Cardiovascular Diabetology, 2004; 3: 9-9 (más artículos en esta revista)

La necesidad de un ensayo a gran escala de fibrato terapia en la diabetes: la justificación y el diseño de la Fenofibrate Intervention and Event Descenso en Diabetes (FIELD) estudio. [ISRCTN64783481]

BioMed Central
(Tony@ctc.usyd.edu.au) [1]
[1] NHMRC Clinical Trials Centre, Mallett St Campus, University of Sydney NSW 2006, Australia

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Resumen
Antecedentes

Fibratos corregir las anormalidades de los lípidos típicos de la diabetes mellitus tipo 2 y, sin embargo, ningún estudio, hasta la fecha, ha establecido específicamente para evaluar el papel de fibrato terapia en la prevención de eventos cardiovasculares en esta configuración.

Métodos

Los sujetos con diabetes de tipo 2, con edades entre 50-75 años, fueron seleccionados para optar a participar en un ensayo a largo plazo de comicronized fenofibrato 200 mg al día en comparación con placebo para evaluar la adecuación de las prestaciones de tratamiento sobre la incidencia de coronarias y otros eventos vasculares. Las personas con niveles de colesterol total 3.0-6.5 mmol / L, más bien-a un total de HDLc ratio> 4,0 o nivel de triglicéridos> 1,0 mmol / L sin una clara indicación para la terapia de modificación de los lípidos fueron elegibles.

Resultados

Un total de 9795 personas fueron aleatorizados en el Fenofibrate Intervention and Event Descenso en Diabetes (FIELD) juicio. Todas recibieron asesoramiento dietético, seguido de un 6 semanas simple ciego con placebo en el período, luego de 6 semanas de duración activa en el período de ejecución antes de la aleatorización. Los participantes están siendo seguidos cada 6 meses para los resultados y evaluaciones de la seguridad de los acontecimientos. El estudio está diseñado para producir por lo menos 500 eventos coronarios (variable principal de evaluación: primer infarto de miocardio no mortal o muerte coronaria) en 5 años, a tener el 80% de energía como para identificar estadísticamente significativa en 2P 2P = 0,05 un 22% de reducción en este tipo de actividades, Utilizando intención de tratar los métodos.

Conclusiones

La diabetes tipo 2 es el trastorno endocrino más común en todo el mundo, y su prevalencia está aumentando. Las pruebas actuales sobre el uso de fibratos en la diabetes tipo 2, de alrededor de 2000 personas tratadas, se incrementará con el CAMPO a la prueba de todo 12000. CAMPO establecerá el papel de fenofibrato tratamiento en la reducción de riesgo cardiovascular en personas con diabetes tipo 2. Los principales resultados se espera que estén disponibles a finales de 2005.

Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 es una condición cada vez más común asociado con un alto riesgo cardiovascular. Hasta la fecha, son muy pocos los ensayos de la terapia hipolipemiante se han centrado en esta condición, y, en particular, no fibrato grandes ensayos de la terapia en la diabetes se han llevado a cabo. Como se sabe fibratos para corregir la dislipidemia típica de la diabetes, su papel en la reducción del riesgo cardiovascular en la diabetes puede ser especialmente importante. El Fenofibrate Intervention and Event Descenso en Diabetes (FIELD) es un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo para evaluar los efectos sobre la morbilidad y mortalidad coronaria a largo plazo del tratamiento con fenofibrato para elevar la lipoproteína de alta densidad (HDL), los niveles de colesterol Y más bajos de triglicéridos (TG), los niveles en los pacientes con diabetes de tipo 2 y colesterol total en sangre entre 3 y 6,5 mmol / L (115 y 250 mg / dL) al entrar al estudio. En la diabetes tipo 2, las tasas de cardiopatía coronaria (CC) son de 3 a 4 veces más altos que los de las personas sin diabetes en cualquier nivel de colesterol en la sangre, y en cualquier edad [1, 2]. La evidencia también sugiere que en las mujeres con diabetes de la protección natural contra las enfermedades del corazón que ofrece el sexo puede perderse [3, 4]. Además, las personas con diabetes tipo 2 tienen mayor en mortalidad hospitalaria después de un infarto de miocardio (MI) y una peor resultado en los años siguientes [5, 6], de perder, en promedio, entre 5 y 10 años de la esperanza de vida. De ello se desprende que la diabetes tipo 2 contribuye de manera significativa a la carga global de morbilidad prematura y la mortalidad de las enfermedades del corazón, muy por encima de su prevalencia en la comunidad.

