Journal of Negative Results in Biomedicine, 2005; 4: 3-3 (más artículos en esta revista)

El "Statinth" Statinth "maravilla del mundo: una panacea para todas las enfermedades o una burbuja a punto de reventar

BioMed Central
Nusrat Shafiq (samirmalhotra345@yahoo.com) [1], Samir Malhotra (samirmalhotra345@yahoo.com) [1], Promila Pandhi (samirmalhotra345@yahoo.com) [1], Anil Grover (samirmalhotra345@yahoo.com) [2 ]
[1] Department of Pharmacology, Post Graduate Institute of Medical Education and Research, Chandigarh, 160012, India
[2] Department of Cardiology, Post Graduate Institute of Medical Education and Research, Chandigarh, 160012, India

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Resumen

Después de la introducción de las estatinas en el mercado como eficaces agentes hipolipemiantes, se han demostrado efectos distintos de reductores de los lípidos. Estas acciones se denominan colectivamente "acciones pleiotrópico de las estatinas". Pleiotropism de las estatinas constituyen la base para la evaluación de las estatinas para varias indicaciones distintas de reductores de los lípidos. Las pruebas en pro y en contra se encuentra disponible para varias de estas indicaciones. La actual revisión crítica de los intentos de resumir los datos disponibles para cada una de estas indicaciones.

Recientemente, durante la navegación a través de Internet, nos encontramos con una página web [1] que dice lo siguiente: "las estatinas deben ser, probablemente, en el agua, como el fluoruro. Estas maravillas la lucha contra el colesterol han demostrado para prevenir ataques al corazón ..... Sólo con efectos secundarios raros ............... La dificultad es que las estatinas costo más de fluoruro. Mucho más. La droga estatina, la industria de las ventas superó 15 mil millones de dólares de los EE.UU. el año pasado. El colesterol en la lucha contra el poder de los productos de Pfizer como Lipitor y Zocor de Merck ellos han ganado el título 'Superstatins' y les hizo supersellers. Lipitor traído en 9,2 millones de dólares de los EE.UU. en el año 2003 las ventas de Pfizer, lo que lo hace el más grande de medicamentos con receta en el mundo ".

En el año 2001, hemos examinado la estatina literatura Medscape y fueron capaces de obtener unos siete indicaciones [2], siendo el principal de la dislipemia asociada con la enfermedad coronaria (CAD). El 1993 National Cholesterol Education Programme (NCEP) [3] directrices fueron cautelosamente optimistas sobre el futuro de las estatinas, pero posterior publicación, de 3 hito ensayos [4 - 6], muy inclinado la balanza a su favor y, desde entonces, no han mirado atrás : Un gran número de juicios y directrices añadido nuevo a la intensidad con la reducción de colesterol de lipoproteínas de baja densidad del colesterol (LDL-C) los objetivos de un curso de caída libre (<70 mg / dl en algunas situaciones) [7 - 12]. A pesar de que este enfoque más intenso de hipolipemiantes se ha reunido con considerables críticas, este no es el tema de esta revisión. Tenemos la intención de hablar de la otra novela, próxima usos de las estatinas.

En contraste con el análisis post-hoc de los escandinavos Simvastatina Survival Study (4S) [4] en el que el beneficio siempre estaba relacionado con la magnitud del cambio en los niveles de LDL-C, otros estudios han demostrado que los beneficios no pueden ser contabilizadas Por la reducción de LDL-C solas [13 - 16]. Un gran número de estudios que muestran pleiotropism seguida de las estatinas y diversos mecanismos se propuso luego de explicar esta pleiotropism incluidos los anti-inflamatorios, inmunomoduladora, y los efectos sobre la apoptosis [17 - 22], lo que los convierte en candidatos idóneos para el tratamiento de una amplia variedad de Condiciones patológicas en muchas de las cuales ya están siendo investigados.

Este artículo intenta resumir la evidencia disponible para el proyecto (excepto los reductores de los lípidos) indicaciones de las estatinas.

Arritmias

Varias acciones de la terapia hipolipemiante como la reducción de la isquemia miocárdica, la mejora de la función autonómica, los cambios en la función del canal de la proteína y la inhibición de la remodelación cardiaca hacerlos posibles agentes para el tratamiento de arritmias [22, 23]. Pravastatina se administra crónicamente demostrado reducir la incidencia de la isquemia inducida por taquiarritmias ventriculares en modelos experimentales [24, 25]. El uso precoz de pravastatina en pacientes con infarto agudo de miocardio (MI) redujo la incidencia de en-hospital arritmias ventriculares independientemente de los niveles de lípidos [26]. La lucha contra la arritmia Versus desfibriladores implantables (AVID) de estudios mostraron que la terapia hipolipemiante disminución de la tasa de recurrencia de arritmias ventriculares en pacientes implantados desfibrilador cardioversor-[27].

