Cardiovascular Diabetology, 2005; 4: 4-4 (más artículos en esta revista)

Vascular osificación - calcificación en el síndrome metabólico, la diabetes mellitus tipo 2, enfermedad renal crónica, y calcifilaxis - cálcico urémico arteriolopathy: el nuevo papel de sodio thiosulfate

BioMed Central
Melvin R Hayden (mrh29@usmo.com) [1], Suresh C Tyagi (s0tyagi01@louisville.edu) [2], Lisa Kolb (asommerer-ccma@earthlink.net) [3], James R Sowers (sowersj @ salud . Missouri.edu) [4], Ramesh Khanna (khannar@health.missouri.edu) [5]
[1] Departamento de Medicina Familiar y Comunitaria de la Universidad de Missouri, Columbia, Missouri PO BOX 1140 Lc. Rd. 5-87 65020 EE.UU.
[2] Department of Physiology and Biophysics 500 South Preston Street University of Louisville Louisville, Kentucky 40292 USA
[3] Ciudad Capital Medical Associates 1505 Southwest Blvd Jefferson City, Missouri 65109 EE.UU.
[4] Department of Internal Medicine University of Missouri School of Medicine Health Sciences Center, MA410, DC043.00 Columbia, Missouri 65212 USA
[5] Department of Internal Medicine University of Missouri School of Medicine Health Sciences Center, MA 436 Columbia, Missouri 65212 USA

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Resumen
Antecedentes

Calcificación vascular se asocia con síndrome metabólico, la diabetes, la hipertensión, la aterosclerosis, enfermedad renal crónica y enfermedad renal en fase final. Cada uno de estos contribuye a un acelerado y prematuro fallecimiento debido principalmente a las enfermedades cardiovasculares. Lo anterior se asocia a múltiples toxicidad metabólica que resulta en un aumento de las especies reactivas del oxígeno arterial a la pared vascular, lo que resulta en una respuesta a la lesión cicatrización de la herida (la remodelación). El endotelio parece estar en el centro de estos procesos de la enfermedad, que actúa como la primera línea de defensa contra estos múltiples toxicidades metabólicas y en el primer encuentro de sus efectos nocivos a la pared vascular arterial.

Resultados

El pathobiomolecular mecanismos de calcificación vascular se presentan con el fin de proporcionar al clínico - investigador una base de datos de conocimientos para ayudar en el manejo clínico de estos pacientes de alto riesgo y examinar las nuevas terapias. Calcifilaxis medial se asocia con la calcificación vascular arteriolar y de los resultados de la necrosis isquémica subcutánea vulnerables con ulceraciones cutáneas y de alta mortalidad. Recientemente, este síndrome clínico (una vez que se consideran raras) se presenta cada vez con más frecuencia. En consecuencia, nuevas modalidades terapéuticas deben ser analizados. Thiosulfate de sodio por vía intravenosa se utiliza actualmente como un antídoto para el tratamiento del cianuro poisioning y la prevención de la toxicidad de las terapias del cáncer cisplatino. Se usa como conservante de alimentos y medicamentos y tópica utilizado como un medicamento antimicótico.

Conclusión

Un debate de sodio thiosulfate del doble papel como un potente antioxidante y quelante de calcio se presenta con el fin de comprender mejor su papel como una nueva novela de la terapia para el síndrome clínico de calcifilaxis y sus complicaciones.

Antecedentes

La aterosclerosis vascular y osificación - calcificación (COV) fecha de la época de los antiguos egipcios [1].

En la primera etapa descriptiva antes de las diferentes hipótesis acerca de la patogénesis de la aterosclerosis surgido, prominentes patólogos de la época hizo hincapié en el hueso, como cambios de los términos utilizados y de la osificación y petrification de lesiones ateroscleróticas.

A. Benivieni en 1507 y Fallopio G. (Fallopius) en 1575 fueron los primeros en grabar para la posteridad sus descripciones iniciales de la aterosclerosis. Fallopius, en 1575, describió una degeneración de las arterias en el hueso, que los médicos de la época llamado osificación de las arterias [2]. En 1863, Virchow etiquetados los cambios vasculares como "la osificación, y no mera calcificación, que se producen por el mismo mecanismo por el que un osteophyte formas de calcio en la superficie de los huesos" [3]. Durante el 1800 se celebró un amplio concepto que se COV podría ser un mecanismo de protección para prevenir la rotura de aneurismas de aorta. En 1906, Bunting ha podido demostrar la presencia de la médula ósea que contiene su clásica celular osteoclastos contenidos incluidos dentro de un esclerótico aorta. Él frecuentemente debatido el hallazgo de la osificación dentro de la pared vascular arterial (AVW), y apoya la conclusión de que la osificación no es un hecho poco habitual, sino que más bien era sólo no buscó específicamente en el momento de la autopsia [4].

En la actualidad está ampliamente aceptado que las células vasculares desempeñar un papel activo en la formación de osteoide y de la osificación en el proceso a raíz de COV. [5 - 10]

Más nuevas técnicas de imagen como la tomografía computada ultrarrápida, el ultrasonido intravascular, y los nuevos datos sobre las imágenes de resonancia magnetica están cambiando rápidamente la forma en que miras COV. Estas nuevas técnicas (en comparación con el de COV en las radiografías) (figura 1] COV demostrar que no es sólo un degenerativa en fase terminal pasivos asociados con el proceso de envejecimiento, pero un evento dinámico y regulado, que sirve como un marcador y se produce a principios de la física Historia de la aterosclerosis [11 - 13]. Actualmente, se considera que la calcificación coronaria no es un retraso, degenerativas, la etapa final de proceso, pero está muy extendida, incluso en los primeros, positiva, y hacia el exterior es fase de la remodelación de predicción de eventos cardíacos antes de la elaboración de stenotic lesiones [11] .

