Cancer Cell International, 2005; 5: 10-10 (más artículos en esta revista)

Rel / nuclear factor-kappa B vías de la apoptosis en células humanas de cáncer de cuello uterino

BioMed Central
Marlene F Shehata (mshehata@ottawaheart.ca) [1]
[1] División de Ciencias Básicas, Facultad de Medicina de la Memorial University de Terranova, St John's, A1B 3V6, Canadá

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Resumen

Cáncer de cuello de útero se considera un común todavía causa evitable de muerte en las mujeres. Se ha estimado que alrededor de 420 mujeres de un total de 1400 mujeres diagnosticadas con cáncer cervical morirán durante 5 años desde el diagnóstico. Esta revisión se refiere a la patogénesis de cáncer de cuello uterino en los seres humanos, con especial énfasis en el virus del papiloma humano como principal causa de cáncer cervical en los seres humanos. La comprensión actual de la apoptosis y de los reguladores de la apoptosis, así como su implicación en la carcinogénesis seguirán. Una especial atención se dará al papel de Rel/NF- κ B familia de los genes en el crecimiento y el tratamiento quimioterapéutico de la maligno de células HeLa cervical haciendo hincapié en Xrel3, un cRel homólogo.

Introducción
A. Oncogenesis

El proceso de oncogénesis o carcinogénesis surge fundamentalmente de defectos en el equilibrio entre la actividad de los proto-oncogenes, que promueven la proliferación celular, y genes supresores de tumor, que regulan el ciclo celular. Se sabe que los daños y la reparación del ADN se produce normalmente en cada célula viva. Cuando la tasa de daño en el DNA es superior a la de la reparación, la acumulación de daño en el DNA y defectos podrían dar lugar a la iniciación del cáncer [[1 - 3] y [4]].

Cáncer de cuello uterino es un grave malignidad ginecológica en la mujer. Hay dos tipos principales de cáncer de cuello uterino, cáncer de células escamosas y el adenocarcinoma, basados en el tipo de células que se convierten en cancerosas. El cáncer de cuello uterino se inicia cuando la acción combinada de un grupo de agentes carcinógenos normal de la causa, los eventos fisiológicos asociados con la transformación de metaplasia cervical a ir mal y causar la formación de pre-malignas displasia [5]. Mal pronóstico se asocia generalmente con ganglios linfáticos pélvicos positivos, lo que indica que las células del tumor metastásico se han convertido en [6].

Estudios recientes han demostrado que el estrógeno, que es la hormona sexual femenina, podría tener un papel en el aumento de aportación epitelio vaginal de la proliferación y, por tanto, la promoción de la transformación maligna de las células escamosa columnar y en el cruce de el epitelio cervical y vaginal [7]. La infección por el virus del papiloma humano, VPH, es un requisito necesario para el cáncer cervical, pero no todas las mujeres infectadas por este virus desarrollan el cáncer cervical [8]. Algunas infecciones por VPH, por ejemplo, están asociados con verrugas proliferación benigna o formación.

B. virus del papiloma humano (VPH)

VPH son pequeños virus de ADN que se sabe que los agentes etiológicos más comunes en cáncer del cuello del útero [9]. Más de 100 tipos de VPH que se han descubierto, aislado y estudiado (Ver Tabla 1] [10]. VPH están implicados en la mucosa del epitelio y de las infecciones que pueden ir desde una lesión benigna a un carcinoma maligno [4]. El VPH ha informado también de que se asocia con el cáncer genital y anal [11]. Los resultados preliminares sugirieron su implicación en algunos tipos de cáncer de cabeza y cuello así como [10].