Las estatinas también han demostrado tener un papel en el tratamiento de arritmias auriculares. Cambios inflamatorios han demostrado auricular en biopsias de pacientes con solas con fibrilación auricular (FA) [28]. Además, los niveles séricos de proteína C-reactiva (PCR), un marcador sensible de inflamación sistémica, se incrementaron en los pacientes con AF. No sólo eso, niveles de PCR fueron superiores en los pacientes con persistentes en lugar de paroxístico AF, AF y persistente es menos probable que volver espontáneamente a ritmo sinusal [29, 30]. Estos estudios sugirieron que la inflamación puede inducir, provocar y promover la persistencia de la AF. Las estatinas pueden ser potentes agentes antiinflamatorios [31] y también han demostrado reducir los niveles de PCR [32].

No es de sorprender que las estatinas fueron posteriormente demostrado AF para prevenir la recurrencia en pacientes con AF solitario después de la cardioversión con éxito [33] y en pacientes con CAD [34]. Ambos estudios fueron retrospectivos. Sin embargo, es bien sabido que los resultados obtenidos en los estudios retropsective no puede reproducirse en los ensayos clínicos [35]. En consecuencia, en un proceso abierto, controlado, multicéntrico, el estudio, la pravastatina no redujo la tasa de recurrencia después de AF electroversion [36]. Por otra parte, se ha producido un caso aislado informe de la AF, debido a la simvastatina [37], lo que limita aún más su papel en la gestión de las arritmias.

Las pruebas disponibles para el papel beneficioso de las estatinas en gran parte de los estudios experimentales y de observación, que es claramente insuficiente para recomendar como principal coadyuvante o incluso agentes antiarrítmicos. Además, su papel en la prevención como en tratamiento de las arritmias queda claramente definido.

La insuficiencia cardíaca

Inicial evidencia experimental indica a los posibles daños y beneficios de las estatinas en la insuficiencia cardiaca. Estatinas modular una variedad de inflamación y la respuesta inmune [38 - 40]. En modelos animales de la insuficiencia cardíaca, las estatinas moderada anormal de colágeno y β-miosina expresión, de atenuar el aumento de actividad de metaloproteinasas de matriz, la remodelación ventricular y mejorar la función sistólica, normalizar las respuestas de simpatía y mejorar la sobrevida [41 - 43] En vista de la relación de la inflamación sistémica a la morbilidad y la La mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca, es como hipótesis que las estatinas pueden beneficiar a pacientes con insuficiencia cardíaca por separado de o además de los efectos sobre el colesterol y las enfermedades coronarias [44].

En un informe de 551 pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica, el uso de estatinas se asoció con una mejoría en la supervivencia en pacientes con isquemia y no-isquémica insuficiencia cardíaca [45]. Después de riesgo de ajuste por edad, género, CAD, el colesterol, la diabetes, la medicación, hemoglobina, creatinina y de la clase funcional NYHA, el tratamiento con estatinas sigue siendo un predictor independiente de la mejora de la supervivencia. Además, en un ensayo aleatorio en 63 pacientes con insuficiencia cardíaca, el uso de estatinas mejora de la clase NYHA y fracción de eyección en comparación con el placebo [46]. Además, el tratamiento con estatinas redujo la insuficiencia cardíaca nueva aparición en el 4S de estudios [47], pero puede que esto se han relacionado con efectos sobre el infarto de miocardio recurrente. Utilizando datos de la Prospectiva aleatorios Amlodipino Evaluación de Supervivencia (PRAISE) juicio, la asociación de estatinas con el total de la mortalidad entre 1153 pacientes con insuficiencia cardíaca grave se evaluó [48]. El tratamiento con estatinas se asoció con un 62% de menor riesgo de muerte. Sin embargo, sólo el 12% de los pacientes estaban recibiendo tratamiento con estatinas. Por otra parte, los resultados del estudio no pueden generalizarse ya que estos pacientes participaron en un ensayo clínico en un momento en que β bloqueantes y espironolactona no eran de uso común en la insuficiencia cardíaca severa.

