficacia de reducir el colesterol en las personas de edad avanzada [37]. En SPH, sin embargo, la asignación a reducir el colesterol con estatinas no sólo redujo vascular (y total), la mortalidad entre los 5806 participantes de 70 años o más al momento de la consulta, pero también hubo ninguna aparente aumento de la mortalidad no vascular. Más recientemente, un ensayo aleatorio informó una marginalmente significativo exceso de estatinas con la asignación de 444 pacientes entre 70-82 años de edad en la presentación que desarrollaron cáncer durante 3 años de tratamiento [34]. Pero ese resultado puede representar la búsqueda de una oportunidad, ya que ningún exceso significativo fue visto con estatina asignación entre los 674 participantes SPH al menos 70 años de edad en la presentación que desarrollaron cáncer durante los 5 años de seguimiento, ni tiene ese exceso ha informado de los otros Grandes ensayos con estatinas [23]. Oportunidad también puede explicar la ligera (pero no significativa), el exceso de piel no-melanoma cánceres observados durante el SPH, ya que el exceso se limitaba en gran medida a los primeros años del estudio, se consideró con ambos escamosa y carcinomas de células basales, y no es El apoyo de los datos publicados de otros grandes ensayos con estatinas exclusión de HPS (724 [4,2%] vs estatina 699 [4,1%] placebo; odds ratio 1,04, IC 95% 0.93-1.15, p = 0.5) [12, 17, 22, 42] .

Si realmente reducir el colesterol tenía efectos negativos sobre la no-vascular mortalidad o la morbilidad [43], esto podría ser más evidente, ya sea entre los participantes que entraron en SPH con los niveles de colesterol por debajo de la media (y así lo ha reducido su concentración de colesterol a niveles muy bajos) o después Una exposición más prolongada al tratamiento durante los últimos años del seguimiento. Pero incluso entre los 4072 participantes cuyo tratamiento previo colesterol total estaba por debajo de 5,0 mmol / L, la reducción de colesterol total a una media de 3,5 mmol / L (133 mg / dL) durante 5 años no se asoció con ningún exceso de la no mortalidad o la morbilidad vascular . Tampoco todos los efectos adversos comienzan a surgir con más prolongado de tratamiento y seguimiento durante el juicio. No obstante, el cáncer y otros riesgos pueden tardar varios años en manifestarse, y la extensión de seguimiento de la mortalidad y la morbilidad en el SPH (así como en otros ensayos con estatinas [44]] ayudará a evaluar los efectos a largo plazo por más tiempo.

Como cabía esperar de los aproximadamente log-lineales en estudios observacionales asociación entre riesgo de enfermedad vascular y de las concentraciones de colesterol [2, 5], de 1 mmol / L en la reducción de colesterol LDL SPH de alrededor de 4 mmol / L de que cerca de 3 mmol / L ( Es decir, alrededor de 155 a alrededor de 116 mg / dL) redujo el riesgo de muerte vascular por alrededor de una sexta parte y de otros importantes eventos vasculares en alrededor de una cuarta parte, y también lo hizo la reducción de cerca de 3 mmol / L de alrededor de 2 mmol / L (Es decir, alrededor de 116 a aproximadamente a 77 mg / dL), sin ninguna evidencia de efectos adversos. Recientemente, un estudio aleatorio de tratamiento más intensivo con estatinas frente a un régimen estándar de los pacientes en 4162 encontró que la reducción de colesterol LDL a 1,6 mmol / L [62 mg / dL] en lugar de a 2,5 mmol / L [95 mg / dL] de unos 18 meses Produjo un 16% (95% CI 5-26) en la reducción de eventos vasculares importantes [45]. Estos resultados indican que cualquier umbrales por debajo de la cual la reducción de colesterol LDL no segura reducción de riesgo de enfermedades vasculares se encuentran en concentraciones mucho más bajas (por ejemplo, por debajo del 2 mmol / L [77 mg / dL] de colesterol LDL o 3,5 mmol / L [135 mg / dL] De colesterol total) que se suelen ver en la población occidental. Varios ensayos a gran escala que en la actualidad la evaluación de los regímenes más intensivo con estatinas [46 - 48] proporcionará más información en cuanto a si aún más sustanciales reducciones de colesterol no sólo son eficaces en la reducción de riesgo de enfermedad vascular, sino también seguras.