El alto riesgo de VPH 16 y el VPH 18 son asociados con la transformación maligna de la carcinogénesis y en el 85% de los casos de cáncer cervical diagnosticados [4]. Estudios recientes han demostrado que 13 tipos diferentes de VPH están asociados a la carcinogénesis [3]. El más conocido de los factores asociados con el VPH son la E6 y E7 oncoproteins, que interactúan con el p53 y el Rb supresores de tumor, respectivamente [2]. La interacción de E6 y E7 con estos resultados de las proteínas celulares en su represión [9], rompiendo así el proceso fisiológico normal de la muerte celular programada en respuesta a los daños del ADN (Ver Figura 1] [12]. En presencia de agentes carcinógenos, por lo tanto, la acumulación de daño en el DNA sin la apoptosis se presume que conducen al cáncer.

Debe quedar claro que la infección viral por sí mismo no causa cáncer. Es la interacción del genoma viral con genes de acogida de que se altera el ciclo celular normal y la célula se transforma en un estado pre-malignas. Por ejemplo, algunos virus podrían interactuar con los genes específicos (como los genes supresores de tumor mencionado anteriormente) en la célula huésped, el cambio de algunos sistemas de encendido o apagado, con lo que la célula libre de dividir de forma incontrolada y aumentando el riesgo de cáncer [13] .

Otras proteínas celulares pueden ser afectados por la infección por VPH también. Por ejemplo, las líneas celulares de cáncer cervical mostraron sobreexpresión de la proteína anti-apoptótica BAG-1, que podrían contribuir a su proliferación maligna [14]. Por lo tanto, la comprensión de los mecanismos moleculares que conducen a esta enfermedad será de importancia para la generación de medios para su detección precoz y posible prevención y tratamiento.

C. Apoptosis

La apoptosis, o muerte celular programada, es orquestada por un grupo organizado de la vía de señalización de proteínas [[15] y [16]]. La apoptosis puede ser desencadenada por una variedad de eventos de la célula puede enfrentar. Por ejemplo, la exposición a los rayos X, luz ultravioleta y de las drogas de quimioterapia son factores que pueden iniciar el proceso de la apoptosis [15].

Un mecanismo para proteger a un organismo de las consecuencias de los daños acumulados de ADN implica una clase de proteínas de reparto de enzimas llamadas caspasas, que se activan después de la detección de ADN y, finalmente, causa daños muerte celular [17]. El control programado o fisiológico de la muerte de las células actúa como un mecanismo de protección para el organismo debido a la acumulación de daño en el DNA sin concomitante de reparación podrían llevar al desarrollo de cáncer, mientras que la apoptosis no reguladas puede provocar enfermedades autoinmunes.

El proceso de la apoptosis es esencial para detener la proliferación incontrolada de células [18]. Cualquier defecto en este proceso dinámico puede conducir al desarrollo de la proliferación benigna lesiones o incluso tumores malignos [18]. La apoptosis puede iniciarse a través de receptores específicos que son miembros del factor de necrosis tumoral (TNF) superfamilia de receptores [19]. Estas "receptores de muerte" se activan a través de unión de ligandos específicos [19], y una vez que se activan, pueden iniciar la apoptosis. Sin embargo, el papel de estos receptores no se limita a la puesta en marcha de la apoptosis, pero también incluye otras funciones que difieren de la apoptosis y, en ocasiones, contrarrestar la apoptosis como la contratación y posterior ligando vinculante de los factores de crecimiento como el factor de crecimiento del nervio (NGF) [ 19].

Otra vía apoptótica implica la mitocondria. Bajo estrés, estos organelos esenciales puede liberar citocromo c en el citoplasma de la célula [20]. Esta liberación del citocromo c es una posible activador de caspasas por la contratación de procaspase-9, que sufre cambios conformacionales que conduce a la activación de abajo, caspasas efectoras [20].

Apoptosis actúa como un arma de doble filo. A pesar de su importancia en la restricción de la proliferación de las células y mantener constante el número de células, el exceso de apoptosis está asociado con los accidentes cerebrovasculares, la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas [21]. Dañadas neuronas en estos trastornos suicidarse indebidamente. La enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, se encontró que se asocia con un componente genético que implica mutaciones en los cromosomas (1, 14, y 21), así como la tau de genes en el cromosoma 17 y en los resultados no programadas o no reglamentada muerte de las células cerebrales [22 ].