La diabetes y los lípidos en la sangre

Sangre total de los niveles de colesterol no son muy diferentes entre los pacientes con diabetes tipo 2 y las de nondiabetic poblaciones de similar edad y sexo [7]. Sin embargo, la evaluación de otras fracciones lipoproteínas de muestra que las personas con diabetes tienen una mayor frecuencia inferior a la media de nivel de colesterol HDL y la elevación de los niveles de TG en la sangre [8, 9], que en su conjunto confieren independiente adicional de riesgo de enfermedades cardíacas [10, 11] . Además, a pesar de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), los niveles de colesterol no son sustancialmente planteadas, la partícula LDL es a menudo más pequeño y más denso que en nondiabetic poblaciones similares, que se considera como un estado más aterogénico [12]. Un aumento del número de partículas de LDL, como se ha visto en la diabetes, se refleja en un elevado nivel de plasma de la apolipoproteína B, una más potente predictor de riesgo para eventos cardiovasculares que cualquiera de los dos colesterol total o colesterol LDL [13].

La fuerza de la relación colesterol-las enfermedades del corazón es muy similar para las personas con diabetes tipo 2 como para nondiabetics, aunque a una tasa más alta de antecedentes de cardiopatía coronaria [2]. Prueba de la Helsinki Heart Study [14], que se sometió a prueba a largo plazo fibrato (gemfibrozilo), el uso en hipercolesterolémicos hombres y mujeres sin enfermedad coronaria previa, mostraron una significativa reducción de eventos coronarios, con la reducción de entre el pequeño número de personas con diabetes no Está separado significativa, pero que aparece un poco más [15]. La reducción de los eventos observados fueron mayores que los que se podía esperar sobre la base de la reducción de colesterol LDL por sí solo. Así que, si el aumento sustancial de los niveles bajos de colesterol HDL y reducir los niveles de triglicéridos elevados independientemente reduce los eventos cardiovasculares y la mortalidad y debería ser un objetivo específico de la terapia sigue siendo menos de acuerdo.

¿Por qué un ensayo amplio de fibratos?

Para los pacientes con diabetes tipo 2 y la dislipidemia típica, muchos médicos creen que los fibratos son la primera elección lógica de tratamiento de drogas. Los fibratos han estado en uso clínico desde hace mucho tiempo, siendo bien tolerado y con pocas a corto plazo los efectos secundarios. Fenofibrato ha sido ampliamente utilizado y comercializado durante más de 20 años y es un agente eficaz para la reducción de triglicéridos en plasma y el aumento de colesterol HDL [16]. Aunque los efectos sobre las fracciones de lípidos puede variar en función de la población en estudio, un descenso del 15% o más en el colesterol total, mediado a través de una reducción de colesterol LDL, se considera a menudo con el uso a largo plazo [16]. En paralelo, la elevación del colesterol HDL 10-15% es común, junto con una gran disminución de los triglicéridos plasmáticos del 30-40%. Además, la reducción de fibrinógeno en plasma de aproximadamente el 15% se ha observado [16].

CAMPO está diseñado para proporcionar el primer adecuadamente aleatorizado pruebas en cuanto a si los efectos sustanciales de fenofibrato conceder un beneficio clínico en los eventos cardiovasculares en personas con diabetes tipo 2. Un resultado claramente favorable podría esperarse para ayudar a los médicos determinar qué tipo de lípidos de la modificación de la terapia de drogas es probable que sea más rentable para dichas personas.

El diseño del estudio FIELD

FIELD es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos entre el juicio de mediana edad a las personas mayores con diabetes mellitus tipo 2 que se consideran en mayor riesgo de cardiopatía coronaria. Aquellos con y sin pre-existentes o de otras enfermedades vasculares dislipidemias, tales como las bajas de colesterol HDL y elevados de TG, tenían derecho, siempre que el total de colesterol en la sangre a nivel de selección cayó entre 3,0 y 6,5 mmol / L (aproximadamente 115-250 mg / dL ), Más bien-a un total de proporción de colesterol HDL> 4,0 o un nivel de sangre TG> 1,0 mmol / L (88,6 mg / dL) (Tabla 1]. El estudio se lleva a cabo en 63 centros clínicos de Australia (39), Finlandia (9) y Nueva Zelanda (15) (véase el apéndice).

El principio subyacente rectores reclutamiento de los pacientes en el estudio clínico fue el de la incertidumbre: es decir, los pacientes fueron sólo debe considerarse si el paciente el tratamiento de los médicos fueron sustancialmente incertidumbre sobre el valor de los lípidos de la modificación de la terapia para que la persona en particular y dijo que Había ninguna indicación de los lípidos de la modificación de la terapia. Por lo tanto, ninguno de los participantes era de la terapia hipolipemiante al entrar al estudio.