Basado en un gran número de muertes y de los demás documentos, los presentes resultados muestran que la reducción de colesterol LDL en una media de 1 mmol / L produce reducciones sustanciales vascular (y, por lo tanto, todas las causas), la mortalidad en una amplia gama de personas en aumento Riesgo de enfermedad arterial oclusiva (así como reducir sus riesgos de ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y procedimientos de revascularización). Estos resultados también proporcionan considerables garantías de que la reducción de las concentraciones de colesterol total en más de 1 mmol / L para un promedio de 5 años no produce efectos adversos sobre la mortalidad no vascular o de la incidencia de cáncer, incluso entre los que habían reducido sus concentraciones de colesterol de muy baja Los niveles. Indirectamente, esta observación proporciona algunas garantías acerca de la probable eficacia y seguridad de los más intensos para reducir el colesterol alcanzables con mayores dosis de estatinas o posterior, y con combinaciones de dosis estándar de estatinas y los fármacos que actúan a través de otras vías (como las resinas o los inhibidores de la absorción del colesterol ). Los resultados proporcionan una prueba más de los beneficios y la seguridad de utilizar rutinariamente en el tratamiento con estatinas a nadie (independientemente de su concentración inicial de colesterol u otros factores, como la edad o el sexo), en los cuales una reducción de su riesgo de enfermedad vascular alrededor de la tercera parte sería Considera que vale la pena.

El Servicio de la Unidad de Ensayos Clínicos del personal tiene una política de no aceptar los honorarios u otros pagos de la industria farmacéutica, con excepción del reembolso de los gastos de participación en reuniones científicas. Centro de coordinación de los miembros del comité de redacción (Armitage J, Collins R, L Bowman, Parish S, Peto R) tienen, por lo tanto, sólo había esos gastos reembolsados. P Juegos ha recibido honorarios, así como el reembolso de dichos gastos.

MRC / BHF Heart protección de colaboración Grupo de estudio

Escribir Comité-Jane Armitage, Rory Collins, Louise Bowman, Sarah Parish, Peter Juegos y Richard Peto.

JA participó en la recopilación de datos, análisis e interpretación, y redactó el manuscrito; RC concebido y diseñado el estudio y participa en la recopilación de datos, análisis e interpretación, y la redacción del manuscrito; LB participó en la recopilación de datos y redacción del manuscrito ; SP participó en la recopilación de datos, análisis, la validación y la interpretación; RP concebido y diseñado el estudio, y participó en el análisis y la interpretación; PS participó en el diseño del estudio y la interpretación. Todos los autores siempre y aprobó los comentarios sobre el manuscrito final.

Comité Directivo-R Collins (investigador principal), T Meade (presidente), P Juegos (vicepresidente), Armitage J (coordinador clínico), S Parish y Peto R (estadísticos), L Youngman (director de laboratorio), Buxton M, D de Bono (fallecido), George C, Fuller J, Keech A, Mansfield A, B Pentecostés, Simpson D, Warlow C, J, L McNamara y O'Toole (MRC observadores).

Comité de Supervisión de Datos-R Doll (presidente), Wilhelmsen L (vicepresidente), Fox KM, Hill C, P Sandercock.

