Cancer Cell International, 2005; 5: 9-9 (más artículos en esta revista)

El papel de la mutación en el nuevo paradigma del cáncer

BioMed Central
Richmond T Prehn (prehn@u.washington.edu) [1]
[1] Departamento de Patología de la Universidad de Washington, Seattle, WA, EE.UU.

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Resumen

La casi universal creencia de que el cáncer es causado por la mutación puede verse dando paso a la creencia de que el cáncer comienza como un celular que implica la adaptación local silenciamiento epigenético de diversos genes. En mi propia interpretación de la epigenética nuevo paradigma, los genes son reprimidas epigenetically genes que normalmente actúan en la vida después de los embriones para reprimir y mantener reprimidos los otros genes sobre los que depende el desarrollo embrionario. Esos otros genes, si no silenciadas o reprimidas, en el post-embrionario animal, convertido, sugiero, los oncogenes, que son la base de la neoplasia.

Las mutaciones que ocurren en los genes silenciados, supuestamente, no ir y, por lo tanto, postula a acumularse, pero esas mutaciones probablemente juegan poco o ningún papel causal en la neoplasia, ya que se producen en los genes silenciados ya epigenetically. Estas mutaciones, probablemente, a menudo sirven para hacer el silencio, y, por tanto, el cáncer, epigenetically irreversible.

El actual paradigma

Durante el último medio siglo, la mayoría de los investigadores de cáncer a pensar, más allá de toda duda razonable, que cada cáncer tiene su origen en una única célula que sufre mutaciones a dar un cáncer de células que fenotipo o, al menos, para establecer que las células y su progenie en el camino De formar una abierta cáncer [1]. Este paradigma se ha fomentado por la cada vez mayor conciencia de que el cáncer a menudo albergan un gran número de genes mutantes y anomalías cromosómicas y que muchos carcinógenos son mutágenos. La presencia de un gran número de mutaciones ha conducido a la hipótesis de que el cáncer puede con frecuencia debido a los progresos que contienen un mutator fenotipo [2].

Hay pruebas convincentes de que aparentemente muchos cánceres son de origen clonal, es decir., Que al parecer se desarrollan a partir de un único progenitor celular [3], hecho que sugiera una mutacionales origen. También es cierto que determinados tipos de cáncer hereditario particular, están asociados con genes mutantes. Por ejemplo, En la rara enfermedad de xeroderma pigmentosum, la aberración genética heredada aumenta la susceptibilidad a la radiación UV-inducida por mutagénesis y cáncer de piel por tanto como 1000 veces [4]. Este aumento de la incidencia de tumores, como consecuencia de un determinado genotipo heredado de fondo, no es realmente pertinente a la cuestión de si o no la mutación es la "causa" de cáncer. El genotipo de antecedentes obviamente juega un gran papel en la determinación de la frecuencia con la que aparece el cáncer, pero para nuestros propósitos es la causa sea lo que sea lo que determina que la célula particular, o un grupo de células, entre las muchas del mismo genotipo, se proliferan para formar un Neoplasia.

La necesidad de un nuevo paradigma

Algunos observadores han persistido en señalar que hay ciertos hechos que son difíciles de conciliar con el actual paradigma mutacional [1, 5 - 9]. Ninguno de los argumentos es concluyente-no habría debate si ese fuera el caso-, pero, en su conjunto, lo hacen un argumento a favor de cuestionar el paradigma prevaleciente.

Una observación que sugiere que la mutación podría estar equivocado paradigma es el hecho de que, entre los productos químicos carcinógenos, unos cincuenta por ciento de los que fueron examinados, al menos dentro de los límites de sensibilidad de la prueba (test de Ames), aparentemente no mutagénico, por lo menos en E. coli [10], que es más importante, si bien existe cierta correlación entre las potencias mutagénicos y carcinogénicos de los productos químicos carcinógenos, son potentes carcinógenos químicos, como la TCDD (2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina), que No son ni siquiera como mutágenos juzgados por los métodos más modernos disponibles [11].

