Theoretical Biology & Medical Modelling, 2005; 2: 10-10 (más artículos en esta revista)

El Estradiol-Dihydrotestosterone modelo de cáncer de próstata

BioMed Central
A Edward Friedman (ed@math.uchicago.edu) [1]
[1] Departamento de Matemáticas de la Universidad de Chicago, 5734 S. University Avenue, Chicago, IL 60637, EE.UU.

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Resumen
Antecedentes

La relación exacta entre la actividad hormonal y el cáncer de próstata (CaP) aún no ha sido claramente definido. Una de las principales hormonas asociadas con CaP es la testosterona (T). Sin embargo, tanto in vitro como en estudios in vivo han demostrado que en determinadas condiciones es capaz de T, ya sea la promoción de CaP crecimiento o la muerte. Este artículo propone una teoría que resuelve esta aparente paradoja.

Modelo

El Estradiol-Dihydrotestosterone (ED) presentó el modelo en este documento se propone que el 17 β-estradiol (E2) es esencial para iniciar el crecimiento de las células de CaP a través de la formación de los telómeros. Asimismo, propone que T es responsable del aumento de la expresión de las proteínas que causan apoptosis, o muerte celular programada, y que el 5 α-dihidrotestosterona (DHT) es esencial para la prevención de este. Además, se sabe que algunos T se convierte a ambos E2 y DHT, lo que significa que dependiendo de las condiciones, T es capaz de promover el crecimiento, ya sea o de la matanza de CaP.

Antecedentes

En la actualidad existen dos modelos de cáncer de próstata (CaP), que son diametralmente opuestos entre sí. Un modelo [1] propone que los altos niveles de andrógenos son los responsables de CaP. Este modelo es incapaz de explicar el hecho de que los niveles de andrógenos con la edad mientras baja la incidencia de los aumentos CaP. El otro modelo [2] propone que los altos niveles de andrógenos deben ser eficaces en la prevención y el tratamiento del CaP. Si bien este modelo es coherente con la relación de CaP a la edad, que no explica los experimentos en los que el aumento de los niveles de andrógenos han demostrado aumentar la incidencia del CaP, tales como la correlación de aumento de la incidencia de CaP con niveles más altos de testosterona libre ( T) [3].

Modelo
Modelo de descripción

El Estradiol-Dihydrotestosterone (ED) modelo de CaP, que se propone en el presente documento, hypothesizes que el 17 β-estradiol (E2) es esencial para convertir en telomerasa en CaP, lo que resulta en la formación de telómero. Se aventura la hipótesis de que lo haga por su unión a una heterodimer compuesto por un receptor de estrógeno-α (ER-α) y un β-receptor de estrógeno (ER-β). Este modelo propone que la formación de telómero es un paso esencial para el crecimiento inicial de CaP. También hypothesizes que el 5 α-dihidrotestosterona (DHT) es esencial para el crecimiento inicial de CaP por su unión a los receptores intracelulares de andrógenos (iAR), lo que resulta en la celda siendo protegida de la apoptosis causada por los andrógenos vinculante a los receptores de la membrana xandrogen (mAR). Por último, se propone que se une a T mAR y upregulates proteínas que promueven la apoptosis, como U19, ALP1, y Fas.

Todo lo anterior también tienen otras hormonas que afectan a la interacción CaP. ED El modelo propone que, cuando se une a T mAR, upregulates bcl-2, una proteína que protege contra la apoptosis, mientras que cuando se une a DHT iAR, bcl-2 es downregulated. Se postula que la expresión de bcl-2 aumenta cuando E2 se une a ER-α y disminuye cuando E2 se une a ER-β. Se sabe que se convierte a T E2 por la enzima aromatasa (Aro) y se convierte en DHT por la enzima 5 - α reductasa tipo II (5AR2).

Pruebas en su apoyo

Se ha observado que los ratones nunca tiene CaP si tienen una mutación genética resulta en una falta de ER-α [4] o Aro [5]. Estos resultados son consistentes con el modelo de ED, en la que también predicen que los ratones con una mutación genética resulta en una falta de ER-β nunca volvió a CaP.