VASCULAR OSSIFICATION - CALCIFICATION (COV)

COV representa una osificación patológica secundaria sitio o distrófico calcificación principalmente en la vasculatura arterial en un mecanismo de respuesta a las lesiones, al igual que el cuerpo responde al evento traumático de una fractura de hueso y / o reparación de la lesión chondral asociado con la patogénesis de la osteoartritis ( El cuadro 1]. En la vasculatura esta lesión es el resultado de la crónica estímulos perjudiciales metabólicos asociados con múltiples toxicidades asociadas y sus especies reactivas de oxígeno (ROS) generados en la aceleración de la aterosclerosis (atheroscleropathy) del síndrome metabólico (metS) y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), Y no diabéticos la aterosclerosis (figura 2]. Hay una recapitulación de la memoria genética de embriones asociados a este reparador - mecanismo de protección. En atheroscleropathy y no diabéticos la aterosclerosis, los múltiples efectos tóxicos del metabolismo y la consiguiente - ROS paralelo, a través de la estimulación de la esencial y omnipotente factor nuclear (NFkappaB), que activa la TNFalpha los mediadores de la inflamación, IL-1, IL-6, y otros Marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva (CRP). COV en sus primeras etapas se desarrolla por un proceso de formación de vesículas de matriz normalmente en la base del núcleo de lípidos en la íntima de arteroesclerótica placas (figura 3]. Estas vesículas de matriz se sustituye parcialmente con osteoide sintetizados por osteoblástica-al igual que las células de origen mesenquimatoso, como las células del músculo liso vascular (VSMC) o pericyte. La posterior mineralización ósea depende de neovascularización - angiogénesis de la adventicia vasa vasorum (Vv), que conduce a la formación de tejido óseo maduro en el tipo de placas ateroscleróticas Vb (figura 4] [5, 14 - 16].

Esta transformación ordenada de la osificación se ha demostrado que se producen in vitro vascular por células mesenquimales, que se someten a una transformación de monocapa crecimiento a remolinos, de las cordilleras a una laberíntica estructura [16]

La vasa vasorum del ángel de la guarda: el pericyte y su importante papel en el COV

El papel de la Vv parece crucial para el desarrollo de COV y su consiguiente alteración en relación con la formación de hueso en el tejido osteoide de la fibrocalcific placas de la aterosclerosis. La íntima Vv medial y se derivan principalmente de la capa adventicia de la arteria. El Vv actúa como un sistema de prestación de asistencia personalizada a la oferta de los medios de comunicación y las capas íntima con el oxígeno y los nutrientes como la arteria aterosclerótica se somete a la remodelación positiva hacia el exterior. Estos buques angiogénicos también servir como conducto entrega de las hormonas sistémicas, citocinas y células inflamatorias a la remodelación de los medios de comunicación y la enfermedad aterosclerótica íntima de la aterosclerosis incluida la osificación. De particular importancia es el papel fundamental de Vv endotelio capilar y su tutor, múltiples, de células madre similares, de apoyo, el de células mesenquimales pericyte [1, 5, 17] (tabla 2] (figura 1, 5]. La ubicación de COV en estas arterias es a la vez en las capas íntima y media. Es importante señalar que en la salud normalmente Vv penetra en los medios de comunicación, pero no la íntima. En la enfermedad Vv excesivamente invadir no sólo los medios de comunicación, sino también la íntima y esto puede ayudar a explicar el proceso en detrimento de la osificación de íntima.

Bone siloprotein sintetizado por el osteoblasto VSMC-como recientemente se ha demostrado ser un angiogénicos proteínas capaces de inducir neovascularización interactuando con el alfa v integrina beta 3 [18]. Incluso más emocionante es el hallazgo de que la pericyte endotelio es capaz de sintetizar esta no colagenosa factores angiogénicos, así como por estar relacionados con la osificación de las placas ateroscleróticas.

COV en mets y DM2
Descripción

Mucho antes de la elaboración de manifiestos DM2 existe un pro-proceso aterosclerótico en la pared vascular arterial (AVW) [15, 16]. El metS se asocia con múltiples efectos tóxicos del metabolismo a que se hace referencia como la A-VUELO-U toxicidades, que se traducen en la producción de ROS (cuadro 3]. Cada uno de estos sustratos exceso de tóxicos es capaz de generar ROS metS pero en el que pueden actuar sinérgicamente para dar lugar a perturbaciones del AVW y contribuir a una aterosclerosis prematura, que se ha denominado atheroscleropathy (ASO) [19, 20]. Esta es la razón por la que muchos pacientes con DM2 manifiesta a menudo se presentan con síndromes coronarios agudos y la razón por la DM2 debe considerarse una enfermedad coronaria (CHD), equivalente de riesgo de acuerdo con el National Cholesterol Programa Educación Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) de las directrices.

Hiperinsulinemia, la insulina-como factor de crecimiento-1 (IGF-1), y Amylin (IAPP)

La insulina, IGF-1, y se sabe que amylin ser elevados en la resistencia a la insulina (RI) y metS paciente [21]. La insulina ha sido largo conocida ser un factor de crecimiento y es un estímulo para la síntesis hepática de IGF-1, en el que pueden estar implicados en la aceleración de la osificación en ASO. Hay polimorfismo de un gen humano con un fenotipo descrito como el síndrome de Benardinelle lipoatrophic más comúnmente como lipoatrophic diabetes y este síndrome se asocia con manifestaciones de la acantosis nigricans, lipoatrofia generalizada, hirsutismo, hipertrofia muscular, deterioro intelectual, IR diabetes mellitus con grandes dieta Dependiente de la hipertrigliceridemia tipo V, y un aumento de la densidad ósea, lo que implica osteogénesis [22].

Además de la insulina y el IGF-1, hay otra versión beta de los islotes de células derivadas de hormona que se eleva en IR, metS, prediabetes, y principios de DM2 o islote denominado amylin polipéptido amiloide. Amylin puede ser considerado como el hermano gemelo de la insulina y recientemente se ha demostrado que es un regulador fisiológico de la remodelación ósea a través de favorecer la formación de hueso, mientras que la inhibición de la resorción ósea y, por tanto, es osteogenic [23] (tabla 3].