También hay algunas pruebas de lo contrario; más bajos de colesterol sérico predice peores resultados en la insuficiencia cardíaca [49], el aumento de las preocupaciones en relación con el uso de agentes reductores de los lípidos. Las estatinas también reducen ubiquinona (enzima Q-10) [50], que puede afectar negativamente a la mitocondria y la función muscular cardíaca.

Por lo tanto, en lugar de conflictos de los datos experimentales y clínicos, el uso sistemático de las estatinas en la insuficiencia cardiaca congestiva será prematura.

Cardiomiopatía (CMP)

En estudios experimentales iniciales, simvastatina fue demostrado inducir la regresión de la fibrosis y la hipertrofia cardiaca y mejorar la función cardíaca en un modelo de conejo transgénico hipertrófica CMP humanos [51]. Con base en el conocimiento de que las estatinas mejorar la función endotelial [39] y reprimir inflamación sistémica [31], es la hipótesis de que las estatinas pueden mejorar la función cardíaca en pacientes con dilatación de las pupilas nonischemic CMP [46]. Catorce semanas de tratamiento con simvastatina fue demostrado mejorar la fracción de eyección ventricular izquierda, reducir la concentración plasmática del factor de necrosis tumoral-alfa, y el factor natriurético cerebral en pacientes con CMP dilatada idiopática [52]. El efecto sobre los resultados de los pacientes, sin embargo, no fue evaluado.

Una vez más, como en el caso de la insuficiencia cardíaca, aunque algunos se disponga de pruebas para el efecto beneficioso de las estatinas en el CMP, la prueba en contrario está también disponible. Lovastatina se ha demostrado un incremento significativo de la mortalidad en hámsters con cardiomyopathic corazón debido a la reducción en la oferta ubiquinona [53]. Las estatinas han demostrado disminuir los niveles de la coenzima Q en humanos [54] y de esta coenzima es indispensable para las funciones cardíaca [55]. A raíz de esas pruebas, su uso en ishemic / nonishemic CMP no puede ser defendido.

Dislipidemia diabética

Además de las complicaciones microvasculares, los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un mayor riesgo de desarrollar CAD [56] Durante un período de 7 años, en pacientes sin historia de CAD, la incidencia de la primera MI fue de más de cinco veces mayor en pacientes con Diabetes en comparación con los controles no diabéticos [57]. La diabetes se considera ahora una enfermedad cardiovascular y de todos los diabéticos, independientemente de la historia de CAD, se consideran dentro de la categoría de la prevención secundaria de CAD. Dislipidemia diabética puede existir en ausencia de colesterol sérico total planteadas debido a un aumento de la proporción de partículas LDL más aterogénicas. Además, a menudo existe la dislipemia con una serie de otros co-factores aterogénicos en pacientes con diabetes (por ejemplo obesidad abdominal y la hiperinsulinemia) como parte del síndrome metabólico [58]. La actualización Adult Treatment Panel (ATP) III-directrices han propugnado el uso de las estatinas para la diabetes, con o sin CAD [12]. Tratamiento cuando la reducción de LDL-C LDL es> 100 mg / dL en el diabetices sin CAD y> 70 mg / dL en los diabéticos con CAD se ha recomendado.

Desde la aparición del primer informe sobre la eficacia de las estatinas en la reducción de las concentraciones de lípidos en pacientes con diabetes tipo 2 [59], el ensayo clínico ha acumulado pruebas en su apoyo como principal fármacos hipolipemiantes para estos pacientes. Los análisis de subgrupos [60] de los pacientes diabéticos en el Antihipertensivos La reducción de los lípidos y de tratamiento para prevenir Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT) [9], el MRC / BHF Heart Protección Study (HPS) [15], y el anglo-escandinavo Outcomes Trial - Disminución de lípidos Arm (ASCOT-LLA) [10] variable mostró resultados de la terapia hipolipemiante sobre los resultados cardiovasculares en pacientes diabéticos. En ALLHAT-LLT [9] pravastatina no redujo la incidencia de IM no mortal y CAD muertes en los pacientes con diabetes. En el HPS juicio [15] simvastatina redujo significativamente el riesgo de CAD y el total de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes, independientemente de que ya había CAD o no. En el ensayo ASCOT-LLA [10] atorvastatina no redujo el riesgo de IM no mortal y CAD de muerte en los pacientes con diabetes y la hipertensión que no tenían pre-existentes de CAD. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) se llevó a cabo para evaluar la eficacia y seguridad de dosis bajas de atorvastatina tratamiento en la prevención primaria de la EAC en pacientes con diabetes tipo 2 de alto riesgo de CAD [61]. TARJETAS Los investigadores concluyen que las estatinas deben utilizarse en todos los pacientes con diabetes tipo 2 a menos que el paciente tiene suficientemente bajo riesgo de enfermedad coronaria.

