Theoretical Biology & Medical Modelling, 2005; 2: 14-14 (más artículos en esta revista)

Hyperbolastic modelos de crecimiento: teoría y aplicación

BioMed Central
Mohammad Tabatabai (mohammad@cameron.edu) [1], David Keith Williams (WilliamsDavidK1@uams.edu) [2], Zoran Bursac (BursacZoran@uams.edu) [2]
[1] Departamento de Ciencias Matemáticas, Universidad de Cameron, 2800 W Gore Blvd., Lawton, OK 73505, EE.UU.
[2] Department of Biostatistics, University of Arkansas for Medical Sciences, Slot 820, Little Rock, AR 72205, USA

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Resumen
Antecedentes

Modelos matemáticos que describen la cinética de crecimiento son muy importantes para predecir muchos fenómenos biológicos, tales como el volumen de los tumores, la velocidad de progresión de la enfermedad, y la determinación de un óptimo radiación y / o quimioterapia calendario. Modelos de crecimiento como el logístico, Gompertz, Richards, y Weibull han sido ampliamente estudiados y aplicados a una amplia gama de estudios médicos y biológicos. Se introduce una categoría de tres y cuatro modelos parámetro llamado "hyperbolastic modelos" para predecir y analizar con precisión la libre limitado crecimiento comportamiento que se produce por ejemplo en los tumores. Para ilustrar la aplicación y utilidad de estos modelos y obtener un conocimiento más completo de ellos, que se aplican a dos grupos de datos publicados anteriormente consideradas en la literatura.

Resultados

Los resultados indican que en volumen el crecimiento del tumor se sigue el principio de hyperbolastic modelo de crecimiento tipo III, y en las dos solicitudes por lo menos uno de los nuevos modelos propuestos proporciona un mejor ajuste a los datos que a los modelos clásicos utilizados para la comparación.

Conclusión

Hemos desarrollado una nueva familia de modelos de crecimiento que predecir el comportamiento de crecimiento en volumen de esferoides multicelulares tumor con un alto grado de precisión. Estamos firmemente convencidos de que la familia de hyperbolastic modelos pueden ser una valiosa herramienta de predicción en muchas áreas de la investigación biomédica y epidemiológica, como el cáncer o el crecimiento de células madre y los brotes de enfermedades infecciosas.

1. Introducción

El análisis de crecimiento es un componente importante de muchos estudios clínicos y biológicos. La evolución de las funciones matemáticas tales como Gompertz, logística, Richards, Weibull y Von Bertalanffy para describir el crecimiento de la población indica claramente cómo este campo ha desarrollado a lo largo de los años. Estos modelos han demostrado ser útiles para una gran variedad de curvas de crecimiento [1]. En el modelo logístico, la curva de crecimiento es simétrico alrededor del punto de máxima tasa de crecimiento y la igualdad ha períodos de crecimiento lento y rápido. En cambio, el modelo de Gompertz no incorpora la restricción de simetría y tiene un período de rápido crecimiento. Tanto el logístico y Gompertz tienen puntos de inflexión que están siempre en una proporción fija de su población asintótica valores. Varias publicaciones recientes han utilizado algunos de estos modelos. Kansal [2] desarrollaron un modelo de automatización celular proliferativo crecimiento de tumor cerebral. Este modelo es capaz de simular el crecimiento del tumor Gompertzian más de casi tres órdenes de magnitud en Radio usando cuatro parámetros microscópicos. Brisbin [3], observó que la descripción de cocodrilo por el crecimiento determinada forma sigmoide modelos como logístico, Gompertz o curvas de Von Bertalanffy puede no ser suficiente debido al fracaso de la hipótesis de que una curva de forma constante mantiene a través de los grupos de tratamiento. Hay muchas aplicaciones de Gompertz, logístico y de los modelos de Von Bertalanffy para multicelulares tumor esferoidal (MTS) curvas de crecimiento [4 - 9]. Yin [10] presenta la versión beta de la función de crecimiento para determinar el crecimiento y la comparó con la logística, Gompertz, Weibull y Richards modelos. Dijo que la función beta comparte varias características con los cuatro modelos clásicos, pero es más adecuada para la correcta estimación de la biomasa final y la duración del crecimiento. Ricklef [18] investigó las repercusiones biológicas de la Weibull y Gompertz modelos de envejecimiento. Castro [19] estudió un Gompertzian modelo de crecimiento de las células en función del fenotipo mediante seis líneas de células tumorales humanas. Llegaron a la conclusión de que la cinética de crecimiento de las células puede ser una organización fenotípica de las células adjunto. West [20, 21] presentó una ontogenéticas teoría del crecimiento, que se basa en los primeros principios de la conservación de la energía y la asignación. Una revisión de estos estudios revela que la sigmoide carácter de los clásicos tres o más parámetros de las funciones de crecimiento, como la logística o Von Bertalanffy, puede que no encajan adecuadamente en tres dimensiones cultivos de células de tumor, que a menudo presentan complejos patrones de crecimiento. Los modelos que se han encontrado para proporcionar el mejor ajuste fueron modificados o generalizado versiones de la Gompertz o funciones logísticas. Los datos de 1949 sobre la epidemia de poliomielitis [11] proporcionar otro clásico ejemplo de una situación en la que ninguna de las anteriores modelos de ajustar los datos muy bien. Nuestro propósito es introducir tres nuevos modelos de crecimiento que han flexible puntos de inflexión y pueden encajar con los datos de diferentes formas. Nuestro proyecto de los modelos de 1949 a la epidemia de poliomielitis de datos [11] y la Deisboeck MTS volumen de datos [9], y comparar sus encajan con cuatro modelos clásicos: logística [12], [13] Richards, Gompertz [14] y [15] Weibull .