Además, una fina película de cualquier buen material aparentemente, presenta bajo la piel de un ratón, puede inducir a un sarcoma, pero si la superficie de la película fueron debidamente áspero, no es inducida por tumor [12]. Este fenómeno sugiere que una simple alteración de tejidos, una alteración que es poco probable que se mutagénicas, puede inducir neoplasia. Esta idea está en consonancia con el supuesto papel de la inflamación [13] y de [14] trauma en la génesis de muchos tipos de cáncer. En la carcinogénesis química, un estudio reciente ha demostrado que el agente carcinógeno no tiene por qué ser aplicado directamente a las células que se someten a la transformación. Así, la aplicación de la sustancia cancerígena para el estroma de la almohadilla de grasa mamaria en la rata podría inducir cánceres epiteliales mamarias no tratados en las células que posteriormente fueron expuestos a la que previamente tratados estroma [15], ya que el agente carcinógeno había desaparecido desde hace tiempo, un perturbado estroma - Epitelial interacción aparentemente crítica. Otros experimentos similares han sido revisadas [15]

Una de las primeras observación que llama la hipótesis de la mutación en cuestión es cierto que cuando un agente carcinógeno se aplica a un tejido o de una cultura supuestamente de las células normales, la persistencia de los cambios se puede observar en la mayoría o incluso en la totalidad de los objetivos. Así, por ejemplo, la exposición de las células de ratón en la cultura a un carcinógeno químico producido, en el 100% de las células, un cambio que les hizo hypersusceptable a la transformación [16]. Además, las células se hizo resistente a la toxicidad de la sustancia cancerígena [5, 17, 18]. La mutación se suele concebirse como una más bien aleatoria y esporádica proceso muy diferente de un fenómeno en el que prácticamente todas las células objetivo mostrar el mismo cambio adaptativo.

Un gran número de observaciones análogas se han revisado [8]. Estos estudios sugieren que el cáncer puede ser iniciado por lo general en un amplio campo de tejido que sufre un cambio de adaptación general en lugar de ser iniciadas por los cambios mutacionales raras [5].

Tal vez el más convincente observaciones que sugieren que algunos cambios que no sean mutación subyace en la inducción de cáncer son observaciones finales sobre regresiones. Si la regresión se produce a través de un retorno de las células del cáncer a la normalidad no cancerosas fenotipo, se hace difícil sostener que la lesión ha sido el resultado de la mutación. Clínicamente, el cáncer de regresión es un hecho bien documentado, que aunque se produce en un porcentaje muy pequeño de bien establecida casos clínicos. Es más común de cáncer en la infancia, principalmente en neuroblastoma, pero esporádicamente se observa en una amplia variedad de tumores. La mayoría de estas regresiones son probablemente causados por un cambio a un fenotipo más normal, una diferenciación de la célula en lugar de matar. Este proceso de diferenciación parece claro en el caso de neuroblastoma [19].

Pintura de la piel del ratón con un producto químico cancerígeno puede dar lugar a numerosos papilomas. Pocos de estos progresos para convertirse en malignas, la mayoría de retroceso. Se ha demostrado en el ratón de piel sistema de la regresión que se puede producir en la probable ausencia de inmunidad contra el cáncer [20]. En el hígado sistema análogo, de la reversión inicial de lesiones a un fenotipo más normal está bien documentada [5]. Regresiones son características sólo de la inicial papilomas; después de algunos progresión de la lesión, si se llevan a cabo, la regresión de la lesión que se vuelve menos común. Se señaló que es probable que muchos tumores epiteliales en los mamíferos, pero parece que no todos [21], están precedidas por pequeñas, de carácter benigno, hiperplasias focales, la mayoría de los cuales no progreso y muchos de los cuales pueden representar un retroceso.