La comprensión de los detalles y de las vías de señalización de este fenómeno podría ser útil para manipular e intervenir en el proceso de apoptosis. La apoptosis es necesaria para limitar la proliferación de las células y para mantener un número constante de células. Los intentos de suprimir la apoptosis, sin embargo, puede ser útil para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, mientras que los intentos para activar la apoptosis puede ser útil en los trastornos relacionados con overproliferation.

D. Reguladores de la apoptosis

Muchos han sido los genes implicados en el aumento o la inhibición del proceso de apoptosis. Ellos actúan por diferentes mecanismos que, en última instancia, ya sea contribuir a la progresión del tumor o de supresión, respectivamente. Cuatro de los factores más importantes que regulan la apoptosis son p53, las caspasas, la familia de Bcl-2 de proteínas y PARP [[23, 24] y [25]].

E. Rel / NF-κ B familia

El primer miembro identificado del factor nuclear kappa B (κ) (Rel/NF- κ B) es una familia de proteínas que se encuentran asociados con un oligonucleótido decameric secuencia en el elemento potenciador de la inmunoglobulina kappa luz en la cadena de linfocitos B [[ 37, 38] y [39]]. El Rel/NF- κ B, la familia se conoce ahora a estar formado por un gran número de reguladores transcripcionales que comparten un terminal de 300 aminoácidos llamado el dominio de homología Rel dominio (RHD) [40, 41]. Este RHD comprende el dominio vinculante ADN, la señal de localización nuclear (NLS), la dimerización de dominios y la I κ B vinculante de dominio (Ver Figura 3] [42, 43]. Los miembros de esta familia incluyen [37]:

1. NF-κ B, incluida la p50, p65, p105 (ratones carentes de p65 generado por un objetivo "knock-out" de genes trastorno provocado defectos en el feto en desarrollo localizados en el hígado y el bazo. Sin embargo, los ratones knock-out desprovistos de p105/p50 Expresión no mostró defectos durante su desarrollo).

2. Lyt-10 (p100), incluyendo p52 y p100, que son necesarios en el desarrollo bazo.

3. C-rel (ratones knock-out demostraron defectos en la proliferación de las células T y B).

4. RelB (ratones knock-out demostraron defectos de desarrollo en el timo).

5. Dorsal, que participa en la formación de la dorsal-ventral eje de la mosca de la fruta Drosophila [42].

Rel / factor nuclear kappa B, de (NF-κ B) las proteínas son las que no requieren de procesamiento proteolítico y los que sí requieren el procesamiento proteolítico. El primer grupo se compone de: RelA (conocido como p65), c-Rel y RelB. El segundo grupo incluye NF-κ B1 (conocida como p105) y NF-κ B2 (conocida como p100), que además producen las proteínas p50 y p52, respectivamente (Ver Figura 3]. Los miembros de estos dos grupos de pares entre sí con la más comúnmente detectados NF-κ B es un heterodimer de p50 y RelA. RelA es responsable de la mayor parte de NF-κ B de la actividad transcripcional debido a la presencia de una fuerte activación transcripcional en su dominio C-terminal. P50-c-Rel dímeros son menos abundantes.

Ambos RelA-p50 y p50-c-Rel dímeros se rigen por la interacción con el inhibidor de la κ B (I κ B) proteínas, que causan su localización citoplasmática. RelB, sin embargo, en su mayoría asociados con el p100 y p100-RelB dímeros son exclusivamente citoplásmica. Procesamiento proteolítico de p100 resultados en la liberación de p52-RelB dímeros, que luego trasladar al núcleo. RelB, a diferencia de RelA y c-Rel, puede funcionar como un activador o represor [37, 43]. De las mencionadas proteínas, p50 y p52 sólo se produce a partir de los precursores citoplásmica p105 y p100, en presencia de ATP como fuente de energía [43]. Sin embargo, los demás miembros contienen trans-activación de los dominios y pueden actuar como activadores o inhibidores de la transcripción basada en dímeros contengan o que carecen de trans-activación de los dominios (Ver Figura 3] [44].