2. El Hyperbolastic modelo H1

En primer lugar, estamos considerando la posibilidad de iniciar la siguiente curva de crecimiento, que produce flexible asimétrica curvas no lineales a través de ecuaciones diferenciales ordinarias de la forma

O

Con la condición inicial

P (t 0) = P 0

Donde P (t) representa el tamaño de la población en el momento t, β es el parámetro que representa la tasa de crecimiento intrínseco, θ es un parámetro, y M representa el máximo sostenible de la población (capacidad de carga), que se asume como constante, aunque en general La capacidad de carga pueden cambiar con el tiempo. Para curvas de crecimiento, β tiene que ser positiva, lo que conlleva un aumento de la larga curva con una asíntota en M; β sólo puede ser negativo para la eventual inhibición de las curvas de decaimiento o perfiles. Nos referimos a la tasa de crecimiento del modelo (1) como el hyperbolastic ecuación diferencial de tipo I. Si θ = 0, entonces el modelo (1) se reduce a una ecuación diferencial logística y la ecuación (2) se reduce a un modelo logístico general [12]. La solución de la ecuación (1) para que la población da P

Donde

Arcsinh y (t) es la inversa de la función de seno hiperbólico t. Hacemos un llamamiento a la función P (t) en la ecuación (2) la hyperbolastic modelo de crecimiento de tipo I, o simplemente H1. Para reducir el número de parámetros, valores observados de P 0 y t 0 se utilizan para obtener un valor aproximado de α. Observe que el valor asíntota de P (t) es

A partir de la ecuación (1) calculamos la segunda derivada

Si nos fijamos θ = 0, entonces la segunda derivada

Cuando

En otras palabras, cuando la población llega a la mitad de la P capacidad de carga M, el crecimiento Es más rápido y luego empieza a disminuir hacia cero. Si asumimos θ ≠ 0, entonces el crecimiento Es más rápida en el momento t *, t * tal que cumple la siguiente ecuación

Si la capacidad de cambios discretos en las fases de un hyperbolastic crecimiento, seguido de una bi-hyperbolastic o multi-hyperbolastic modelo puede ser apropiado.

3. El Hyperbolastic modelo H2

Ahora consideramos una alternativa a través de una curva de crecimiento hyperbolastic ecuación diferencial no lineal de la forma

Con condición inicial P (t 0) = P 0 y γ> 0, donde está tanh tangente hiperbólica de la función, M es la capacidad de carga, y β y γ son parámetros. Como en el modelo H1, parámetro β tiene que ser positiva para el aumento de las curvas de crecimiento con una asíntota en M es negativo y sólo perfiles de la putrefacción. Nos referimos a la tasa de crecimiento del modelo (3) como la hyperbolastic ecuación diferencial de tipo II.

La solución de la ecuación (3) para el tamaño de la población da a las tres P parámetro modelo

Donde

Hacemos un llamamiento a la función P (t) en la ecuación (4), el hyperbolastic modelo de crecimiento de tipo II o, simplemente, H2. Como en el modelo H1, observó valores de P 0 y t 0 se utilizan para obtener un valor aproximado de α y de reducir el número de parámetros.

