Consideraciones prácticas para la estimación de los períodos de ejercicio de ensayos clínicos: aplicación a una multi-centro de estudio de la eficacia

Los ensayos clínicos a menudo plan para inscribirse cientos de miles de seres humanos, y una cuidadosa planificación y regulado se utiliza para garantizar que el juicio del científico objetivos se cumplen. Sin embargo, la importancia de la viabilidad y oportunidad de los participantes de ejercicio es a menudo minimizado durante la etapa de planificación. Esto es lamentable ya que el reclutamiento de los sujetos en un ensayo clínico debe ser oportuna y es vital para el éxito del proceso [1, 2]. Además, un juicio avanza lentamente puede exponer a los seres humanos a los tratamientos ineficaces por un período mayor que el necesario, y como tal, sujeto de protección humana puede verse comprometido [2, 3]. Por lo tanto, un ensayo clínico debe ser planificado con una comprensión adecuada de la tasa de acumulación potencial para que el ensayo clínico de objetivos científicos se pueden evaluar en el momento oportuno.

El primer paso en la estimación de los ensayos clínicos del período de ejercicio es estimar la tasa de acumulación. En el contexto de un ensayo multi-centro, cada centro clínico de la tasa tendrá que ser estimado. Uno de los enfoques clínicos para la evaluación de cada centro es para solicitar información a través de un cuestionario. Contenido del cuestionario podría incluir mediciones del número total de casos actualmente o recientemente visto para la orientados condición, una lista de otros ensayos clínicos que podrían competir por los mismos pacientes, y un resumen de la del investigador (o del centro clínico) experiencia reunión previa Acumulación de expectativas. Los cuestionarios cumplimentados se pueden utilizar para formular una primera estimación de la tasa de acumulación de cada centro clínico.

Sin embargo, la experiencia ha demostrado la acumulación período es más largo de lo previsto, incluso cuando tales tangibles que se hagan esfuerzos para estimar la tasa de acumulación. Carter [1] presentó un examen metodológico de esta cuestión y elaborado un modelo estadístico para estimar el período de ejercicio de un ensayo clínico. Se argumentó que sólo la utilización de la media histórica para el período proyectado de ejercicio no cuenta para la variación de la tasa que pueda contener, así como el estudio progresa. En este breve informe, que ilustran tres enfoques para estimar el período de ejercicio de un ensayo clínico y de ofrecer el debate sobre las mejores prácticas posibles.

Un enfoque común para estimar el período de ejercicio en un ensayo clínico es dividir el tamaño de la muestra por el porcentaje esperado. Con frecuencia, la tasa prevista para el ensayo clínico se calcula sumando las tendencias históricas en cada sitio de investigación para crear un estudio de toda la estimación de la tasa de acumulación. Por ejemplo, si están sujetos a ser reclutados a partir del 5 de los sitios en la tasa prevista de 5 participantes por mes por centro, entonces se puede estimar que tomaría 8 meses para inscribirse 200 participantes utilizando la tasa combinada de 25 participantes por mes. Sin embargo, dado que la tasa de 25 participantes por mes se supone que se fija en el valor, es mejor considerar que "en promedio" puede tardar 8 meses para inscribirse 200 participantes. La evidente limitación de este enfoque es que no existe un mecanismo para tener en cuenta para conocer las fuentes de variación en la tasa. Por ejemplo, en caso de los 5 sitios se comenzará a matricular en diferentes momentos, y luego de un estudio en toda la estimación de 25 participantes por mes ya no es sostenible. El siguiente enfoque aborda directamente esta limitación.

Una estimación más precisa de la acumulación período adicional es posible cuando la información previa se incorpora en el modelo. Dos importantes fuentes de variación en el período de acumulación global son las tasas de los distintos sitios en los que se acumulan y de la duración de los sitios en los que activamente reclutar participantes. Por ejemplo, supongamos que una gran institución de investigación (Sitio A) puede ser capaz de contratar a 15 participantes por mes, y que otros cuatro sitios sólo son capaces de contratar a un combinado 10 participantes por mes. Entonces, el punto en el tiempo en que el sitio comienza una inscripción afectará en gran medida el juicio de la tasa de acumulación global. Además, el calendario de un sitio es el comienzo y la acumulación debe ser críticamente evaluado por el patrocinador.

Por ejemplo, si se sabe de antemano que tendrá un sitio de 4 a 8 semanas más para comenzar el proceso de contratación de los otros cuatro sitios, una estimación de 8 meses para inscribirse 200 participantes parece demasiado optimista. El patrocinador podrían estar interesadas en determinar el efecto de la inclusión de un sitio en los principales marcadores de ensayo (por ejemplo, la viabilidad, los costes, y el total de los ensayos clínicos de duración) al permitir que hasta 8 semanas de retraso en un sitio de iniciación. Sin embargo, el cálculo de un período de ejercicio más refinado, que conducir muchas de las estimaciones de gastos, sería necesario el ajuste de tiempo que dependen de los cambios en la tasa de acumulación global. Afortunadamente, herramientas computacionales, como una hoja de cálculo de las ayudas en los cálculos necesarios.