Aro no se observó actividad [5], en condiciones normales de las células epiteliales de próstata, pero se observa en todas las líneas celulares de CaP a prueba. E2 se ha demostrado [6] para encender la actividad telomerasa, ambos con ER-ER-α y β que participan, en las células epiteliales humanas, así como en cultivos de tejidos de CaP. Algunos investigadores creen que la actividad telomerasa es un paso esencial para todos los tipos de cáncer [7]. Estos resultados son consistentes con la predicción de la ED modelo E2 que es esencial para el inicio de CaP crecimiento por lograr la formación telómero.

Implantación de CaP intacta y xenoinjertos en ratones hembras ovariectomizadas E2 demostró que inhibe el crecimiento de 5 de los 6 xenoinjertos prueba [8]. Los autores concluyeron que "la observó inhibición de CaP crecimiento puede atribuirse a los efectos directos de los estrógenos a través de ER-β". Los ratones con una mutación genética que carecen de ER-β [9] tiene una sobreexpresión del bcl-2 en la próstata ventral. E2 se ha demostrado [10] para aumentar la producción de bcl-2 en MCF-7, una ER-α positivo línea celular de cáncer de mama. Este aumento es negado por la adición de 4-hydroxytamoxifen (EXV Equipos para Movimiento). Es conocido [11] que EXV Equipos para Movimiento actúa como un antagonista de ER-α. Todo esto es consistente con la hipótesis de que el modelo de ED E2 aumenta la producción de bcl-2 cuando vinculante a ER-α y disminuye cuando es vinculante para ER-β.

Se ha demostrado [12] que se une a T mAR para producir apoptosis por upregulating la proteína Fas. En el CaP DU145 línea celular que carece de iAR, T o DHT sola era suficiente para inducir la apoptosis. Sin embargo, en LNCaP, una hormona sensible CaP línea celular que cuenta con una funcional iAR, promueve el crecimiento de las células T a menos que se le dio en forma de T-BSA, que no entra en la célula, ni obligar a la iAR, en cuyo caso la apoptosis se También inducida. Esto demuestra que la unión de los andrógenos a iAR puede contrarrestar la apoptosis inducida por la otra la unión de los andrógenos a mAR, como se propone en el modelo de ED.

Se ha demostrado [13] que T upregulates una proteína, U19, que induce la apoptosis en CaP. Esta apoptosis se inhibió por mibolerone, una síntesis de andrógenos, vinculante a la iAR. Otra proteína, ALP1, que se upregulated por T, también se encontró [14] para inducir apoptosis. Estos resultados son coherentes con el modelo ED.

Cuando finasteride (F), un inhibidor de la 5AR2, se añade a LNCaP, que inhibe el crecimiento en una forma dependiente de la dosis [15]. La apoptosis se debió a la dosis más alta probada. Esto indica que a iAR T vinculante no es capaz de evitar por completo la apoptosis inducida por la unión a mAR T, que es DHT. Esto se puede representar simbólicamente como T: mAR>>> T: iAR en presencia de DHT y F: iAR>>> T: mAR en ausencia de F. Esto es consistente con la hipótesis de la ED modelo DHT que es esencial para el crecimiento inicial de CaP porque protege el CaP mAR de la apoptosis inducida.

Es conocido [1] que los hombres con una mutación genética que produce no funcionales 5AR2 no reciben CaP. Desde 5AR2 se encuentra dentro de la próstata y las células T convierte a DHT, el resultado es muy poco DHT en la próstata. Este hallazgo es consistente con la hipótesis de que en ausencia de DHT, T vinculante a iAR en CaP no es capaz de prevenir la apoptosis causada por T vinculante a mAR.

Se ha demostrado [16, 17] que, en un pequeño porcentaje de hombres con castrar CaP metastásico, la enorme mejoría de los síntomas se produjo tras la administración de T. Una posible explicación de esto es que en el CaP esas personas podrían haber carecido de un funcional iAR , Pero mantuvo una funcional mAR. El hecho de que T es el único capaz de causar a veces la apoptosis in vivo es coherente con el modelo de ED.