Regresión hacia un fenotipo normal también se ha demostrado en algunos otros sistemas experimentales, sobre todo, por la inyección de células de carcinoma embrionario en un blastocito en desarrollo [22, 23]. Hepatocarcinoma células también se han normalizado en el medio ambiente del hígado [24]. Del mismo modo, el melanoma está regulado por la piel embrionaria [25]. Recientemente, Hochedlinger et al. Reprograming informó de un melanoma genoma por trasplante nuclear en un huevo anucleadas [26]. Una variedad de otros métodos también han sido capaces de inducir una reprogramación y diferenciación de las células del cáncer [27, 28].

Se podría argumentar que, si bien en todos estos casos, el cáncer de genes fueron capaces de producir un fenotipo aparentemente normal, tal vez un genoma mutado, no obstante, sigue siendo, su potencial oncogénico anulados por homeostático dispositivos aún desconocido. Sin embargo, en el experimento de Illmensee y Mintz, se informó de que las células de carcinoma embrionario en el blastocisto en ocasiones dieron lugar, en el resultado del ratón, para el cáncer de células germinales de origen que podría utilizarse para producir una segunda generación aparentemente normal de ratón! Los autores llegaron a la conclusión "de que teratocarcinogenesis implica cambios en la función de genes en lugar de la estructura genética" [23].

El nuevo paradigma

El nuevo paradigma que trata de explicar estas diferentes estudios ha sido recientemente expuesta por la mayoría de Soto y Sonnenschein, que llaman a su versión TOFT o el "tejido de la organización sobre el terreno la teoría" [1]. La esencia del nuevo paradigma es el concepto de que las alteraciones en la señalización celular a celular en vez de dar lugar a la mutación hereditarios cambios en la expresión de genes que son causa de cáncer. Lo que sigue es mi propia interpretación del nuevo paradigma destacando posibles razones por las que algunos tipos de cáncer, mientras que probablemente no causada por la mutación, exhibir tantas mutaciones.

(A partir )....... premisa: El cáncer es iniciado por una pérdida de función de genes

Soto y Sonnenschein [1] mejor articulado el hecho de que la condición por defecto en un solo especies unicelulares y en células separadas en el cultivo de tejidos no es la tranquilidad, pero la proliferación. Las células parecen proliferar a menos inhibidos por ser parte de un organismo pluricelular. Por lo tanto, se deduce que cuando las células proliferan en una neoplasia, probablemente es porque los inhibidores naturales de proliferación celular se encuentra en múltiples criaturas unicelulares son, por una u otra razón, defectuoso. En la neoplasia, la inhibición de la proliferación normal ha sido, en gran medida, eliminado. Ser impresionado con el grado en que los cánceres de embriones y compartir características, me inclino a creer que la crítica de expresión de genes que se pierden a menudo entre aquellos cuya función es la de silenciar los genes que especifican el desarrollo embrionario. Esta última me genes, por conveniencia, ED plazo para el desarrollo del embrión los genes y la ex daré la palabra supresoras de la SED para el desarrollo del embrión los genes. Es en el silenciamiento de genes que SED A. Knudsen 's dos hit teoría pueden ser pertinentes [29]. Debido a que la SED, naturalmente, los propios genes son silenciados en el embrión, el crecimiento y el desarrollo embrionario puede proceder. Como el animal edades, diversos genes SED, que se no explicitada en el embrión, convertido gradualmente según expresó el horario programado de la embriogénesis. Los genes que especifican el crecimiento embrionario, la ED, son, por lo tanto, poco a poco silenciados. Cuando y si, en algún momento más adelante en la vida y en algún sitio en particular, la SED genes, ya que el mal funcionamiento de algunos, son de nuevo silenciadas, correspondiente ED genes podría ser expresado de nuevo. Tal reexpression, ahora como oncogenes, podría dar lugar a la proliferación celular local y la posible neoplasia. Así, una neoplasia que podría ser considerado como un post-embrionario, extraño, locales recapitulación de uno o más aspectos de la embriogénesis causados por el reexpression patológica, en el post-embrionario animal, de desarrollo normal del embrión los genes (ED).