Hipertensión (Htn)

Htn es la segunda causa de ESRD después de la diabetes. La hipertensión arterial juega un papel importante en la ASO y metS asociados con DM2, como la aterosclerosis es inexistente en el árbol arterial pulmonar y el sistema venoso, debido a una menor presión intravascular sistémica. Htn pueden considerarse tóxicas para la AVW y se sabe que está asociado con compuestos orgánicos volátiles (cuadro 3] [19, 20, 24]. Mehrotra R y colegas han demostrado recientemente que la hipertensión desempeña un papel putativo más en la asociación de calcificación de la arteria coronaria que los niveles séricos de calcio, fósforo, la hormona paratiroidea, y 1,25 di-hidroxi vitamina D, los niveles en pacientes con DM2 que no requieren diálisis [ 25]

Hiperlipidemia - dislipidemias y de la tríada de lípidos

La tríada lipídica de la metS y DM2 consiste en una elevación de VLDL-C, o de los triglicéridos, los pequeños densa aterogénico LDL-C, y una disminución en el HDL-C. Una vez que estos lípidos ser modificados a través de la oxidación en un entorno de aumento de ROS efecto sinérgico de los asociados de la A-VUELO-U toxicidades metabólicas, que son una predicción de osteogénesis determinado dentro de los medios de comunicación y de la íntima AVW. Los primeros cambios asociados de osteogénesis se producen en la base de los lípidos en las zonas de núcleo necrótico-apoptóticos macrófagos y están asociados con la inflamación y ROS (figura 3]. [1, 19, 20, 26, 27].

La hiperglucemia - Glucotoxicity: Deterioro de la tolerancia a la glucosa (ITG) - alteración de la glucosa en ayunas (IFG) - abierta DM2

Elevación de los niveles de glucosa (glucotoxicity) han demostrado ser un sensibilizador directo para osteogénesis [28, 29]. Los estudios in vitro con VSMCs altos de glucosa y se ha demostrado que induce la proliferación celular y la expresión de osteopontina, mientras que la hipoxia parece tener un efecto aditivo [28, 29]. Aunque es sabido que clínicamente la diabetes se asocia con un aumento de la media de COV, la patogénesis no es totalmente conocido. Glucotoxicity parece desempeñar un papel importante mediante la transformación de VSMCs y posiblemente en el pericito osteoblástica-como las células (figura 6] [19, 28, 29].

Ishimura E et al han demostrado muy bien la importancia de controlar los niveles de HbA1c. Fueron capaces de demostrar que por cada 1 por ciento de incremento en la HbA1c hubo un aumento de 2,1 veces el riesgo de COV [30]. Mal control glucémico parece ser de mayor importancia que las concentraciones de calcio y fosfato.

COV en la DM2 se trata básicamente de los medios de comunicación de la AVW, sin embargo, según el grado de ASO subyacente, ya que podría implicar la intima con frecuencia en esas arterias donde hay una participación más amplia de la aterosclerosis debido a una penetración más profunda de la V contra la adventicia [1] . Medial calcificación de la arteria ha demostrado ser un fuerte predictor independiente de mortalidad cardiovascular en pacientes con diagnóstico reciente de DM2 [31].

En un estudio clínico longitudinal de 4553 los indios Pima de los factores de riesgo para la calcificación de la arteria medial en DM2 fueron perjudicados percepción de la vibración, la larga duración de la diabetes, y la alta concentración de glucosa en comparación con los no diabéticos controles pareados, cuyos factores de riesgo de COV fueron la edad, de sexo masculino Género, y séricos elevados de colesterol [32].

Acido úrico

Las concentraciones séricas de ácido úrico (SUA) durante mucho tiempo ha sido conocida por su asociación con la metS y también es función en la DM2 recientemente ha sido objeto de debate en la duración [33]. SUA es un importante sustrato en la A-VUELO-U múltiples toxicidades metabólicas y contribuye a la producción de ROS con el consiguiente modificación de las lipoproteínas, así como interferir con la función normal de la enzima eNOS que dio lugar a un fenómeno de disociación discutirá más adelante (cuadro 3] .

SUA refleja la elevada actividad de la enzima xantina oxidasa y su producción de ROS, que posteriormente tiene un efecto positivo sobre COV. Tseng CH ha sido capaz de demostrar que SUA es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad arterial periférica en DM2 [34].

Newer factores de riesgo: La homocisteína (Hcy), la inflamación (hs CRP), microalbuminuria

Cada uno de estos nuevos factores de riesgo desempeña un papel importante en metS - DM2 y contribuye a la calcificación de la AVW a través de su asociación con los múltiples efectos tóxicos del metabolismo y la producción de ROS contribuyendo al mismo tiempo al proceso inflamatorio (tabla 3].

Hcy es que se sabe que son tóxicas para el AVW resultando en una serie de cambios fibrótica remodelación como consecuencia de autoxidation, VSMC activación y proliferación, así como la producción de ROS [35]. Li J. et al. Recientemente han sido capaces de demostrar que Hcy potencia calcificación de rata cultivadas VSMCs [36].

Los mediadores de la inflamación, como la oxidación, carbonilo estrés, la proteína C-reactiva (CRP), y citoquinas puede directamente estimular la calcificación vascular. Asimismo, reduce la inflamación fetuin-A, un inhibidor natural de la calcificación vascular, que se une el exceso de minerales en el suero [37].

El aumento de los niveles de CRP se asociaron significativamente con la presencia de calcificación vascular (incluyendo arteroesclerótica y calcificación medial) en ambas arterias aorta y la mano, lo que puede indicar una relación entre la inflamación y calcificación vascular en pacientes de hemodiálisis [38]. Es de interés señalar que la IL-10 desempeña un papel importante como una citoquina anti-inflamatorios y se sabe que se redujo en CKD y ERT. Baja monocitos síntesis de IL-10 puede contribuir a un estado inflamatorio crónico en estos pacientes por la defectuosa información inhibición de la producción de citoquinas proinflamatorias [39]. Mientras que la inflamación juega un papel muy importante, es importante señalar que se produce ROS aguas arriba de la inflamación y el ROS que son un importante mediador del factor nuclear kappa B [33, 34].

La microalbuminuria es reconocido como un marcador sustituto para la disfunción endotelial sistémica [40]. Recientemente, la microalbuminuria ha demostrado ser un fuerte factor de predicción de la calcificación arterial medial independiente de la nefropatía en pacientes con diabetes [41].