Cuando pyrrolidinedithiocarbamate (PDTC), un fuerte antioxidante, se añade a LNCaP, que induce la apoptosis [18]. Se demostró que 10 -12 cuando MT se añadió a LNCaP, aumentó la tasa de crecimiento, pero cuando se añadió además de PDTC, el importe de la apoptosis fue mayor que la inducida por el PDTC solo. De nuevo demuestra que T es capaz de inducir la apoptosis en buenas circunstancias.

T se ha demostrado [12] para aumentar la producción de bcl-2 cuando se une en forma de T-BSA a la mAR de LNCaP. T-BSA se demuestre que no se unen a iAR. DHT se ha demostrado [19] para disminuir la producción de bcl-2 cuando se une a la de iAR LNCaP-FGC. Esta disminución fue inhibida por la adición de bicalutamide, un antiandrogen que interfiere en la unión de la DHT a iAR. Esto es coherente con mAR participar en el upregulation del bcl-2 y iAR están involucrados con el descenso de regulación del bcl-2, como se propone en el modelo de ED.

Discusión

El modelo ED, que se presenta en este documento, no explica cómo se producen mutaciones genéticas que causan CaP, pero sí explicar qué factores son esenciales para CaP creciendo. Los factores cruciales para el crecimiento inicial de CaP se telómero formación y evitar la apoptosis. Desde E2 produce telómero formación [6], en ausencia de altos niveles de E2 exógenos, Aro actividad sería en principio necesario para alimentar CaP con grandes cantidades de E2. La unión de las cantidades normales de DHT a iAR es suficiente para CaP inicialmente a evitar la apoptosis. Como desarrollar mutaciones que interfieren con el proceso de la apoptosis, DHT vinculante a iAR quizás ya no sean necesarias.

La evidencia es abrumadora de que T es capaz de inducir la apoptosis en CaP. El in vitro y los estudios in vivo, son inequívocos en este sentido. El estudio con PDTC [18] plantea preguntas interesantes que sólo puede responderse con nuevos experimentos. Hay tres posibles explicaciones de por qué el aumento de la apoptosis T causados por PDTC. Cualquiera PDTC interferido con la unión de los andrógenos a iAR, PDTC o inhibido 5AR2, o PDTC puede haber aumentado la capacidad de la tecnología para provocar la apoptosis cuando vinculante a mAR. Si esto último es cierto, tendría importantes implicaciones en la prevención y el tratamiento del CaP, sobre todo si otros antioxidantes también debería encontrarse exposición a este mismo tipo de mejora.

Suponiendo que los estudios genéticos con ratones son aplicables a los seres humanos, entonces está claro que E2 es esencial a fin de que se produzca CaP. Las pruebas son sólo circunstanciales que E2 es vinculante a un heterodimer de ER-ER-α y β. Si un dímero no participan, entonces uno esperaría que las pequeñas cantidades de E2 sería suficiente para inducir la actividad de la telomerasa. El heterodimer es coherente con la observación de que tanto ER-ER-α y β están involucrados en la formación de telómero [6]. La hipótesis de que telómero formación es fundamental para todos los tipos de cáncer que se produzca [7] no es un hecho, sino que da una explicación plausible de por qué E2 es un principio esencial para el CaP.

El estudio genético en ratones [9] deja claro que ER-β actos para inhibir la producción de bcl-2. La evidencia de que ER-α aumenta la producción de bcl-2 es más circunstanciales. Se sabe que [20] ER-ER-α y β tienden a contrarrestar los demás. El aumento de bcl-2 en el cáncer de mama expuestos a la línea E2 [10] es coherente con ER-α siendo responsable del aumento de bcl-2. Sin embargo, esto supone que el efecto sigue siendo el mismo, cuando la misma hormona se une a los mismos receptores hormonales en cáncer de mama y de próstata. Este es un concepto intrigante, y supondría que los distintos efectos globales que tienen las hormonas en estos dos tipos de cáncer podría explicarse por las diferentes cantidades de cada uno de los receptores de la hormona presente en ellos. Se necesita más investigación para saber si el cáncer de mama también posee mAR y iAR actuando en oposición unos a otros, como lo hacen en CaP.