La metodología presentada por Carter [1] permite un modelo más sofisticado que puede incorporar una variedad de fuentes de las variaciones. En este trabajo, la exploración de media hora de ejercicio se examinarán. Como los dos enfoques anteriores ilustran, el número medio de participantes por mes por sitio fue asumido por determinar, sin embargo, el tiempo de acumulación global variados. La fuente de variación se presentó un retraso en la puesta en marcha del protocolo en un sitio. Hay otra fuente de variación. Así como está bien establecido en la economía, las tendencias históricas pueden no reflejar adecuadamente las tendencias futuras sobre todo cuando cortos períodos de tiempo considerados.

Uno de los enfoques para la incorporación de la variación en número medio de participantes por mes es de suponer que los participantes llegan en el estudio de acuerdo a una distribución de probabilidad conocida. [1] Carter propuso la distribución de Poisson, ya que se ha generalizado, que a menudo incluyen aplicaciones de la modelación estadística del número de llegadas o las observaciones [4, 5]. En esencia, este método simula la acumulación en un ensayo utilizando un generador de números aleatorios. Al final de cada iteración de la simulación, el número de días (o meses) que se requieren para que el programa alcance el tamaño de la muestra es registrada. Cuando las simulaciones se repiten muchas veces, una distribución empírica de la acumulación período se obtiene. El uso de este empírica de distribución, se puede responder a preguntas relacionadas con la probabilidad de acumulación de completar en un plazo determinado, así como observar la cantidad de variación en el tiempo de ejercicio se puede esperar dadas las hipótesis del modelo. Este enfoque probabilístico es más beneficioso cuando una cantidad limitada de tiempo se ha concedido para el ensayo clínico. Así por acondicionado en el tiempo predeterminado, se puede estimar el número de centros clínicos y de la tasa por mes necesarios para asegurar con alta probabilidad, como el 80%, que el ensayo clínico se completa antes de la inscripción expira el tiempo asignado.

Para ilustrar estos tres enfoques, un centro multi-protocolo en proceso de desarrollo se presenta. El objetivo primario del estudio es medir la eficacia de un reuptake inhibidor selectivo de serotonina (ISRS) en el tratamiento de la depresión en una población de pacientes con dependencia de sustancias comórbidas. Un tamaño de muestra de 360 participantes, matriculados de 10-12 sitios de investigación, se ha estimado para poner a prueba la hipótesis principal con el 90% de potencia. Si bien el protocolo es aún está terminando, una estimación inicial del período de ejercicio es de interés práctico para los investigadores de protocolo.

La selección final de la investigación de los sitios que no se ha hecho, pero para ser considerado para el juicio, cada sitio debe demostrar que existe una población de pacientes que apoyaría matricular a dos participantes por mes en el juicio. Además, se prevé que el protocolo será desplegado inicialmente en uno de dos sitios con el resto de los sitios en línea próximos tres a ocho meses más tarde. Cuadro 1 se presentan los resultados de los modelos presentados, así como una modificación del modelo de proceso de Poisson permite que las fluctuaciones de la tasa de acumulación asumió en el tiempo. Para simplificar, cada sitio de la tasa de acumulación se supone que la igualdad de dos participantes por mes y diez sitios (en lugar de hasta el 12) han sido elegidos de manera que una estimación conservadora de la acumulación período se obtiene. El uso de estos supuestos y el incondicional enfoque, se estima que 18 meses sería necesario (360 / (2 * 10)) para acumular los participantes. Sin embargo, este cálculo no tiene en cuenta la demora en el inicio de la mayoría de los sitios.