Anuncio de la ecuación (4) para que los valores positivos de β, P (t) como enfoques M t tiende a infinito y de los valores negativos de β, P (t) se aproxima a cero como t tiende a infinito. Además, a partir de la ecuación (3), calculamos la segunda derivada

Donde csch y coth representan cosecant hiperbólicas e hiperbólicas cotangent, respectivamente. La tasa de crecimiento Es más rápida en el momento t * a condición de que t = t * cumple la siguiente ecuación

Si γ = 1, entonces la tasa de crecimiento Es más rápida en el momento t = t * si la siguiente igualdad es verdadera

4. El Hyperbolastic modelo H3

Por último, consideramos que una tercera curva de crecimiento a través de los siguientes hyperbolastic ecuación diferencial no lineal de la forma

Con condición inicial P (t 0) = P 0, donde M es la capacidad de carga y β, γ y θ son parámetros. Nos referimos al modelo de (5) como la hyperbolastic ordinario de la ecuación diferencial de tipo III.

La solución a la ecuación (5) es un parámetro de cuatro modelo

P (t) = M - α EXP [- t β γ - arcsinh (θ t)] (6)

Donde

Α = (M - P 0) EXP [β t 0 + γ arcsinh (θ t 0)].

Hacemos un llamamiento a la función P (t) en la ecuación (6) la hyperbolastic modelo de crecimiento de tipo III o simplemente H3. Si θ = 0, entonces este modelo reduce a la función de Weibull [15]. La tasa de crecimiento Es más rápida en el momento t * tal que

Si definimos la a (t) como la tasa de generación de nuevas células tumorales y b (t) como la tasa de pérdida de células tumorales, por ejemplo, entonces

Y .

La tasa de crecimiento puede ser escrito como

En caso de que no se pierden las células tumorales (b (t) = 0), el tamaño tumoral P (t) sigue la ecuación

P (t) = M [β γ t - arcsinh (θ t)].

5. Aplicación de modelos Hyperbolastic
Análisis Estadístico

Se analizan dos conjuntos de datos de la instalación general modelo logístico de la forma

[12], donde

Richards el modelo de la forma

[13], donde

Gompertz el modelo de la forma

P (t) = M EXP [- α EXP (- M β t)], [14], donde

Weibull el modelo de la forma

P (t) = M - α EXP (- t β γ) [15], donde

Α = (M - P 0) EXP (t 0 β γ)

Y la hyperbolastic modelos H1, H2 y H3 se ha descrito anteriormente. Es evidente que algunos de estos modelos están estrechamente relacionados. Sin embargo, los valores de los parámetros pueden ser muy diferentes cuando estos modelos están equipados con un conjunto único de datos. El modelo logístico utilizado en este caso es un parámetro de modelo simétrico, mientras que el modelo de Richards generaliza el modelo logístico mediante la introducción de un nuevo parámetro (γ) a la ecuación para abordar el crecimiento asimétrico. La función Richards reduce a la ecuación logística si γ = 1. La ecuación de Gompertz, que es un parámetro de la ecuación asimétrica, alcanza su máxima tasa de crecimiento en una fecha anterior a la logística. En la ecuación de Weibull, β y γ son constantes definición de la forma de la respuesta. En los siete modelos M es una constante, el valor máximo o la asíntota superior, que se estima por regresión no lineal. En cada caso nos expresa un modelo único parámetro (α) como la función de otros parámetros y de la inicial P 0 valor observado en el tiempo t 0, que nos permite reducir el número de parámetros que se estiman y también anclas de la primera predijo valor a la Valor original observado en el punto inicial de tiempo.

El cuadrado medio del error (MSE) y la R 2 valor de la regresión no lineal, así como el valor absoluto del error relativo (RE), que se define como

Se utiliza para indicar la precisión de la predicción o bondad de ajuste para los siete modelos equipados. Todos los modelos se ajustaron utilizando SAS v.9.1 PROC NLIN (SAS Institute Inc, Cary, NC) y SPSS v.12.0.1 (SPSS Inc, Chicago, IL). El mejor ajuste de funciones y de sus derivados se dibujan usando Mathematica v.4.2 (Wolfram Research Inc, Champaign, IL) para encontrar las tasas de crecimiento y aceleraciones.