Las funciones de la Rel/NF- κ B familia de proteínas están estrechamente relacionadas con el objetivo de los genes que contienen la respuesta de los elementos de la proteína [[37, 45, 46] y [47]]. Por ejemplo, los elementos de reacción κ B se localizan en la IL-2, IL-2R, Ig κ y MHC clases (I) y (II) de los genes, y aquí la Rel/NF- κ B, la familia de proteínas de función en la modulación del sistema inmune por las respuestas Vinculante a estas secuencias objetivo y la contratación de otros sistema inmunológico y reacción inflamatoria mediadores (Ver Figura 4 y el Cuadro 2]. Sin embargo, la Rel/NF- κ B familia de proteínas también está directamente implicado en la reacción inflamatoria y la respuesta de fase aguda, cuando la unión de κ B se encuentran en las secuencias reguladoras de la IL-1, IL-6, TNF-α, TNF-β Y el suero amiloide A los genes de proteínas. Asimismo, la Rel/NF- κ B es familia de proteínas que participan en las infecciones virales cuando el κ B sitios se encuentran en el VIH-LTR, SV 40, CMV y adenovirus. Otras funciones de Rel/NF- κ B, proteínas incluyen la regulación del crecimiento, las respuestas del sistema inmunológico y las moléculas de adhesión celular (véase el cuadro 2].

La activación de NF-κ B transcripción implica la translocación de NF-κ B, proteínas al núcleo como se ilustra en la Figura 4 [[37, 42, 43, 48] y [49]]. Los factores que intervienen en la activación transcripcional de los diferentes miembros de la familia Rel/NF- κ B se mencionan en el cuadro 3.

F. I κ B inhibidor sistema

Los múltiples objetivos de Rel/NF- κ B, proteínas y de sus múltiples modos de regulación indican que esta familia posee en función de la diversidad. Curiosamente, su principal medio de la regulación parece ser bien conservada a través de la I κ B inhibidor del sistema. I κ B es una proteína de 60-70 kDa [[38] y [43]]. El I κ B inhibidor sistema comprende siete moléculas I κ B-α, β-κ B, κ B-γ, Bcl-3, p105, p100 y me κ B R [45]. El inhibidor de la κ B (I κ B) quinasa (IKK) complejo está compuesto por dos subunidades catalíticas, IKK IKK α y β, y una subunidad reguladora, IKK γ.

El I κ B inhibidor regula el sistema de NF-κ B (p50, p65) por su mantenimiento como un complejo en el citoplasma [54]. Como resultado de ello, el NF-κ B miembros de la familia permanecen en el citoplasma, en una forma inactiva. En respuesta a estímulos tales como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), CD40 ligando (CD40L), la interleucina-1 (IL-1) o lipopolisacárido (LPS), la subunidad β IKK está activado, y fosforila la I κ B, proteínas ( Vinculado a la NF-κ B heterodimers) conservadas en dos serines. Este evento desencadena la fosforilación ubiquitin dependiente de la degradación de I κ B por el proteosoma 26S, lo que resulta en la translocación de RelA nuclear-p50 (o c-Rel-p50) heterodimers y activación transcripcional de los genes diana (Ver Figura 5]. En respuesta a otros estímulos, como el TNF miembros de la familia lymphotoxin B (LT β) y BAFF, IKK α se activa para inducir la fosforilación de p100 (vinculado a RelB) en dos residuos de serina en su carboxilo terminal. Este evento desencadena la fosforilación ubiquitin dependiente de la degradación de la carboxi-terminal de la mitad de p100, la liberación de su amino-terminal de la mitad, el p52 polipéptido, que junto con su socio heterodimer, RelB, translocates al núcleo para activar la transcripción [[38, 43 ], Y [45]] (Ver Figura 5 y Tabla 4].