Colaboradores - (médicos, enfermeras, recepcionistas): Aberdeen Royal: Benjamin N, J, Webster; J Jamieson; L Donald. Bassetlaw Hospital: R Blandford; Carrington L, H McMahon; D Cheetham. Real Unido, Bath: J Reckless; L Brice , Carpenter R, J Navidad; C Flor. Bedford: Cooper; Frampton S, E Pickerell; J Wells. Belfast: Scott M; V Crowe, A Shaw; L Shannon. Birmingham City: S Jones; Faulkner G, A Lavery , H O'Leary, R Watson; C Capewell, S Hughes. Birmingham Heartlands: Bain S, A Jones; G Holmes, Jewkes C, T Bellamy, P Harrison. Queen Elizabeth, Birmingham: N Buller; Ganchos J, Jones H, E Smith, Vint P, R Watson; P Crook, J Williams. Bishop Auckland General: M Bateson; P Cawley, Gill P; Hawkeswell L, K Simpson. Royal Bournemouth: M Armitage; Cope C, J Tricksey, Wilson M, S Cottrell. Princesa de Gales, Bridgend: C Jones; Llewellyn M, Smith P, T Woodsford. Royal Sussex County, Brighton: R Vicente; Joyce E, N Patrón; P Peters. Bristol Royal Infirmary: M Lemon (tarde), Stansbie D ; A Hagos Kidan, M Halestap; Un Gibbons, J Meredith. Frenchay, Bristol: C Dawkins, Papouchado M, Baker L, K Boulton, C Dawe; A Lewis, J Wisby. Addenbrooke's, Cambridge: M Brown; Emeny J, W Smith, Thurston D, D Trutwein; Cornwell M, D Lloyd. Castleford & Normanton: C Blanco; Hudson M, Khalifa M, N MacKereth, J Woolford; G Martin. Catedral de San Pedro, Chertsey: M Baxter; Salas R, S Glenn, J Kerr; Golesworthy G, A Watts. Corby Comunidad: G Baines; Novio J, L Precio; I Barlow. Leighton, Crewe: S Mallya; Maiden J, M Nash; V Lowe. Derbyshire Royal Infirmary: M Millar-Craig, A Scott; S Cozens, Hannah J, M Hinwood, S. Hopcroft, Margetts M, H Waterhouse; J Millward. Darlington Memorial: J Murphy; Cartas M, B, Graham; Bancos M, Boon H, C Cassidy, R Nobbs, Dewsbury Distrito : T Kemp; P Turner; S Sheldrake. Russells Hall, Dudley: M Labib; R de Pearson, J Sidaway; Davies P, H Hodgkiss. Queen Margaret, Dunfermline: D MacLeod; R Stuart; Albrock J, Fisher J, M Stuart. Edinburgh Royal Infirmary: C Swainson; Glenn S, Johnston J, S Sadler; Curren M, S Feirnie, L Stenhouse. General del Oeste, Edimburgo: R Lindley, Warlow C; Kenny A, F Waddell; Brownlie H, I Guilar. Derriford, Plymouth: Marshall, J Went; Clarke S, A Inman, J Simmonds; Duook B, G Mortimore, A Pascoe. Glasgow Royal Infirmary: Cobbe S, Campbell C, H jóvenes; H Keeble. James Paget, Great Yarmouth: S Absalom ; L Baillie, N Bracey; L Falco, D Stone. Hartlepool General: Sr sucede; Carr B, G Longstaff, A Turner, H Wilkinson; S Wilkinson. Hillingdon: R Hillson; Brookes D, B Capper, N. Mahabir, K Precio; V Badrick. Huddersfield Royal Infirmary: H Griffiths; Fitzgerald J, Lewis S, P Campbell. Kettering General: G Baines; Cullen J, G Claypole, Lomas J; A Rogers. Lancaster Royal Infirmary: Brown; J Cheshire; J Rowley. Leeds General Infirmary: S Ball, Prentice C, A Hall; Atha P, K Caffrey, W Currie, Drury K, C Haya, Hall S, Maguire P, Rose C, R Watson; Buxton A, A Wedgwood. St James Universidad, Leeds: S Gilbey; W Currie, Drury K, Hall S, Rose C, J Wilson, M Vaughan. Walton Centre, Liverpool: P Humphrey; Blocksage J, R McSloy, Ost K, L Owen, Saminaden S, D Watling , J Wiseman; J Davies. General Ealing, London: A Kehely, J Kooner; I Corbett, Peters J, K Precio, Trainor S, M Van Goethem. Guy's & St Thomas', Londres: J Salas; Crawshaw M, A Jones , O'Sullivan J, Powell S, M Reoch, Sanders J; MF Beament, Fangrad B, Y Williams. North Middlesex, Londres: S Banim, Crake T, Ford B, V Glynn; S Ismail. Royal Brompton, de Londres: N Buller, Coats A, L Aitken, Cruddas E, K Serup-Hansen; D Nosworthy, N Reilly. Whittington, Londres: Coppack S, Malone-Lee J, Clifton P, A Holmes; L Camplin. Luton & Dunstable: D Peterson, C Travill; Gent S, Hunter A, C Stroud; K Griffiths. Macclesfield Distrito General: E Davies; Mason M, A Robinson; S Belfield. Maidstone: J Salas; L Bispham, Massey