COV en la enfermedad renal crónica (CKD)

En gran parte debido a la prevalencia de la DM2 y Htn, aproximadamente el 11% de la población de los EE.UU. tiene cierta manifestación de la CKD. Esta fase abarca la proteinuria con función renal normal a ESRD avanzados que requieren terapia de reemplazo renal, bien por diálisis o trasplante [42]. Para mejor comprender este efecto de CKD, el USRDS informe anual de 2004 se ha estimado en exceso de 400000 personas sometidas a alguna forma de terapia de sustitución renal en los EE.UU. [43]. CKD debe considerarse en la categoría de más alto riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y un agresivo enfoque de equipo global de la reducción de los riesgos con el fin de reducir la prevalencia y la gravedad de los eventos cardiovasculares asociados deben ser establecidos por la RAAS siguientes siglas ( Cuadro 4].

CVD es responsable de la mayor causa de muerte en pacientes con ESRD y pueden ir desde 10 hasta 30 veces más altos que para los pacientes en tratamiento con diálisis, en comparación con la población general [44]. Los pacientes que entran en diálisis en las dos últimas décadas, ahora tienen una incidencia mucho más elevada de la diabetes y este es de hasta el 59% como primer o segundo diagnóstico de la hipertensión es la segunda causa de ERT. Superior de riesgo de Framingham scoresand envejecimiento de la población en el momento de entrada como consecuencia de la actual tecnología y los nuevos medicamentos son la prevención de eventos coronarios y la anterior que les permite sobrevivir y desarrollarse otro extremo órgano de la enfermedad, como la ERT y la insuficiencia cardiaca congestiva, que son en parte responsables Para el número cada vez mayor de estos pacientes [45].

Es la aterosclerosis acelerada en esta población de pacientes o hay algún otro factor (s) relacionadas con la toxicidad cardiovascular asociada con uremia y diálisis?

Schwarz U et al. Fueron capaces de demostrar un aumento de tamaño de la capa media, marcado aumento de la calcificación, el aumento del número de placas calcificadas, y una disminución de la luz en un área de estudio de 27 pacientes con ESRD en comparación al 27 de no-enfermedad renal en los controles que había muerto debido a la aterosclerosis coronaria . Por lo tanto, no había pruebas que sugieren una aceleración de la aterosclerosis, pero en lugar de ello, un gran cambio en la composición de la placa con un aumento de la osificación y la ampliación medial [46].

Así como existen estímulos perjudiciales crónica en la aterosclerosis y de la patología de la ASO y CKD ESRD incluir otros estímulos perjudiciales a la de las células vasculares AVW. Estos incluyen una elevación de los siguientes: fósforo (Pi), calcio (Ca + +), la hormona paratiroidea (PTH), la hipoxia y la consiguiente formación de ROS, y otros (tabla 5] (figura 6]. COV es la manifestación de un complicado proceso sistémico que se inicia principalmente con medial osificación de las grandes arterias y mediano tamaño y avanza a los más pequeños arteriolas. Al mismo tiempo, hay un desarrollo de la osteodistrofia renal y de la osificación en los alrededores de articulaciones múltiples articulaciones [osteoatheroitis - artrosis - osteodystropthy renal (tabla 1]]. Las manifestaciones clínicas de COV depende de la ubicación de dichos arterias y arteriolas [47 - 50].

Nefropatía aterosclerótica

Scoble JE [51] presentó el término nefropatía aterosclerótica en 1999, que incluye abdominal aterosclerosis, la arteria renal aterosclerosis con estenosis de la arteria renal, y atheroembolic enfermedad. En las poblaciones de mayor edad, se ha estimado que la enfermedad aterosclerótica arteria renal representa el 14% (más de 50 años) y el 25% de los pacientes (mayores de 60 años) con insuficiencia renal terminal [51, 52]. Con los grupos de edad de más de 50 años y 60 (baby boom - auge de la generación de altos) en expansión a un ritmo exponencial en los países occidentales veremos un número creciente de pacientes con ESRD atribuible a esta anomalía.

Este fenómeno representa atheroembolic indecibles casos de nefropatía isquémica funcional con pérdida de la nefrona unidades. Asociado clínicos compañeros de esta condición que podría alertar al clínico sería: el rápido aumento de la proteinuria, el rápido deterioro de la función renal, y otras pruebas clínicas periféricas de atheroembolic fenómeno en otros lechos vasculares, como las extremidades en la enfermedad vascular periférica (síndrome del dedo del pie azul), Trombosis mesentérica y la correspondiente hemorragia gastrointestinal, y extra craneal asociada con la aterosclerosis cerebrovascular isquémico transitorio o de los episodios de trombosis cerebral abierta.

En la enfermedad aterosclerótica coronaria no vemos pruebas de miocardio dentro de la aterosclerosis y del mismo modo, no encontramos evidencia de aterosclerosis intrarrenal. La arteria renal puede asimilarse a un epicárdicos arteria coronaria al comparar estas dos enfermedades. En la actualidad se acepta que la enfermedad aterosclerótica coronaria y la hipertensión representan la principal causa de muerte y de insuficiencia cardiaca congestiva en los países desarrollados. Es hora de considerar la posibilidad de enfermedad aterosclerótica arteria renal con COV y las estenosis de la arteria renal, así como, la hipertensión como una importante causa de la progresiva CKD y su progresión a ERT.

Como en cualquier lesión aterosclerótica, COV se sabe que se producen y se incrementará en el paciente con IRC y ERT (especialmente los pacientes con diabetes y ASO). COV detectados por no invasiva espiral tomografía, que alerta al clínico sobre la posibilidad de estenosis de la arteria renal y, además, alertar al clínico sobre la importancia de las medidas terapéuticas más agresivas para controlar la A-VUELO-U toxicidad (cuadro 3], así como a Control de la toxicidad metabólica de la mayor conocida sensibilizadores a COV (cuadro 5] (figura 6].

COV EN CALCIPHYLAXIS (CPLX) - CALCIFIC UREMIC ARTERIOLOPATHY (CUA)

Todo debate de COV sería incompleta sin examinar la importante cuestión de CPLX - CUA y una mejor comprensión de esta condición merece un enfoque enfrenta-jano. El siglo CPLX - CUA síndrome clínico, que una vez se consideró como un raro fenómeno clínico asociado principalmente con NC y ERT está siendo informado y ser visto en un número cada vez mayor. Parte de este aumento puede deberse a una mejor comprensión y el reconocimiento de este síndrome y la subnotificación anterior, pero los servicios de nefrología y dermatología, y las clínicas de diálisis en todo los EE.UU. estamos viendo un número cada vez mayor de este morboso - mortal síndrome clínico complicado. Como el número de pacientes con NC y ESRD seguir creciendo en número la comunidad médica puede ver este síndrome en cerca de proporciones epidémicas (sobre todo teniendo en cuenta la actual obesidad - metS - epidemia DM2).