Sin embargo, la generalización de resultados CARDS es discutible. Por ejemplo, el riesgo de que el tratamiento con estatinas podrían aumentar en las personas mayores de 75 años de edad en pacientes con insuficiencia renal crónica y el trasplante de órganos o en pacientes con concentraciones muy elevadas de triglicéridos que se encuentran en los fibratos [60]. Además, el número necesario a tratar será muy alta en pacientes en los que el riesgo es bajo, como los que tienen diabetes tipo 2, que tiene menos de 40 años, en las mujeres premenopáusicas, y en los que sin ningún tipo de CAD factores de riesgo [60].

Desarrollo de la diabetes

La terapia hipolipemiante con bezafibrate anterior había demostrado mejorar los niveles de glucosa en plasma y la respuesta a la insulina oral de 75 g de glucosa en la carga asociada a hyperinsulinema [62]. Un análisis de los pacientes inscritos en el WOSCOPS estudio ha demostrado una reducción del 30% en el riesgo de convertirse en diabéticos [63]. El análisis post hoc fue realizado y los niveles de significación estadística fue modesto (p = 0,04). Además, al reducir el riesgo de CAD, la necesidad de β-bloqueante uso (y tal vez las tiazidas) se redujo. Hay algunas pruebas de que β-bloqueantes [64, 65] y [66] tiazidas puede estar asociada con un aumento en la incidencia de la diabetes.

Aunque ningún efecto de pravastatina sobre los niveles de glucosa se muestra en otro estudio, [67] los autores proponen que la pravastatina podría reducir la incidencia de la diabetes por una reducción de los triglicéridos (TG). Sin embargo, incluso esto es poco probable debido a que el efecto de pravastatina en los niveles de TG es sólo modestos [68]. Un reciente estudio caso control de la base en el Reino Unido Práctica General de Investigaciones Base de datos no se presentaron menor incidencia de desarrollo de la diabetes [69].

Maculopatía diabética

No ha habido interés en la relación entre los lípidos séricos y la retina exudados de 40 años [70]. Una serie de estudios transversales sugieren que los lípidos séricos, puede tener un papel causal en la formación de exudados macular [71 - 74]. Un estudio transversal de los relacionados con la edad Degeneración macular (AMD) sugiere que el tratamiento con estatinas tiene un papel protector contra el desarrollo de la degeneración macular [75].

Pocos estudios han evaluado las estatinas en la retinopatía diabética [76, 77]. En uno de ellos, una mejora en exudados se observó en todos los pacientes sobre las estatinas [76]. En otro estudio, simvastatina fue demostrado mejorar fluoroscein imagen angiográfica y llevado a mantenimiento de la agudeza visual en todos los pacientes [78].

Estos datos, aunque importantes, no nos permiten sacar una conclusión definitiva de estos estudios fueron mal alimentados.

Claudicación

Claudicación se produce cuando el flujo de sangre a las extremidades no reúne las demandas metabólicas del músculo esquelético durante el ejercicio. Se hipótesis de que las estatinas, por la mejora de la vasodilatación endotelio dependiente en el nivel arteriolar y capilar [79], por su respuesta proangiogenic independiente de la reducción de colesterol [80], y por la inhibición de la secreción de MMP-9 por monocitos periféricos [81], podría ser Beneficiosos en la reducción de claudicación en los pacientes con enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD). Estudios de lípidos con la modificación de las terapias han demostrado efectos deseables en los pacientes con PAOD [82, 83]. Un análisis post-hoc de los datos mostró que 4S nuevos o empeoramiento de claudicación se redujo en el grupo de pacientes que recibieron estatinas [84]. Altas dosis, a corto plazo la terapia con simvastatina ha demostrado mejorar el rendimiento a pie, tobillo-braquial índices de presión, y los síntomas de claudicación en pacientes hipercolesterolémicos con PAOD [85]. De un año de tratamiento con atorvastatina mejora de dolor y tiempo libre caminando participación en la actividad física en los pacientes con claudicación intermitente [86]. Sin embargo, andando el tiempo máximo no varió significativamente. Similar beneficio se muestran con simvastatina sobre tapiz rodante ejercicio tiempo hasta la aparición de la claudicación intermitente [87].