J, Mercer A, J Sheppard; S Burrage . Manchester Centro de Diabetes: K Cruickshank; KL Chan, V Wharfe, Woodward J, Alexander H, Y Williams. Manchester Royal Infirmary: M Walker; P Campbell, Día J, Edwards S, Kelly B, P Nicholson; Barrett S, S Gleeson . North Manchester General: Savage M, J Swan; D McSorland, Gillian Thompson, C Waywell; O'Neill C, L Wharton. Royal Victoria Infirmary, Newcastle-upon-Tyne: P Adams, R Lindley, N Cartílago; H Mace, Thompson M; J Hulmes. Radcliffe Infirmary / John Radcliffe, Oxford: Armitage J, Collins R, P Juegos; Beebe S, Campbell M, J Godden, Goodwin S, Lawson A, H Lochhead, P Whitbread; Knight S, A Taylor, S Turner; Royal Alexandra, Paisley: Findlay; C Campbell, Hunter J, Young H, E McNally. Whiteabbey, Newtownabbey: P Crowe; V Crowe, Hunter B, A Shaw; L Shannon. North Tyneside Centro de Salud, North Shields : Curless R, R Lindley, McKenna P, S Roberts; Negro A, Martin J, Burt M. Northampton General: Sr O'Donnell; T Burdett, Marsh S, Woodward J; O'Hare R, C Owen. Poole General: Un misterioso asesinato; Richardson M; C Reeves. Halton General, Runcorn: R Mallya; Forshaw J, J Hodson; Lenden H, G Osborn. St Helier: J Barron; Ballard A, B Docherty, McDonnell M, Ritson S, D Tyler; Carter S, C Rigney. Conquista, San Leonard's-on-Sea: R Wray; K Gaughan, J Sinclair; Burleigh J, J MacDonald. Royal Hallamshire, Sheffield: G Venables; C Doyle, Fox M, L Mundey, Thompson D, S Rowley. King's Mill Centre, Sutton-in-Ashfield: R-Lloyd Mostyn; Bailey D, McKenzie; R Bamford. Singleton, Swansea: Thomas P, Thomas R, Alexander C, R Chohan, K Wood. Princesa Real, Telford : N Capps; Donaldson D, Stiles C, L Tonks; S Crank. Manor, Walsall: Un Cunnington, P Giles; N Groves, E Walton; W Danza. Watford General: M Clements; C Feben, Hunter A, E Walker; L Atkins, Kaiser R, R Williats. Sandwell General de Distrito, West Bromwich: E Hughes; Elson J-Whitaker, S Sumara, C. Verow; Bancos G, R Glover, K Hall. Worcester Royal Infirmary: Munro, C Pycock, D Tibbutt; Cadwell J, M Greenwood; H Betts. Worthing: M Signy; Joyce E, C Wrapson; McCourt G, Moore R. Wycombe General: S Precio, Regan R; Aldersley M; P Pendry. Centro de Coordinación de la administración y la informática, Servicio de la Unidad de Ensayos Clínicos de la Universidad de Oxford: Barton J, Bray C, y K Jayne (coordinadores administrativos), V Booker, Bojowsky H, I Brooker, Corbett M, J Crowther, A Grantham, Harwood C, D Haywood, J Heineman, Esperanza C, C Indge, Jones R, S Jones, R Kanahan, del riñón K, M Rey, Knight S, Lang H, C Mardsen, Mathews C, G Meade (fallecido), Monaghan H, Murphy K, A Naughton, A Owers , A Peto, Pickworth S, G Pocklington, A Radley, Southren S, K Szumczyk, Tong R, E Wincott; apoyo clínico y los resultados de adjudicación: J R Armitage y Collins (estudio de los coordinadores), A Keech y MacMahon S (pilotaje y la planificación ), Baigent C, L Bowman, Burbury K, Chen Z, R Clarke, Dunachie S, V Frigi, Landray M, Lau S, Sudlow C, C Turnbull; Estadística y computación: S Parish y Peto R (estadísticos), P Harding , H Lay, y Wallendszus K (coordinadores de la computación), Bruce N, A Charles, un Cody, N Goodwin, R Greenlaw, Hauer B, P McCabe, Palmer A, C, Peto, Rowe A, S Wilson, un niño, un niño ; Centro de Coordinación de laboratorio, Servicio de la Unidad de Ensayos Clínicos de la Universidad de Oxford: L Youngman (director), Kourellias K, S Clark, y M Radley (coordinadores de laboratorio), K Bhamra, Buckingham L, M Bradley, T Chavagnon, Chukwarah B, C Colominas, Crowley S, K Emmens, Edwards S, Gordon J, Hill J, Lee A, C Lennon, McAteer M, N Miller, Norris S, H Priestley, Taylor J, J Wintour, Yeung M; Enfermera Monitores y entrenadores: S Beebe, Campbell M, Fitzgerald J, J Godden, Lawson A, Lewis S, H Lochhead, McDonnell M, Nash M, P Whitbread.

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