CPLX no es exclusivo de ningún país y es un fenómeno mundial. Al igual que con cualquier nuevo síndrome clínico y emergentes de la literatura está llena de múltiples reportes de casos de esta entidad. En esta revisión, se hace un intento de aumentar el conocimiento y la comprensión de esta enfermedad y proporcionar una visión general de referencia y no los múltiples raras e inusuales informes de casos, a menos que contribuyan a la comprensión de los mecanismos o el tratamiento [53 - 63].

Perspectiva histórica de CPLX

Selye inicial de los experimentos en ratas preparado el terreno para la descripción de esta entidad clínica en seres humanos [64]. Él supuso que sensibilizadores como la PTH o la vitamina D podría condición de la vasculatura de COV. Después de proporcionar la sensibilización él desafió a la entonces conocida con ratas provocando factores, entre ellos las sales de metales, la albúmina, y el trauma, que induce la deposición de calcio y posterior necrosis inflamatoria de la piel y del tejido subcutáneo. Con el tiempo otros estudios sugirieron suplente factores contribuyentes, como los que se enumeran en el cuadro 5. El nombre se originó de la combinación de calcio y anafilaxia, por lo tanto, calcifilaxis, sin embargo este modelo no implica mecanismos IgE.

Byrant y White (1898) se acreditan haber descrito como la primera presentación clínica en un período de seis meses de edad infantil, en el que hubo de COV y lo que denomina endarteritis obliterante, indicando participación de la íntima [65]. No fue hasta 1969 que Rees y Coles calcifilaxis la terminología utilizada para describir este síndrome clínico y patológico en el hombre [66].

Coates (1998) acuñó el término cálcico urémico arteriolopathy (CUA) como reemplazo para CPLX plazo, ya que en muchos casos elevaciones de Ca + +, Pi o de los niveles de PTH están ausentes [67]. CUA Con el tiempo puede llegar a ser el término preferido, ya que esta es la terminología más reciente sólo seis años de edad. El plazo de calcifilaxis es casi arraigada en la literatura médica en este momento, sin embargo Selye el modelo animal más de cerca los paralelismos distrófico tumorales calcificaciones de los tejidos blandos urémico CPLX. Su modelo no exhibió la histología descrito consistentemente con urémico CPLX, es decir, los pequeños vasos calcificaciones y en la hipertrofia de íntima asociación con paniculitis (lobular necrosis grasa, y cambios inflamatorios con neurtrophils, linfocitos y macrófagos, y los pequeños vasos trombosis o mecanismos de participación de IgE [54, 67 - 69]. Favor el término: vasculopatía obliterante cálcico.

COV en el síndrome de CPLX - CUA es un importante tema de debate, ya que, según las informaciones, a un ritmo exponencial y, sobre todo, en los dos últimos años. La complicación devastadora medial de la calcificación vascular de las pequeñas arteriolas con necrosis de la piel resultante es morboso convirtiendo rápidamente en una complicación en los no diabéticos y, sobre todo, el gran número de pacientes diabéticos (DM2> T1DM) sometidos a terapia de reemplazo renal (tabla 7].

La piel en CPLX

Las lesiones en la piel de CPLX presente como doloroso violacous (livedo reticularis) áreas en las extremidades, medial proximal de los muslos, abdomen anterior y lateral de las zonas flanco, el de mama en las mujeres, y con frecuencia se cubran o subcutánea tumorales adyacentes a las zonas de calcificaciones en el aumento de tejido adiposo . Luego progresos a un ennegrecido escaras, que más tarde se revela en una cama y amplía granulación en la periferia de la úlcera. Ellos tienen una tendencia a desarrollar en los sitios de la piel antes de trauma, tales como cicatrices abdominales de las incisiones quirúrgicas anteriores, y pueden incluso desarrollar del trauma de simples arañazos de las extremidades debido a ESRD asociada a prurito.

Es importante reconocer la presentación clínica de los cambios en el color de la piel y el tipo de dolor neuropático antes de ulceración ha desarrollado. Si esperamos hasta que la piel se desarrolla úlceras CPLX el lugar del paciente a un mayor riesgo de sepsis y muerte prematura. Tenemos que evaluar cuidadosamente cualquier palpable cálcico masas tumorales en el tejido subcutáneo en pacientes en alto riesgo de CPLX.

No todas las ulceraciones cutáneas se deben a CPLX y por lo tanto, debemos utilizar nuestras habilidades de diagnóstico diferencial en la evaluación de las úlceras en estos pacientes de alto riesgo con IRC, DM2, y ERT. Un diagnóstico diferencial razonable podría incluir los siguientes (cuadro 6]. Aunque una biopsia de la piel puede mostrar calcificación medial arteriolar y atrofia de las capas musculares medial en la arteriola, debemos tener en cuenta que si bien estos cambios no son muy específicas para CPLX patognomónicos.

La reciente aparición de una nueva patología de la piel denominado: neprogenic fibrosante dermopathy puede aparecer co-morbilidad con CPLX y recientemente se ha informado de que el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-beta 1) puede estar relacionada con trastornos de ambos [55]. Al hacer una precisión y diagnóstico precoz de CPLX, un mayor esfuerzo puede ser dada por el proveedor de atención primaria y el equipo de nefrología, así como otras especialidades (dermatología y cirugía plástica) para mejorar los múltiples A-VUELO-U toxicidades en cada paciente ( Cuadro 3]. A principios de cada tratamiento de la alteración de la alteración metabólica Trastornos asociados múltiples pueden impedir o retrasar la progresión de esta mórbida mortal síndrome clínico (cuadro 4, 5].

Endotheliopathy, redox estrés, y las especies de oxígeno reactivo. ENOS y eNO

El endotelio es una elegante sinfonía responsable de la síntesis y secreción de varias moléculas biológicamente activas. Es responsable de la regulación de tono vascular, inflamación, metabolismo de los lípidos, el crecimiento de los vasos (angiogénesis - arteriogenesis), la pared vascular arterial - endotelio capilar sub matriz de remodelación, y la modulación de la coagulación y fibrinólisis. Una enzima particular, el sistema parece actuar como el maestro: El óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y su omnipotente enzima metabólica producto: óxido nítrico endotelial (eNO) (figura 2, 8].