Alta dosis de E2 se han utilizado en el tratamiento del CaP. Parches transdérmicos de E2 han demostrado obtener castrar los niveles de T dentro de las 3 semanas [21]. Se sabe que castrar los niveles de T resultado de la apoptosis en células de la mayoría de CaP, con sobrecarga de calcio que una de las causas [22]. Calreticulin protege de la apoptosis de células de la próstata debido a la sobrecarga de calcio por el aumento de la capacidad amortiguadora de calcio, pero castrar los niveles de T dramáticamente downregulate calreticulin. Se necesita más investigación para determinar si calreticulin es upregulated por mAR, iAR, o ambos.

El hecho de que la actividad Aro se encontró en CaP líneas celulares, pero no en líneas celulares de próstata normal [5], no significa que está presente en todos los CaP. Incluso si E2 es necesario para la formación de telómero, una vez que los telómeros de suficiente longitud se forman, Aro actividad quizás ya no sean necesarias. Es interesante observar que el nivel de actividad observado Aro en el CaP líneas de células dentro del rango observado en líneas celulares de cáncer de mama [5].

La asunción de la ED cuando DHT modelo que se une a iAR que contrarresta el efecto de la apoptosis inducida cuando se une a mAR T cuenta con el apoyo del estudio [15] que mostró que los aumentos de F disminuyó el crecimiento de LNCaP en una forma dependiente de la dosis, Con la dosis más alta que causan apoptosis. Si el comportamiento in vivo es el mismo que este resultado in vitro, entonces se explica por qué los hombres con defectos 5AR2 no obtener CaP [1].

Hay todavía muchas preguntas por responder acerca de CaP. ¿Los de progesterona (P) del receptor de isómeros, PRA y PRB, afecta a la producción de bcl-2? ¿Cuál es el efecto de la dosis de T, DHT, E2, y el P en cada una de sus correspondientes receptores? Para el receptor de la hormona de pares, ¿en qué medida cada uno de los receptores de trabajar en contra de la otra?

Otra cuestión importante es cómo mAR involucrada en la apoptosis de las células de edad normal de la próstata. El hecho [12] T que es capaz de causar la apoptosis en CaP que carece de iAR indica que la mayor cantidad de bcl-2 producido por mAR no es suficiente para contrarrestar la apoptosis proteínas producidas por mAR. El hace que sea probable que la producción de bcl-2 por mAR representa un factor de amortiguación destinadas a proteger a las células normales de la próstata inadecuado de la apoptosis que de otro modo podrían ser causados por las fluctuaciones en los niveles séricos de T. Si resulta que calreticulin [22] es upregulated por mAR, entonces, la ausencia de mAR debe conducir a la apoptosis a través de la sobrecarga de calcio. Como la edad normal de las células prostáticas, si comienzan a perder funcionalidad de mAR, iAR, o de ambos, entonces la probabilidad de la apoptosis se producen como deberían aumentar la cantidad de AR disminuciones funcionales.

Está más allá del alcance de este documento para elaborar descripciones detalladas de los tratamientos para la prevención o el tratamiento del CaP. Sin embargo, está claro que los tratamientos que potencien al máximo la pro-apoptóticos propiedades de mAR, reducir al mínimo las propiedades anti-apoptóticos de iAR, y reducir al mínimo global de la producción de bcl-2 deben ser de valor terapéutico. Un ejemplo de esto podría ser una combinación de T, M, y metil-piperidino-pirazol (MPP) junto con los alimentos evitando sabe que tienen componentes que se unen selectivamente a ER-β. MPP ha demostrado [23] de ser un antagonista del ER-α, pero no de ER-β.

Conclusión

ED El modelo que aquí se presenta es coherente con los datos experimentales conocidos. Se necesitan investigaciones adicionales para verificar más completo y ampliar su hipótesis. En él se explica cómo pueden promover T CaP ya sea el crecimiento o la apoptosis y por qué E2 y DHT son esenciales para el crecimiento inicial de CaP.