Rel/NF- κ B miembros de la familia también cooperar con otros reguladores transcripcionales como el non-Rel/NF- κ B proteína Ets-1. Los datos recientes ha proporcionado pruebas de que la interacción física entre Ets y NF-kappaB proteínas es necesaria para la actividad de la transcripción del VIH-1 y VIH-2 potenciadores [47]. Estas interacciones representan un blanco potencial para el desarrollo de nuevos tratamientos inmunosupresores y antivirales.

G. Papel de NF-κ B en la supervivencia celular y la apoptosis

El doble papel de NF-κ B en el aumento de la inhibición de la apoptosis o muerte celular y ha atraído mucho la atención en cuanto a su papel en la carcinogénesis.

I. quimioterapia del cáncer

Muchos agentes químicos son utilizados en el tratamiento del cáncer. Algunos pueden ser utilizados solo en la terapia individual y otros han de ser combinadas o añadido a otros regímenes para un eficaz resultado. Los cinco grupos de agentes quimioterapéuticos único son los siguientes: agentes alquilantes, antimetabolitos, derivados de plantas, antibióticos antitumorales y de los diversos grupos que contiene el platinums, procarbazine, mitotano y nitrato de galio.

J. Rel / NF-κ B, y Chemoresistance

Muchas investigaciones han tratado de investigar el papel que NF-κ B, la familia podría tener en la resistencia a quimioterápicos. La activación de la Rel/NF- κ B se encontró asociado con la resistencia a quimioterápicos por la supresión de la apoptosis potencial de la droga de quimioterapia. Los datos recientes demuestran que la protección frente a la apoptosis inducida en respuesta a carbonyloxycamptothecin (CPT-11) es efectivamente el tratamiento inhibida por la inhibición transitoria de NF-κ B en humanos una variedad de líneas celulares de cáncer de colon [74]. Esto puede ser debido a la supervivencia celular efectos relacionados con el upregulation de Rel/NF- κ B de la familia como se mencionó antes. Además, la manipulación genética encaminada a la inhibición de Rel/NF- κ B, se encontró a causar sensibilización de las diferentes células tumorales, como cáncer de pulmón de células, a los efectos de las drogas de quimioterapia [75]. Esto hace que la familia Rel/NF- κ B, un atractivo conjunto de proteínas para estudiar en quimiorresistentes tumores.

El overcomming para instar a la resistencia que se encuentra por el uso prolongado de fármacos quimioterápicos requiere una comprensión más profunda de las vías que favorece la supervivencia celular e inhibe la apoptosis. Una investigación de la upregulation de NF-κ B podría ser un prometedor campo de estudio a este respecto desde la activación Rel/NF- κ B se ha asociado con chemoresistance. En cuanto a la quimioterapia, cisplatino puede utilizarse como monoterapia adyuvante sin ningún tipo de fármacos quimioterápicos. El cisplatino también se utiliza en el tratamiento de los cánceres ginecológicos como el cáncer de ovario [72]. Estudios anteriores han demostrado que la apoptosis inducida por el efecto de la quimioterapia en cáncer de cuello uterino implica la apoptosis p53 y el factor de VPH E6-oncogenes y que se podría mejorar o atenuarse dependiendo de la aerolínea ligando platino [76].

Estudios recientes realizados por Shehata et al. Investigó el efecto de la sobreexpresión Xrel3 en el crecimiento de células HeLa con y sin tratamiento de quimioterapia [[69] y [70]]. Los resultados mostraron que Rel/NF- κ B podría ser una posible causa de la quimioterapia resistencia que se encuentra en las células del cáncer de cuello uterino. Esto se observó a dosis bajas de cisplatino tratamiento, en donde la mayor población de células HeLa malignos se presentan en comparación con el control de las células transfectadas con un vector vacío. Sin embargo, a las altas concentraciones de cisplatino, el aumento de la apoptosis upregulated Xrel3 sinérgica con cisplatino. Esto implica que Xrel3, un cRel homólogo, posee un doble efecto antiapoptótico apoptosis y basada en el grado de estrés de la célula podría estar enfrentando.