La reacción de la enzima eNOS es de la mayor importancia para el funcionamiento normal de las células endoteliales y la AVW. Cuando esta enzima uncouples sistema, el endotelio se convierte en un productor neto de superóxido y el ROS en lugar de la producción neta de la protección antioxidante de los derivados de óxido nítrico endotelial (cuadro 7] (figura 8]. Existen múltiples causas de la enzima eNOS disociación: La A-VUELO-U múltiples toxicidades metabólicas, oxidativo - redox estrés, ROS, metS, resistencia a la insulina, prediabetes, DM2 y T1DM, Htn, endotelina, y dimetil arginina asimétrica (ADMA) [1 , 19, 20, 27, 28, 34, 45].

La célula endotelial es importante en el control de la función de las pequeñas arteriolas y de la forma en que pueden convertirse en un productor neto de ROS. Esta disfunción endotelial puede preceder al vasoespasmo - cierre, estado protrombótico, trombosis con isquemia resultante de los alrededores subcapillary intersticio, la necrosis isquémica del tejido adiposo subcutáneo, la piel y los cambios de livedo reticularis con transformación dolorosa a la necrosis, la formación de escaras, y la ulceración de la piel .

Además de corregir las múltiples metabólicas A-VUELO toxicidades y los reguladores positivos de COV (cuadro 3, 5], una fuerte consideración a los nuevos tratamientos deben ser entretenidos con el fin de prevenir, lento, y alterar el morboso - mortal de la historia natural Temidas complicaciones asociadas con CPLX - CUA.

Future Directions
ThioSulfate sódico (STS) para la terapia intravenosa calcifilaxis: su nuevo papel

STS es un medio eficaz antibrowning, reduciendo, y agente antioxidante y, por lo tanto, fácilmente dona electrones para volver a dañar par unpaired electrones a ser un eficaz antioxidante además de su uso como un quelante de cationes, como el exceso de calcio en CPLX - CUA (figura 9 ). La siguiente es una de las muchas posibles reacciones antioxidantes como scavenges ROS y pueden ser responsables de la producción de glutation:

STS es conocido por ser un quelante de cationes y se ha utilizado durante más de un siglo como un antídoto para la toxicidad de cianuro, tratamientos tópicos del acné y versicolor, y recientemente como chemoprotectant contra carboplatino y cisplatino toxicidad. Su uso en el tratamiento de la calcifilaxis sólo recientemente ha sido descrito y su uso en el futuro puede convertirse en un estándar de cuidado en el tratamiento de las temidas complicaciones [70]. Su doble papel como antioxidante y quelante STS hace una excelente opción para el tratamiento de la calcifilaxis y será interesante seguir los futuros ensayos clínicos con respecto a su uso.

Clínicamente, STS parece tener un lugar intrigante respuesta rápida en el alivio del dolor asociado a la CLPX y que con frecuencia reduce el dolor dentro de los primeros pocos tratamientos (experiencia personal). Además, parece promover la cicatrización de úlceras de piel especialmente cuando se utiliza en conjunto con tratamientos hyperbaeric oxígeno [70].

La hipótesis STS

STS puede restablecer disfunción de las células endoteliales en CPLX a través de sus acciones antioxidantes y tienen un efecto positivo sobre la desvinculación eNOS y eNO generación. Hemos formado una hipótesis de que la rápida reducción del dolor puede ser debido a una restauración de la disfunción endotelial asociada a este síndrome. El anitoxidant efecto de la STB, en vista de la vía intravenosa en dosis de 12,5-25 gramos por vía intravenosa al final de la diálisis puede ayudar a restaurar la disfunción de las células endoteliales y comenzar la restauración de la tendencia natural del endotelio (en la salud) para producir eNO (promoción de la vasodilatación), en lugar de El súper óxido disfuncionales y la consiguiente peroxinitrito (promoción de la vasoconstricción) (figura 8] [1, 19, 20, 27, 28, 34, 45].

STS podría estar trabajando en dos camas diferentes vascular en el tejido subcutáneo vulnerables, como los periféricos neuronales unidad participa también con distrófico osificación - calcificación (figura 10): La vasa nervorum y la endoneurium neuronal periférico de la unidad [71] y la distal Pequeñas arteriolas pre-capilar. Estos cambios podrían ayudar a explicar la rápida mejora de este morboso neuritic (impresionantes, picazón, ardor, y un cuchillo-como) el tipo de dolor, como la quelación propiedades de la STS tomaría mucho más tiempo (meses, en comparación con las horas o días) para restaurar la Capacidades de la neuro-circulatorio vascular camas.

Diabéticos y pacientes con enfermedad arterial periférica puede ser más lenta para responder, ya que están plagados de una forma mucho más intensa disfunción de las células endoteliales y de la enzima óxido nítrico endotelial disociación debido al avanzado proceso aterosclerótico y medial calcificaciones y de los correspondientes cambios isquémicos.

Sin duda, la esencial cofactor tetrahidrobiopterina (BH 4) se convierte en esta agotado durante la isquemia crónica en el tejido subcutáneo de los múltiples efectos tóxicos del metabolismo. STS puede tener un "folato-como redox lanzadera efecto" similar a los efectos pleiotrópicos de la administración de suplementos de ácido fólico [34] al permitir a los oxidados cofactor BH 3 y BH 2 a someterse a una restauración de los efectos antioxidantes de STS a la necesaria completamente reducido Forma BH 4. Esto puede aliviar el estrés oxidativo que subyace dentro de la pre-capilar y capilar de las camas y el intersticio endoneurium de las unidades periféricas neuronales involucrados. Aunque esto es sólo una hipótesis que parece ser clínicamente relevante debido a la observación clínica de un rápido alivio del dolor asociado a la CPLX.