Si esta tesis es correcta, la aparente "oncogenes" son probablemente ED genes cuya función normal, cuando se expresa en la embrionaria animal, es apoyar el desarrollo embrionario, pero si patológicamente reexpresado después de la vida embrionaria puede dar lugar a la neoplasia. Así, meduloblastoma, un tumor cerebral en la infancia, es, al parecer, depende de la reactivación real, y quizás la amplificación de OTX2, una denominada oncogen que ED es un gen esencial para el desarrollo normal del cerebro, pero cuya expresión es reprimido normalmente en etapas posteriores de la vida [ 30]. Represión de OTX2 en meduloblastoma fue aparentemente terapéuticos [30], al igual que en otros estudios, la inactivación del gen MYC restaurado carcinoma hepatocelular a un fenotipo normal [31]. Por el contrario, "los genes supresores de tumor" parecen ser SED genes cuya inactivación puede promover el crecimiento tumoral, permitiendo una mayor expresión de genes ED.

Hay muchas pruebas para demostrar que entre las extrañas anomalías cromosómicas frecuentemente en los cánceres, hay algunos, como el particular translocaciones, que se asocian con un tipo particular de tumor. El mejor estudiado de estos puede ser que los resultados de la translocación en el cromosoma Filadelfia y leucemia mieloide crónica. Es evidente que la interrupción cromosómicas tienden a ser asociados con la expresión de oncogenes particular [32]. El nuevo paradigma no arrojar luz sobre si el oncogén expresión precede o sigue a la rotura cromosómica, pero indica que algunos críticos los trastornos epigenéticos en la celda a celda de señalización probablemente anticipo ambos.

(B )........ reparación del ADN no se produce o es lento entre los genes silenciados

Hay evidencia experimental de este fenómeno, por lo menos en un transgén [33]. Parece totalmente razonable que un organismo no gastar tanta energía para reparar los genes silenciados o no explicitada. Debido a esta falta normal de reparación del ADN, que postulan que las mutaciones tienden a acumular, en cada replicación celular [34], uno de los genes silenciados durante la carcinogénesis, es decir., Las mutaciones se acumulan entre los genes silenciados SED cuya función normal en el adulto ha Sido para inhibir el correspondiente ED genes que especifican de tipo embrionario el crecimiento y el desarrollo. Por lo tanto, mi interpretación del nuevo paradigma sugiere que la mayoría de mutaciones en el cáncer son el resultado de la falta de reparación de los genes silenciados SED; las mutaciones, por razones que se explican en breve, se postula a ser, por lo menos en la mayoría de los casos, el resultado En lugar de la causa de la silenciación. No no explicitada entre mutaciones de genes podría ser numerosas ocasiones e incluso podría simular la acción de un mutator fenotipo sin necesidad de una mutación en alguno de los mecanismos normales de reparación del ADN. Las mutaciones también pueden ser comunes en los genes no explicitada en células adultas normales, pero estos pueden permanecer inadvertido a menos que reveló en un cáncer.

Un corolario es la predicción de que algunos tumores no podrán, en la realidad, tienen muchas más mutaciones específicas que hace el tejido normal de origen. Hay una escasez de estudios que comparan la realidad, la mutación en los tumores con frecuencias de las frecuencias en tratamiento comparable pero no los padres los tejidos tumorales. Sin embargo, los datos de un reciente documento sugieren que la frecuencia de mutaciones en los tumores a menudo puede ser no mayor que el de tratamiento comparable, pero no tejidos tumorales del mismo tipo que aquel en el que se había originado el tumor [35]. Estos datos se aducen en contra de la importancia etiológico de la mayoría de las mutaciones que ocurren en los tumores y sugieren, además, que un mutator fenotipo no puede ser común. Sin embargo, postula la falta de reparación del ADN en los genes silenciados sugiere que cuando los tumores, tal vez tarde en su progresión, ¿exhiben numerosas mutaciones, estas probablemente se produjeron antes de los genes silenciados.