Análisis de la epidemia de poliomielitis de datos

En 1949, los Estados Unidos experimentaron la segunda peor epidemia de poliomielitis en su historia. La tabla 1 muestra la incidencia o número acumulado de casos de poliomielitis diagnosticado en forma mensual [11] y el número de casos previsto por cada uno de los siete modelos. Los datos originalmente en el 1949 el Duodécimo Informe Anual de la Fundación Nacional para la Parálisis Infantil. Los valores absolutos de RE, MPE y R 2 para los siete modelos se presentan en la Tabla 2. Promedio RE MPE y parcelas para los siete modelos epidemia de poliomielitis se presentan gráficamente en la Figura 1.

Los resultados muestran que el H1 Y H2 Modelos proporcionan el mejor ajuste a los datos sobre la incidencia de la poliomielitis, seguida de Weibull Y H3 Modelos. La Richards , La logística Y Gompertz Modelos son claramente insuficientes para describir la incidencia de la poliomielitis patrón de crecimiento (Figuras 1 y 2]. La segunda derivada de la función H1 equipado sugiere que la mayor incidencia de la epidemia de poliomielitis se registraron entre julio y agosto de 1949 (Figura 3].

El análisis de los datos de crecimiento MTS

En 2001, Deisboeck et al. [9] estudiaron el desarrollo de tumor de esferoides multicelulares (MTS) mediante la creación de un modelo microtumor. Afirmaron que un gran tumor cerebral maligno es un oportunista, de auto-organización y la dinámica compleja de adaptación bio-sistema en lugar de una masa de células no organizados. Pareja MTS poseen una estructura bien definida, integrada por un núcleo central de células muertas rodeado de una capa de no proliferan, silente células, con la proliferación de las células restringido a la parte exterior, rico en nutrientes, la capa del tumor. Angiogénesis es un proceso por el cual los nuevos vasos sanguíneos son creados a partir de los ya existentes. Una célula, que sería maligno, el tumor separa de los nuevos usos y el suministro de sangre a viajar por todo el cuerpo. Estos autores sugirieron que ese crecimiento puede ser descrito por el Gompertz y funciones logísticas. Uso del sistema comercial multilateral con Deisboeck "heterotype atractor" de datos, los cuatro modelos clásicos se compararon con los hyperbolastic queridos para identificar el modelo predice que el sistema comercial multilateral volumen más precisa. La observó y predijo MTS volumen valores se presentan en la Tabla 3. Los valores absolutos de RE, MPE y R 2 para cada modelo se presentan en la Tabla 4. El promedio de RE y MSE parcelas para el cáncer de los siete modelos de volumen se presentan gráficamente en la Figura 4.

Los resultados indican que el modelo H3 Ha precisión superior predicción para este conjunto de datos. Este es seguido por el de Weibull , H1 Y H2 Modelos, que predecir con exactitud similar. Por último, el Gompertz , La logística Y Richards Modelos dio lugar a la menos precisa ajuste de los siete (Figuras 4 y 5]. A pesar de que el modelo de Weibull fue el segundo mejor de los casos, la media del error relativo asociado con ella fue casi siete veces la media del error relativo a la mejor modelo ajustado y H3. Más de 144 horas, MTS crecimiento sigue desacelerando la dinámica del crecimiento con la reducción de algunos durante las primeras etapas (Figura 6]. La primera derivada de P (t) (tasa de crecimiento) indica que la tasa de crecimiento de MTS volumen es cero en t = 4,90 t = horas y 34,27 horas (Figura 6]. La segunda derivada de la función H3 equipado muestra que la aceleración es más lenta en t = 15,27 horas y de más rápido cuando t = 103,03 horas (Figura 6].

Figura 7 compara el sistema multilateral de comercio ritmo de generación de nuevas células tumorales (a (t)) a la tasa de pérdida de células tumorales (b (t)). Uno puede ver claramente que la diferencia entre las dos tasas se reduce gradualmente y se aproxima a cero. Observe que cuando la diferencia se aproxima a cero, la tasa de crecimiento También se aproxima a cero.

6. Discusión

Es evidente que ningún modelo puede describir con precisión todos los fenómenos biológicos que los investigadores encuentran en su práctica y lo mismo es cierto para nuestros modelos. Muchos modelos se han desarrollado para abordar el crecimiento sigmoide [16] y otras nuevas que se proponen continuamente. La función logística es simétrico alrededor del punto de inflexión. Richards es la función más flexible y asimétrica caben las pautas de crecimiento [10, 17], pero tiene más parámetros de la función logística. La función de Gompertz tiene el mismo número de parámetros como la función logística y de la función Weibull tiene el mismo número de parámetros como la función de Richards y ambos pueden encajar crecimiento asimétrico, pero no son muy flexibles [10].