Nuevo papel de nanobacteria

Actualmente, las múltiples funciones de la nanotecnología y la nanobacteria son rápidamente emergente y con los nuevos hallazgos vienen nuevas ideas, que pueden tener un impacto significativo sobre el futuro de la medicina. Nanobacteria puede ser un agente causal de las enfermedades relacionadas con los procesos de biomineralización. Como los médicos y los científicos tenemos que tener cuidado de que los nuevos tratamientos y surgen hipótesis. Por ejemplo, aunque nanobacteria han sido encontrados en varios estados de enfermedades asociadas con la deposición de calcio, que todavía tenemos que cumplir con los postulados de Koch en relación con COV. Debido a que esta información ha evolucionado sólo es importante revisar algunos de los antecedentes en este campo de estudio.

Hemos sido testigos de la apasionante historia de H. Pylori y su papel causal en la enfermedad de úlcera y siguió a la C. Neumonía historia en la búsqueda de la aterosclerosis que es una de las onerosas infecciosas perjudicial para el endotelio estímulos que se traduce en la remodelación y cambios en la arteroesclerótica AVW. Asimismo, la nueva información con respecto a nanobacteria están asociados con COV es apasionante y puede desempeñar un papel muy importante en la causalidad de la arteroesclerótica proceso y COV (figura 2].

Nanobacteria pertenecen a la familia de bacilos Gram-negativos (aproximadamente 100 veces más pequeño en tamaño) y han sido recientemente localizadas en el tejido cardiovascular. Miller VM et al. Han encontrado partículas de escala nanométrica (que van en tamaño de 30 a 100 nm) similares a las descritas como nanobacteria aislados de especímenes geológicos y humanos cálculos renales. Estos microorganismos ultra pequeños puede ser visualizada en immunohistologically y teñidas de calcificaciones cardiovasculares tejidos humanos [72]. Jelic et al. Han demostrado la presencia de nanobacteria en una válvula mitral asociada con una localizados dentro de calcifilaxis mitral vegetaciones de un paciente con DM2 [73].

Maniscalco BS et al., Han podido demostrar una mejoría estadísticamente significativa en las puntuaciones de calcio coronario (inferir una inversión de COV) y una reducción de la angina de pecho, en un grupo de pacientes con CAD y calcificaciones de arteria coronaria usando thecombination de EDTA y por supositorio rectal Una combinación de múltiples conocidos antioxidantes con 500 mg de tetraciclina (nanobacteriocidal) al día por vía oral. La duración del tratamiento fue de 4 meses [74].

Recientemente, la literatura ha estado repleta de la asociación de la enfermedad periodontal y su relación con las enfermedades cardiovasculares y eventos. Si esta condición es responsable de la activación de la respuesta inflamatoria crónica enfermedad de conducir el proceso aterosclerótico o no está por verse. El reciente aislamiento de nanobacterium con la enfermedad periodontal, ha alimentado el fuego de este putativo de ser un microorganismo en el desarrollo y progresión de la enfermedad aterosclerótica y de compuestos orgánicos volátiles [75].

La osteoporosis y COV

La coexistencia de la osteoporosis, las enfermedades cardiovasculares, y de compuestos orgánicos volátiles con el proceso de envejecimiento en los seres humanos y el concepto de un cambio de calcio del esqueleto óseo hacia el AVW se han sugerido como una de las explicaciones para su existencia simultánea [76, 77].

La acumulación de pruebas indica que son similares los mecanismos fisiopatológicos subyacentes ambas enfermedades. La A-VUELO-U múltiples toxicidades metabólicas resultantes y ROS, el estrés oxidativo, disfunción de las células endoteliales, endotheliopathy, y la inflamación han sido cuestiones centrales en este documento en relación con COV. Cada uno de estos está asociado con una modulación de las células vasculares y osteogenic pero en una forma opuesta y pueden actuar de forma sinérgica. El hallazgo de estrés oxidativo COV tiempo que se promueve el fomento de la osteoporosis puede ayudar a explicar la paradójica paralelo de la acumulación de compuestos orgánicos volátiles y la pérdida concomitante de la mineralización ósea en el esqueleto óseo [78 - 80]. La evidencia actual tanto de la vinculación de estas enfermedades está lejos de ser concluyentes y es necesaria más investigación para caracterizar mejor la relación entre estas dos enfermedades comunes en nuestra población de baby boomers (altos) son el envejecimiento en gran número.

Una de esas apasionantes y actuales emergentes en el área de la biología vascular implica la RANKL / RANGO / OPG sistema, que pertenecen al factor de necrosis tumoral relacionados con la familia recién descubierta a ser críticos los reguladores del sistema inmune y de la biología ósea. RANGO (L) (receptor activador del factor nuclear kappaB (ligando) pueden promover y osteoprotegerin (OPG) pueden proteger contra la calcificación vascular (tabla 5]. OPG El ratón knockout modelo muestra osteroporosis y el aumento de la calcificación vascular y de los polimorfismos de los genes humanos son actualmente OPG Que se define y cómo se puede conferir un mayor riesgo de CAD en los hombres de raza caucásica mientras que la interacción con los COV y la osteoporosis [81]. El descubrimiento de que los niveles de OPG puede reflejar disfunción de las células endoteliales es, sin duda, una zona bajo seria consideración [76, 82].

CPLX y DM2

El paciente diabético es ya afectado con una aceleración de la aterosclerosis subyacente (atheroscleropathy (ASO)), así como, medial y la fibrosis COV (incluso si no se desarrollan CKD o ESRD requieren diálisis). Con la actual epidemia de obesidad, metS, resistencia a la insulina relacionados con la DM2 (diabesity) en todos los grupos de edad y, en particular, los ancianos y los jóvenes adolescentes, un examen más detenido de esta mórbida - complicación mortal es el fin [83 - 87].

Si estos pacientes DM2 hacer CKD desarrollar y / o renal terminal que requiere diálisis podrían estar en un riesgo mucho mayor de desarrollar una forma más grave de COV. Este doble efecto de tener no sólo relacionados con la DM2 calcificación medial, sino también con el aumento del riesgo para el desarrollo de la remodelación y medial de COV de CKD y / o renal terminal que requiere diálisis a cabo estas personas, a un riesgo extremadamente alto para el desarrollo de la remodelación arterial medial excesivo Y COV, así como la remodelación de la arteriola y COV, que podría aumentar el riesgo de desarrollar CPLX (figura 2, 7]. Muchos pacientes con DM2 pueden tener medial arteriolar calcificación que podrían contribuir a anunderlying necrosis de la piel que actualmente se atribuye a la singular enfermedad arterial periférica y necrosis isquémica o gangrena, cuando si que podrían haber hecho que coexisten arteriolar contribuyen a la calcificación de sus cambios en la piel de gangrena. Este doble mecanismo de COV en el conducto de las arterias y arteriolas podría jugar un papel importante en el desarrollo de CPLX.