A pesar de la evidencia de estos estudios sugieren beneficio, bien diseñados a largo plazo, la evaluación de estudios de prevención primaria y secundaria de PAOD con puntos finales definidos como la amputación o el número de eventos vasculares son obligatorios.

La esclerosis múltiple (EM)

En un modelo experimental de la encefalomielitis, lovastatina tratamiento fue mostrado para bloquear la progresión de la enfermedad y la inducción de citoquinas inflamatorias [88]. Lovastatina tratamiento también atenuó la transmigración de las células mononucleares por downregulating la expresión de la función antígeno leucocitario-1 (LFA-1), un ligando de la molécula de adhesión intercelular (ICAM), en la interacción de leucocitos-endotelial [88] y de la infiltración de células mononucleares en la CNS Ha sido implicado en la EM [89]. Se demostró que la atorvastatina Th2 sesgo promover e invertir en una parálisis CD4 (+) Th1 mediada modelo experimental de la EM [90].

Por lo tanto, las estatinas fueron reconocidos como posibles agentes de la farmacoterapia para el futuro de la EM [91]. En el primer ensayo clínico de las estatinas en la EM, 80 mg de simvastatina oral durante 6 meses redujo significativamente el número y el volumen de gadolinio mejora de las lesiones [92]. Sin embargo, inmunológicos expresión de los marcadores en la superficie de leucocitos o células perfil de citoquinas inflamatorias no mostró cambios. Además, se trata de una incontrolada, abierto, pequeño estudio con una línea de base frente al tratamiento de comparación. Por lo tanto, sus resultados deben interpretarse con cautela. Por ejemplo, es posible que la reducción en la gravedad de la enfermedad, medida con la RM puede ser debido a la regresión a la media. Además, dado que los pacientes se incluyeron en la base de la presencia de gadolinio mejora, este podría haber dado lugar a la selección de los pacientes con enfermedad activa, que pueden posteriormente han demostrado espontánea reducción de la actividad de la enfermedad de todos modos. Otros factores como el uso de esteroides y sin cegamiento de la evaluación MRI pueden haber influido en los resultados. La exploración de datos inmunológicos en este estudio también se encontró que no sea favorable.

Debido a la escasez de pruebas de manera adecuada alimentación de buena calidad los ensayos clínicos que demuestran los beneficios de las estatinas, ninguna declaración concluyente sería algo prematuro. Varios ensayos están actualmente en curso para abordar esta cuestión y también la realización de un doble ciego, con asignación al azar de Evaluación de Atorvastatina en Esclerosis Múltiple (DREAMS) juicio en nuestra institución.

Trazo

Aunque la reducción de colesterol es bien conocida de disminuir el riesgo de CAD, su asociación con la disminución en el riesgo de accidente cerebrovascular se demostró más tarde [93]. Meta-análisis realizados recientemente han demostrado el uso de estatinas se asocia con un menor riesgo de accidente cerebrovascular en un 12 al 24% [94, 95].

El análisis de los datos procedentes de nueve estudios de cohortes mostraron una disminución del 15% en los accidentes cerebrovasculares tromboembólicos, pero un 19% de aumento en la hemorragia cerebral de un 1,0 mmol / l disminución en la concentración de LDL. El riesgo en los que no tienen un conocido factor de riesgo cardiovascular ha demostrado ser el mismo (6%) en los ensayos clínicos, como la observada en los estudios de cohorte [91]. Aunque el riesgo global de los accidentes cerebrovasculares no mortales se redujo, el riesgo de accidentes cerebrovasculares no mortales [96]. Asimismo, los resultados se obtuvieron a partir de los estudios que ha su trazo como variable secundaria. Además, en la mayoría de los estudios incluidos, la incidencia de accidente cerebrovascular es muy bajo, especialmente para la prevención primaria, la reducción de la potencia de comparación.

Enfermedad de Alzheimer (EA)

Además de lovastatina a humanos HEK células transfectadas con la proteína precursora amiloide (APP) se ha demostrado reducir el colesterol intracelular / proteína ratios en un 50%, y para inhibir la división de la PAA por beta-secretase [97]. No los individuos con demencia con las enfermedades del corazón han aumentado la prevalencia de la EA-al igual que los depósitos de beta-amiloide en el neuropil y dentro de las neuronas [98]. En una cohorte de pacientes que toman lovastatina y pravastatina (pero no simvastatina), una menor prevalencia de diagnóstico de probable AD se señaló [99]. Estudio de casos y controles también ha demostrado un menor riesgo de demencia entre los usuarios de estatinas [100].