El H1 tiene una función más que el parámetro logístico y Gompertz funciones, pero es más flexible y puede ajustarse asimétrica modalidades de crecimiento, así como el aumento o la reducción del crecimiento, como se muestra en el ejemplo MTS volumen. El H2 función tiene el mismo número de parámetros como H1 y caben curvas asimétricas, pero no puede ajustarse la disminución de las pautas de crecimiento, por lo que es menos flexible. El H3 tiene la misma función de la flexibilidad como la función de H1 a expensas de un parámetro más, similar a las ecuaciones de Richards y de Weibull. Algunos de los flexibilidad de la H1, H2 y H3 funciones se ilustra en la Figura 8.

La logístico y Gompertz funciones tienen dos parámetros que son fácilmente interpretables. Al igual que Yin [10], nos encontramos con problemas para tratar de ofrecer inicial de los valores de los parámetros en la función de Weibull. Uno puede llegar a una solución satisfactoria por ensayo y error, o utilizando una red de búsqueda de SAS PROC NLIN mediante el suministro de una gama de valores. Estas funciones pueden ser fácilmente implementado en el SPSS o el SAS PROC NLIN (ver archivo adicional 1] o de otros paquetes de software disponibles. No lineal parámetros de la función biológica que se han sentido son más ventajosas para la parametrización de los estadísticos tales ecuaciones. Lo mismo puede decirse de algunos de los parámetros en los tres modelos propuestos, lo que puede determinarse resumen de los datos o el uso de las sugerencias anteriores. Cuadro 5 proporciona estimaciones de los parámetros de la H1, H2 y H3 modelos. Si es necesario, un parámetro adicional denominado el paso de parámetros se puede añadir a un modelo para mejorar la adecuación de los datos a un modelo.

Si bien los resultados presentados son válidos sólo para los conjuntos de datos utilizados en este estudio, estos modelos pueden tener mucho más amplia aplicación que se muestra aquí. Hemos aplicado con éxito a varios otros conjuntos de datos incluidos craneofacial y el crecimiento de células madre de los datos y los resultados indican supremo exactitud de la predicción hyperbolastic modelos. Con base en los resultados presentados en este documento y otros que no se muestran aquí, podemos decir que el modelo H3 realiza el mejor con cáncer de células, craneofacial y el crecimiento de células madre de los datos. Sin embargo, es razonable para comparar los modelos de ajuste antes de decidir sobre la selección de los "mejores". Con los ajustes adecuados en el parámetro H1 o H2, uno puede obtener los modelos de regresión de tipo dicotómico o polytomous variables respuesta, y el uso de estos modelos en problemas de supervivencia de datos, estudios de fiabilidad, aplicaciones de negocios y muchas otras situaciones.

Por último, nuestro hyperbolastic modelos muestran resultados muy prometedores. En ambos discutieron por encima de los conjuntos de datos, los datos equipados con menor MSE, significa RE menor y mayor precisión de la predicción de la logística, Richards y Gompertz, que fueron los peores modelos aptos en ambos casos. Nuestros modelos son precisos y sencillos, y dos de ellos generalizar la logística y los modelos de Weibull. Ellos pueden ser fácilmente implementado y probado fácilmente disponibles en paquetes de software o rutinas. Estamos firmemente convencidos de que la elección de un flexible y de alta precisión, como modelo predictivo hyperbolastic puede mejorar de forma significativa los resultados de un estudio, y es la exactitud de un modelo que determina su utilidad. Recomendamos encarecidamente el uso de esos modelos a la comunidad científica y los profesionales e instar a la comparación de ellos con los modelos clásicos antes de las decisiones sobre el modelo de selección se hacen.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

MT llevó a cabo el matemático derivaciones, la programación y las pruebas de los modelos y de la redacción y revisión del manuscrito. DKW participó en la verificación de las derivaciones matemáticas, la programación y la revisión de los modelos originales. ZB participó en el derivaciones, la verificación y el formato de las funciones, la programación y las pruebas de los modelos y de la escritura manuscrita.

Material suplementario
Archivo Adicional 1
SAS utiliza código para encajar H1, H2 y H3 modelos para MTS volumen de datos.