Los tratamientos que hasta la fecha han consistido en gran medida del cuidado de heridas, terapia con oxígeno hiperbárico [88], y el tratamiento específico de infecciones de la herida, que suelen ser sistémicos y de resultado mortal en la sepsis, insuficiencia de órganos, y el fallecimiento del paciente. Estos abierto ulceraciones de la piel son muy difíciles de curar y que permanecerá abierto mientras que el lugar del paciente a un riesgo extremo de la infección, ya que esta población de pacientes se sabe que tiene una alteración del sistema inmunológico de la combinación de diálisis y DM2 [89]. Si STS hace surgir como una opción de tratamiento para aquellos con CPLX entonces una evaluación cuidadosa de los pacientes con DM2 piel ulceración deben explorarse y consideración que se da al uso de la STS siempre que exista evidencia de una calcificación asociadas arteriolar además demasiado medial de la calcificación Conducto de las arterias. El doble efecto de la STS de ser un antioxidante y un quelante de calcio podría tener un resultado positivo en la promoción de la cicatrización de úlceras de piel, lo que reduce la posibilidad de infección sistémica y, además, dar lugar a la extremidad de estos pacientes de alto riesgo que parecen presentar a la diálisis Clínicas más y más como la obesidad - DM2 epidemia sigue avanzando. Además, el uso de STS puede considerarse en el tratamiento de compuestos orgánicos volátiles asociados con las enfermedades del corazón y la enfermedad arterial periférica independiente de CKD y diálisis.

Conclusión

Esta revisión ha sido un intento de aumentar nuestra comprensión básica de los COV y sus mecanismos en el paciente con metS, DM2, CKD, las enfermedades del corazón, y el síndrome de CPLX. Al mejorar nuestra comprensión de los mecanismos en que se puede desempeñar en mejores condiciones de prevenir muchas de las complicaciones asociadas con COV.

COV es un emocionante y complicado campo de estudio y al mismo tiempo nuestra comprensión de este proceso ha sufrido una considerable mejora con respecto a la comprensión de sus mecanismos y en los últimos años, aún quedan muchas preguntas por resolver y propone nuevas terapias para ayudar a disminuir la morbi - complicaciones mortales Activamente de este proceso regulado.

Las recientes publicaciones de los informes de casos con respecto a la utilización de STB para tratar las complicaciones de COV y el síndrome de CPLX puede dar lugar a los necesarios ensayos clínicos y científicos importantes experimentos con animales para evaluar plenamente y comprender sus efectos. Además estos primeros resultados clínicos publicados debería iniciar los estudios necesarios para comprender mejor los mecanismos de este nuevo tratamiento para la calcifilaxis y su posible papel en el tratamiento de COV en pacientes con cardiopatías coronarias, la aterosclerosis y atheroscleropathy en metS, y DM2. Además, este nuevo tratamiento puede tener importantes aplicaciones para los pacientes diabéticos con IRC, ERT. Y COV.

Diagnóstico precoz de los pacientes en situación de riesgo para el desarrollo de compuestos orgánicos volátiles es importante para que un programa de reducción de los riesgos puede iniciarse con el fin de controlar a los múltiples efectos tóxicos del metabolismo mediante la aplicación de la terapéutica RAAS sigla (cuadro 4] para el tratamiento y la prevención de complicaciones [90]. Si bien esto sigue siendo una tarea de enormes proporciones para los clínicos que pueden ser realizadas por un esfuerzo de equipo con la participación de nuestros múltiples recursos y sub-especialidades de la medicina.

Conflicto de Intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

De los autores Contribuciones

MRH concibió la idea de escribir este manuscrito. MRH, SCT, LGK, el JRS, y RK escribió, y editado conjuntamente este manuscrito.

Lista de abreviaturas

ASO - atheroscleropathy

AVW - pared vascular arterial

Las enfermedades del corazón - enfermedad coronaria

NC - enfermedad renal crónica

CPLX - calcifilaxis

CRP - proteína C reactiva

CUA - cálcico urémico arteriolopathy

ECV - enfermedad cardiovascular

ENO - óxido nítrico endotelial

ENOS - óxido nítrico sintasa endotelial

ESRD - con enfermedad renal en fase final

GLA - gammacarboxyglutamate

Hcy - homocisteína

HDL-C - colesterol de lipoproteína de alta densidad

HsCRP - altamente sensible proteína C-reactiva

Htn - hipertensión

IGF-1 - el factor de crecimiento tipo insulina-1

IL-6 (10) - interleucina 6 y 10

LDL-C - colesterol de lipoproteínas de baja densidad

MetS - síndrome metabólico

POP - Matrix gammacarboxyglutamate (Gla)-proteína

NFkappaB - factor nuclear kappa B

OPG - osteoprotegerin

PTH - la hormona paratiroidea

RANGO - receptor activador del factor nuclear kappaB

RANKL - receptor activador del factor nuclear kappaB ligando

ROS - especies reactivas del oxígeno

SUA - séricos de ácido úrico

TC - colesterol total

T1DM DM2 - tipo (1) (2), la diabetes mellitus

VLDL-C - lipoproteína de muy baja densidad de colesterol

COV - vascular osificación - calcificación

VSMC - células del músculo liso vascular

Vv - vasa vasorum

Agradecimientos

Los autores desean dar las gracias a los valientes héroes que viven de ser dializados y someterse a la diálisis para vivir. Además, reconocemos todos los valientes científicos y médicos que han hecho posible reemplazo renal para estas personas que requieren tratamiento para la ERT. También deseamos reconocer Los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Nacional del Riñón, y el Instituto Nacional de Diabetes, Digestivo, Enfermedades del Riñón y por sus generosas donaciones de tiempo y, lo que hacen de este tipo de investigación posible para el público en general. Queremos agradecer a los que han sido donantes de órganos.