(C )......... Mutaciones eventualmente "duro alambre" el silenciado de genes

Cuanto más tiempo un cáncer ha estado en existencia y cuanto mayor sea la lesión, mayor será, presumiblemente, será el número de mutaciones. Las mutaciones se postula para confirmar y solidificar en lugar de hacer que el estado neoplásicas; estas mutaciones tienden a "alambre duro" y hacer irreversible la falta de expresión en epigenetically SED genes silenciados en un tumor. La expresión de genes en neoplasia, por lo menos en hepatomas Morris, de hecho ha sido observado para convertirse en relativamente fijos y no responden a señales del medio ambiente [36]. Aunque aparentemente estas diploide hepatomas fueron inducidos y han seleccionado a la menor de cambio normal que un transformado de células podría tener ", los hepatomas Morris tienen una tendencia común a ser resistentes a diversas combinaciones de inducciones y represiones. Cada una de las líneas tiende a ser más o menos congelado ...."[ 37]. Probablemente, a causa de mutaciones en los genes silenciados recientemente, una neoplasia que, con el tiempo, cada vez menos susceptibles a cualquier regresión que podría alcanzar un epigenetically inducida por volver a un patrón más normal de la expresión génica.

Esta formulación ofrece una posible visión de la bien documentada tendencia de los diversos tipos de tumores y crecimientos aberrantes a someterse a regresiones en la espontánea infantil y de las neoplasias malignas en la primera infancia a ser sorprendentemente susceptibles de tratamiento. Parece razonable proponer que los procesos de crecimiento y desarrollo embrionario remitiendo de forma gradual como un bebé madura, presumiblemente, este hundimiento es causado por un aumento progresivo de la expresión de genes que SED silencio la expresión de los genes ED sobre los que depende el desarrollo normal. Neoplasia, en mi interpretación del nuevo paradigma, se postula a ser localmente depende de la inadecuada y prematura ED expresión de los genes como consecuencia de la silenciación de los genes correspondientes SED. Sin embargo, como la edad infantil, los genes supresores (SED) está programado para poco a poco aumentar su expresión; gradualmente los mal ED genes expresados en el tumor, por lo tanto, podría ser suprimida y, por tanto, hacer una neoplasia de la infancia, como un neuroblastoma [19], es sorprendente Probable que pierda sus cualidades y someterse neoplásicas diferenciación.

Se ha observado que los animales recién nacidos pueden ser más susceptibles a los carcinógenos químicos que es la de adultos [38]. Este fenómeno también podría estar relacionado con la postulación SED genes que aún no han, en el recién nacido, en pleno expresó su expresión y que, en consecuencia, más fácilmente bloqueado por un carcinógeno que sería el caso en una edad más avanzada?

En una observación posiblemente relacionadas, se ha observado que el trasplante del núcleo de una rana-carcinoma renal de células anucleadas rana en un huevo comúnmente apoya el desarrollo normal a través de la natación renacuajo etapa [39]. No se obtuvieron ranas adultas. Aparentemente, la ED genes de la célula de cáncer núcleo carecían de mutaciones que han impedido el desarrollo embrionario, pero los presuntos "configuración no" los cambios (mutaciones) en los genes supresores de silenciado (SED) pueden haber impedido la transición a la condición adulta normal de silenciado Y no explicitada ED. En otras palabras, el carcinoma núcleo era competente, ya sea para el crecimiento del tumor o embrión, pero al parecer fue incompetente para el normal funcionamiento de adultos, una serie de hechos que parece encajar perfectamente con la tesis que he venido avanzando.