Sin embargo, en una revisión realizada por el Grupo Cochrane, se señaló que no existen pruebas en forma de ensayos clínicos controlados se dispone a recomendar el uso de estatinas en AD [101]. Posteriormente, en una aleatorios, controlados con placebo, doble ciego de prueba, 26 semanas de tratamiento con 80 mg de simvastatina no mostró ninguna alteración importante en el líquido cefalorraquídeo de los niveles de A-beta 40 y A-beta 42 [102]. Aunque el conjunto de pruebas para el efecto beneficioso de las estatinas para EA es creciente, debido a la escasez de los ensayos controlados aleatorios, no puede aún conclusiones cabe extraer [103].

Además, el exceso de reductores de los lípidos puede ser perjudicial como demasiado poco de colesterol en las membranas neuronales se ha demostrado que aumentan la vulnerabilidad de las membranas neuronales para la disfunción [104]. Baja las concentraciones séricas de colesterol han demostrado ser asociados con deterioro cognitivo en estudios prospectivos de envejecimiento de América gemelos [105] y los ancianos finlandeses [106].

Depresión

Dos estudios observacionales demostró que a largo plazo uso de estatinas se asocia con un menor riesgo de depresión en los pacientes con CAD [107, 108]. Después de un seguimiento medio de 4 años, la comparación de resultados entre los usuarios psicométricas y nonusers de estatinas mostró que el uso estatinas se asoció con un menor riesgo de resultados anormales para la depresión, la ansiedad y la hostilidad [107]. Los autores atribuyen los resultados a un posible efecto directo de las estatinas sobre el bienestar psicológico. Similar menor riesgo de depresión se observó con estatinas en pacientes con hiperlipidemia [108]. Una posibilidad más plausible de la reducción de riesgo de la depresión, debido a una mejora en la calidad de vida en general se sugiere en este estudio.

Por otro lado, la reducción del colesterol sérico puede estar asociada con un aumento de la incidencia de la depresión y los suicidios [109 - 113]. Para neutralizar el tipo de pruebas, algunos aleatorios, ensayos controlados con placebo de las estatinas han demostrado que la depresión no es ni más ni menos común entre los que recibieron tratamiento activo [114 - 116].

La artritis reumatoide (AR)

Las estatinas son demostrado inhibir la LFA-1, que se sabe que juega un papel importante en la fisiopatología de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes [117]. Las estatinas también dio lugar a importantes represión de colágeno-específicos Th 1 humoral y la respuesta inmune celular, la reducción de la proliferación y anti-CD3/anti-CD28 IFN-gamma liberación de derivados de las células mononucleares de sangre periférica y líquido sinovial [118]. Sobre la base de estas conclusiones, un putativo papel de las estatinas en la AR se sugirió.

Un estudio preliminar realizado en 15 pacientes con AR que recibieron metotrexato como un solo agente modificador de la enfermedad, sin respuestas satisfactorias, mostraron mejoría después de ocho semanas de tratamiento con 40 mg de simvastatina [119]. Recientemente, en un ensayo aleatorizado controlado con placebo [120], atorvastatina 40 mg fue demostrado para mejorar significativamente puntuación de la actividad de la enfermedad después de 6 meses de tratamiento, aunque los efectos son modestos. El uso de los antirreumáticos modificadores de la enfermedad reumática drogas es bastante heterogénea entre los grupos de tratamiento en este estudio, con más pacientes que recibieron metotrexato en el grupo de atorvastatina. Otras limitaciones fueron un pequeño grupo de estudio y un efecto directo de las estatinas sobre la síntesis hepática CRP, que podría exagerar la impresión de modificación de la enfermedad.

Osteoporosis

Los efectos biológicos de las estatinas sobre el metabolismo óseo han sido reportados en la literatura [121]. Las estatinas se mostraron como potentes estimuladores de la formación ósea in vitro. Las estatinas se mostraron a estimular la proteína morfogénica de hueso-2 (BMP-2), promotor de una línea celular inmortalizada osteoblástica [121]. BMP-2 es conocido por aumentar la diferenciación osteoblástica [122]. Más pruebas de su papel beneficioso vinieron de la osteoporosis estudios observacionales [123 - 126]. Sin embargo, en estos estudios, no hay ajuste para el peso y se hizo parte del efecto protector de las estatinas podrían ser causa de la reducción de peso.