A cuenta del retraso, el modelo condicional podrían utilizarse. Supongamos que la tasa de acumulación inicial es de dos participantes por mes durante los dos primeros meses mientras que el protocolo se activa en sólo un sitio. Al principio de tres meses, un nuevo sitio será lanzado para la inscripción a la estimación de tasa de acumulación a cuatro participantes por mes. La Figura 1 ilustra la espera de ejercicio como sitios adicionales se añadirán al estudio y que el pleno potencial de acumulación no se alcanza hasta aproximadamente 1 / 3 de la duración del ensayo ha pasado. La estimación de 23 meses me parece mucho más razonable, dado el proceso de puesta en marcha escalonada, pero los modelos adicionales se podrían implementar para examinar los efectos de las fluctuaciones en las tasas de acumulación. Dos modelos de Poisson se presentan en la Tabla 1. Ambos modelos utilizan el patrón de inicio de la condicional modelo, sin embargo, la tasa diaria, que es la tasa mensual dividido por el número estándar de días del mes, se ha ajustado para reflejar la dinámica de la inscripción anticipada. En concreto, mientras que la clínica el tratamiento de los posibles sitios de los participantes todos los días de la semana, personal de investigación se espera que estén disponibles sólo cinco días por semana. Así, la estimación de la tasa de descuento por mes es efectivamente por 5 / 7 para reflejar este patrón previsto. El segundo modelo de Poisson además, ajusta la estimación de 2 por mes a la baja para ser repartidos de manera uniforme entre cero y dos. Este ajuste podría ser necesario para tener en cuenta la diferencia en el número de participantes elegibles para el juicio y el número que realmente consentimiento para participar en la investigación. Además, esta reducción en la tasa global también ajusta la tasa baja para otras demandas que compiten que podría afectar a la tasa de acumulación participante, pero sería difícil de cuantificar directamente. Como ilustra el cuadro 1, la gran diferencia en el período de espera de ejercicio se obtiene si la tasa se le permite fluctuar de manera uniforme en el intervalo de 0 a 2; sin embargo, el enfoque condicional y la tasa fija modelo de Poisson proporcionar resultados similares con la excepción de que la Poisson enfoque basado en resumen proporciona estadísticas adicionales que puedan ser de interés durante la fase de planificación.

La estimación del período de ejercicio de un ensayo clínico ha dramática prácticos, científicos y de consecuencias económicas y merece una mayor atención en la práctica. Como ilustra el ejemplo, el enfoque incondicional, mientras que sencillo de aplicar, no puede dar resultados compatibles con las hipótesis de prueba, y pueden poner en peligro el éxito del juicio. Se reconoce que el aspecto más complicado en relación a la estimación de los períodos de ejercicio es la determinación de la tasa prevista. Como ilustra el ejemplo, a veces se producen resultados notablemente diferentes con lo que aparentemente son pequeñas modificaciones de las hipótesis del modelo. Cuando el impacto que puede tener un mal devengados ensayo clínico es considerado, el gasto adicional de tiempo al examen de los efectos de las hipótesis del modelo está bien justificada. A fin de cuentas, la contabilidad de la variación y la planificación son elementos esenciales de la buena investigación clínica.

Para el estudio de investigación que se examina en este ejemplo, una estimación de 24 meses para concluir el estudio de la contratación parece razonable. Una tasa de acumulación de al menos dos participantes por mes es el requisito mínimo, por lo que la tasa prevista para el cribado después del ajuste a los porcentajes de abandono de inscripción todavía debe arrojar una tasa de acumulación de alrededor de dos por mes. Sin embargo, una estimación más precisa del período de la acumulación se puede obtener una vez que la selección final de los lugares de investigación se han hecho y todas la información histórica ha sido analizado. Estos modelos también se puede aplicar después de la inscripción de estudio ha comenzado, y en el caso del modelo de Poisson, la estimación de la probabilidad de cumplimiento de los plazos establecidos de ejercicio tiene varias implicaciones prácticas. Aunque los métodos que se han presentado en el contexto de un centro de múltiples ensayos clínicos, que son válidos en la planificación de un único centro de ensayo clínico.

Para facilitar la aplicación de los modelos en la práctica, una plantilla de hoja de cálculo para el cálculo de la condicional modelo y los programas de SAS para el proceso de Poisson se han colocado en el primer sitio web del autor http://people.musc.edu/ ~ carterre / manuscritos. Cada uno puede ser libremente descargado y ejecutado con muy poca formación. El Nuevo modelo permite condicional de sitios individuales para inscribirse en el sitio-específico de las tasas, así como proporciona los medios para ajustar rápidamente las hipótesis del modelo a fin de que los análisis de sensibilidad se puede realizar. Un examen más detallado de la Poisson método está disponible en otros lugares [1]. En resumen, la condena condicional y la acumulación de los métodos de estimación de Poisson puede ser útil a los investigadores diseñar un complejo, multi-centro de ensayo clínico.

El período de ejercicio de un ensayo clínico debe ser examinado cuidadosamente, y la asignación de tiempo suficiente para la contratación participante es un aspecto fundamental de la planificación de un ensayo clínico. Para la mayoría de multi-centro de los ensayos clínicos, el enfoque condicional deben aplicarse. Estudios de simulación utilizando el modelo de Poisson se recomienda si hay incertidumbre en la tasa de acumulación o si la tasa de acumulación se espera cambiar con el tiempo.

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

RC conceptualizar los tres modelos de acumulación y de los análisis realizados. KB y SS siempre aportación fundamental en la hipótesis del modelo, así como la conceptualización del proyecto de investigación de referencia. Todos los autores participaron en la redacción y edición del manuscrito.

La historia previa a la publicación de este documento puede accederse en:

Http://www.biomedcentral.com/1471-2288/5/11/prepub