Entre paréntesis, mutaciones aleatorias en los genes silenciados pueden ser la causa de la relativa dificultad en la clonación de células somáticas de adultos con fines de reproducción; mayoría de los genes del desarrollo (ED) en las células adultas que han guardado silencio durante largos períodos de tiempo y, por tanto, pueden a veces Han adquirido mutaciones no demasiados.

(D )........ La pérdida de expresión de los genes que suprimen los genes de desarrollo, rara vez es causada por la mutación

Según mi interpretación del nuevo paradigma, la pérdida de expresión de los genes SED es generalmente el resultado de perturbaciones inducidas por epigenetically normal de las señales de célula a célula. La señalización que probablemente no son trastornos causados por la mutación se infiere principalmente por la tendencia ya se señaló temprana de los tumores a través de la regresión a someterse a un retorno a un patrón normal de la expresión de genes, un fenómeno que sería más difícil de explicar son los trastornos mutacionales. Las señales correctas son supuestamente esenciales, en el adulto, para garantizar la transcripción en los genes (SED) que normalmente reprimir los genes del desarrollo (ED).

Las objeciones al nuevo paradigma

Una posible objeción a que el nuevo paradigma es el hecho de que hay muchas pruebas de que cada cáncer puede ser a menudo clonal derivados de una única célula [3, 40, 41]. A primera vista, esta evidencia sugiere mutación. Sin embargo, hay otras explicaciones razonables para la aparente clonalidad. El nuevo paradigma indica que el cáncer se origina, supuestamente, a través de cambios epigenéticos de adaptación dentro de un tejido, sin embargo el arisal papilomas focal de la adaptación sugiere que los cambios no son una gran manera uniforme entre todas las células de ese tejido. Así, algunos clones pueden lograr una ventaja competitiva (basada en epigenetically inducida por la expresión génica diferencial) y esta ventaja competitiva podría erróneamente y simular un origen a partir de una única célula. En apoyo de esta hipótesis es la observación de que el ratón de piel inducido por papilomas iniciación de promoción parecen ser clonal, mientras que los inducidos por el único carcinógeno multiclonal [42] (a no ser inducidos por una muy pequeña dosis de carcinógeno [3]].

Conclusión

El nuevo paradigma establece que el cáncer es causado usualmente por epigenéticos perturbaciones que interfieren con la señalización célula a célula. Mi propia visión del nuevo paradigma es que esta injerencia probablemente silencios, en una forma estable y hereditarios, los genes (SED), cuya función, cuando se expresa, ha sido la de reprimir diversos genes (ED) que se encargan de los aspectos del desarrollo embrionario. Una neoplasia es, pues, consideró, en mi formulación, que sean causados por el local reexpression embrionario normal de los genes (ED), los genes que deberían haberse expresado sólo en un primer tiempo y / o en un lugar diferente.

Propongo también que las mutaciones tienden a no ir ya en los genes silenciados por mecanismos epigenéticos; estas mutaciones se postula para acumular fenotípica sin consecuencia. Silenciados los genes, tanto en los tejidos normales y en los tumores, es de suponer que engendran mutaciones, pero éstos, de acuerdo a mi interpretación del nuevo paradigma, rara vez desempeñan un papel importante en la etiología del cáncer. Sin embargo, tales mutaciones pueden actuar a los "duros alambre" el silenciado de genes supresores (SED), lo que puede resultar irreversible en la expresión embrionaria de los genes (ED) que, en un cáncer, están llamados oncogenes y que impulsan el desarrollo del cáncer. Esta formulación explica por qué los cánceres tienden a convertirse con el tiempo progresivamente menos probable que el retroceso y cada vez más difíciles de tratar.

Aunque mi formulación del nuevo paradigma es, indudablemente, una visión simplista de un proceso muy complejo, parece agradable con presentar la información y, en mi opinión, puede en realidad reflejan, en cierta medida, la verdadera realidad.