Por el contrario, la Iniciativa de Salud de la Mujer de estudios de observación no encontró relación entre las estatinas y la cadera / muñeca / brazo / no las tasas de fractura de la columna vertebral después de ajustar por peso y otros posibles factores de confusión [127]. La falta de beneficio de las estatinas en la reducción de la cadera y fractura de la columna vertebral no se informó también en un estudio caso control de la General Practice Research Base de datos [128]. En el primer ensayo controlado con placebo diseñado específicamente para evaluar el recambio óseo, el tratamiento con estatinas no mostraron ninguna diferencia en las tasas de formación de hueso [129]. Otros estudios no han sido conflictivos, tanto el aumento de [130] y la disminución de [131, 132] de las tasas de formación de hueso se ha informado. En racha de alto optimismo, se ha sugerido que el aumento de la biodisponibilidad de las estatinas en el hueso puede conducir a mejores resultados [133]. A partir de ahora, teniendo en cuenta la falta de una respuesta coherente con estatinas en diversos estudios, será inadecuado a la conclusión de que las estatinas tienen un beneficio significativo para los pacientes con osteoporosis.

Cáncer

Similares a la mayoría de las indicaciones anteriormente mencionadas, la acción de las estatinas en el cáncer se ha bi veces con argumentos y pruebas en pro y en contra de haber sido publicados.

Se sugirió, hace casi una década, que la inhibición del colesterol podría inhibir el crecimiento de células tumorales y, posiblemente, prevenir la carcinogénesis [134]. Recientemente, el uso de estatinas ha demostrado estar asociada con un menor riesgo de cáncer de mama [135] y [136] colorectal carcinoma. Sin embargo, estos resultados necesitan confirmación, ya que se basan en un pequeño número de eventos. Uso de estatinas se ha asociado con una reducción del 20% en cáncer de colon, si se utiliza durante más de 4 años, y si más de 1350 dosis diarias definidas se tomaron [136].

La prueba en contrario también ha crecido al mismo tiempo. Los estudios epidemiológicos a principios de 1990 había mostrado un aumento en la mortalidad no cardiovascular, en particular las muertes por cáncer en personas con concentraciones bajas de colesterol [137]. Similares conclusiones han sido extraídas de los resultados de los primeros ensayos de reducción de colesterol [138]. Algunos investigadores han demostrado que los fármacos hipolipemiantes, incluyendo las estatinas, el aumento de la incidencia de varios tipos de cáncer en roedores [139]. En el ensayo CARE [6], la incidencia de cáncer de mama femenino y en el juicio PROSPER [8] en la tercera edad, la incidencia de todos los tipos de cáncer en los pacientes que recibieron el aumento de pravastatina.

Con tales pruebas disponibles es necesario para el ejercicio prudente escepticismo acerca de un posible papel beneficioso de las estatinas para el cáncer.

Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida

Hiperlipidemia inducida por el tratamiento antirretroviral y se observa con frecuencia pueden causar un aumento de riesgo cardiovascular en pacientes VIH [139]. Además, la infección por el VIH en sí induce lipídico aterogénico en favor de los cambios, que puede llevar a un mayor riesgo cardiovascular, pero se invirtió en parte por los regímenes antirretrovirales [140]. Las estatinas, que se asigna a los pacientes con infección por el VIH y la hiperlipidemia, efectivamente redujo el colesterol total (27%) y los triglicéridos (15%) [141]. En el primer doble-ciego, controlado con placebo estudio de los efectos del tratamiento con estatinas sobre los lípidos, lipoproteínas de subfracciones, y la función endotelial en pacientes con VIH toman inhibidores de la proteasa, pravastatina redujo las concentraciones de las lipoproteínas aterogénicas [142]. Similares efectos beneficiosos de las estatinas se mostraron en una cohorte de 245 pacientes [143]. Sin embargo, en todos estos estudios la disminución en el colesterol total, LDL y triglicéridos fue sólo modesto, y un número significativo de pacientes no lograr sus objetivos NCEP. Además, el riesgo de rabdomiolisis con el uso concomitante de las estatinas en los pacientes que recibieron muy activa la terapia antirretroviral debe ser cuidadosamente evaluada en futuros estudios.

Las estatinas han demostrado tener un efecto directo sobre la propia infección por el VIH [144, 145]. En los estudios in vitro, 9 días después de la carga viral, lovastatina inhibe tanto la síntesis de esteroles y de la multiplicación viral en humanos H9 linfocítica línea celular [144]. Rho-guanosina triphosphatase (GTPasa), la actividad es necesaria para la infecciosidad del VIH en las células [145]. Las estatinas bloquean Rho-A la activación inducida por el VIH-1 a células objetivo vinculante y también inhibe la entrada del VIH-1 pseudotyped virus. Estos datos son sólo experimental y una considerable labor deberá llevarse a cabo antes de que las especulaciones de anti-retrovirales posibilidades de las estatinas se hacen.

Otras indicaciones

Algunos de los otros usos para los que se están evaluando las estatinas son fármacos dislipemia siguientes al trasplante [146, 147], por ser el causante de la inmunosupresión en los pacientes sometidos a trasplante de órganos [148], el fomento de la curación de fracturas en el hueso vascularizado allograft [149], anemia de células falciformes Anemia [150, 151], la fibrosis pulmonar idiopática [152, 153], sensoriomotoras experimental de recuperación después de la hemorragia intra-cerebral [154], la sepsis [155 - 157], y [158] glomerulonefritis. Sin embargo, sólo limitados, los datos preliminares están disponibles para apoyar el uso rutinario de las estatinas en la mayoría de estas indicaciones y no se pueden hacer recomendaciones en la actualidad.

Cuestiones relativas a la seguridad

Uno no puede ignorar las preocupaciones de seguridad con el uso de estatinas, además de los bien conocidos efectos secundarios de miopatía, procarcinogenesis potencial [159, 160], el daño de los nervios [161, 162], a corto temperamento [163], el deterioro cognitivo [164], la pérdida de la memoria [ 165], el potencial teratogénico [166, 167], y, más recientemente, la pérdida de la libido [168] son algunas de las otras preocupaciones.

El aumento, meseta y caída (?) De las estatinas

No cabe duda de que las estatinas se han convertido en uno de los fármacos más comúnmente utilizados en pacientes cardíacos no sólo en los países desarrollados [169], sino también en los países en desarrollo [170]. También es evidente que su uso será promovido intensamente en muchos no cardíaco condiciones examinadas anteriormente, si bien la enorme promesa visto en algunos experimentales y los estudios clínicos iniciales no es sostenible en los ensayos clínicos o si lo hizo el efecto fue sólo modesto. Para otros, los resultados iniciales siguen existiendo.

Los últimos años han demostrado una especie de contagio que se ha demostrado en la investigación. La primera de ellas ha sido el caso de los inhibidores de la COX-2. Tras el descubrimiento de la COX-2 isoenzimas, casi todos los procesos fisiopatológicos mostraron participación de la COX-2 [171, 172]. La inhibición selectiva de la COX-2 se cree que la respuesta a una serie de problemas en la terapéutica. Un gran número de estudios que la prueba en contrario o hacer frente a los efectos adversos de los inhibidores de la COX-2 se eclipsado (o fueron reprimidas) en el calendario creado más de los inhibidores de la COX-2 [173, 174]. Rofecoxib y otros selectivos de la COX-2 inhibidores están siendo retirado por sus efectos adversos como su descubridor perfiles de las empresas prepararse para los pagos de las solicitudes de indemnización formuladas por los enfermos. Muchas otras moléculas han sufrido suerte similar y que la hipótesis de que las estatinas también pueden ser de investigación en decadencia.

To test this hypothesis we searched Medline using the MeSH term &quot;statins&quot;, &quot;statins AND cancer (as well as other indications one by one)&quot; for overall and yearwise extraction of citations. A total of approximately 11000 citations were found out of which about 50% have appeared in only the past 4 years (since our last review [ 2 ]). An analysis of yearly trends showed some interesting details. The first study on statins was reported in 1975 [ 175 ]. Subsequently, there was a steady increase in the publications until pleiotropism of statins was suggested in the mid-90s [ 176 ] and since then (especially since 2000), a steep rise in publications for various indications with a peak around 2002–2003 can be noticed. It is interesting to note that a trend towards a decline in the number of these studies can already be seen for statins in general (Fig 1 ) and in many indications specifically (Fig 2 ). This declining trend is probably due to failure to establish any definite benefit in majority of the indications for which their use was proposed.

Therefore, our hypothesis which appeared quite implausible initially may not have been altogether wide of the mark. Consequently, it remains to be seen whether statins can withstand the test of time or will sink into oblivion like many of the other molecules.

Conclusión

If we take an overview of the evidence available for each of the above indications of statins we notice that it is rather weak even for the indications in which there are controlled trials available. Moreover, these trials are either inadequately powered or have measured only soft endpoints or have been of short duration to be conclusive. And lastly, a considerable number of contradictory studies make their utility in most of these diverse conditions doubtful.