Después de clínicas y de laboratorio para la detección de elegibilidad, el consentimiento informado, y la terminación de la carrera en el período, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir o bien fenofibrato (200 mg comicronized formulación) se pongan en venta o placebo como una cápsula diaria con el desayuno. No había ninguna restricción formal sobre la asignación al azar relacionadas con el cumplimiento durante el período en período. La aleatorización se realizó utilizando un método de asignación dinámica [17] con la estratificación de los factores de pronóstico importantes, incluyendo la edad, el sexo, antes de MI, niveles de lípidos y de la excreción urinaria de albúmina. Todos los pacientes están siendo seguidos a través de visitas regulares a la clínica de una clínica establecidos para los fines del estudio, así como por la rutina de la atención de salud proporcionada por un especialista o clínica de la diabetes.

El período en la fase de estudio consiste en una dieta de 4 semanas-sólo período, seguido de un 6 semanas simple ciego con placebo período, y luego de 6 semanas de duración, simple ciego activa en el período de ejecución de comicronized fenofibrato 200 mg una vez al Diaria para todos los pacientes, antes de la aleatorización (Figura 1]. Esto es permitir que los pacientes tiempo para examinar a largo plazo con la participación de sus familias y sus médicos habituales y para la evaluación de los beneficios del tratamiento fenofibrato sobre un fondo de asesoramiento dietético recomendado. Además, la activa en el período de ejecución es de determinar en qué medida cualquier clínicos a largo plazo los beneficios del tratamiento se correlaciona con los efectos a corto plazo de la droga para modificar diferentes fracciones de lípidos.

El seguimiento en el estudio será de no menos de 5 años de duración media, y hasta un total de al menos 500 eventos coronarios primero se han acumulado en el juicio, a menos que el estudio se terminó antes de lo previsto por el consejo de Seguridad y el Comité de Supervisión de Datos.

Resultados de estudios

El resultado principal de estudio es la incidencia combinada de las primeras enfermedades del corazón o MI no fatales de muerte entre todos los pacientes asignados al azar durante el período de tratamiento programado (Tabla 2]. Los resultados secundarios incluyen los efectos de comicronized fenofibrato sobre los principales eventos cardiovasculares (cardiopatía coronaria acontecimientos, el total de accidentes cerebrovasculares y otras combinado de muerte cardiovascular), el total de eventos cardiovasculares (eventos cardiovasculares mayores, más de revascularización coronaria y carótida), las enfermedades del corazón la muerte, el total de muertes cardiovasculares, los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos y nonhaemorrhagic , Coronaria y procedimientos de revascularización periférica, por causas específicas de mortalidad no cardiopatía coronaria (incluyendo el cáncer, el suicidio), y la mortalidad total. Todas las muertes, las posibles IMs y posibles accidentes cerebrovasculares son juzgados en la moda cegados por el Comité de Evaluación de Resultados.

Terciario resultados incluyen los efectos del tratamiento sobre el desarrollo de las amputaciones vasculares y neuropáticas, los cánceres no mortales, la progresión de la enfermedad renal, el tratamiento con láser para la retinopatía diabética, la hospitalización por angina de pecho, y el número y la duración de todos los ingresos hospitalarios. Los efectos del tratamiento sobre los resultados del total de los eventos cardiovasculares se examinarán las tasas de inThe diversos subgrupos de los acontecimientos de especial interés, como los hombres y las mujeres, los <65 años y ≥ 65 años de edad, por cada subgrupo de la base de referencia de colesterol total , Colesterol HDL, triglicéridos y fibrinógeno, el uso de insulina basal, o no, y la presencia, o ausencia, en la línea de base de microalbuminuria.

El análisis primario será de tiempo al primer estudio de resultados, la utilización de métodos de log-rank [18, 19], y, en su caso, los modelos de riesgos proporcionales con el ajuste de las covariables. Intención de tratar los métodos, la comparación de todos los asignados a comicronized fenofibrato con todos los asignados a placebo, se utilizarán.

Tamaño de la muestra

Las tasas de eventos utilizado para el estudio original poder cálculos se basan en la información de una variedad de fuentes. Durante la contratación, cuando el número de participantes con anterioridad MI fue muy inferior al número previsto originalmente (en alrededor de 2000), el tamaño de la muestra se amplió a partir de la original total de 8000 a un número final de 9795 había llegado en noviembre de 2000. A finales de 2002, el poder estadístico de la prueba se examinó de nuevo. Estos comentarios se han previsto en el diseño original de protocolo y se llevaron a cabo por los encuestados completamente ciego a todos asignación al tratamiento. La reevaluación se incluyó información sobre el tamaño de la muestra final, la tasa global de la interrupción de la medicación de estudio y el comienzo de la etiqueta abierta colesterol tratamiento, y en general las tasas de caso en relación con las enfermedades del corazón la muerte, MI, y los accidentes cerebrovasculares.

Después de la revisión se desprende claramente que el juicio produciría muy pocas muertes por enfermedades del corazón suficiente para retener el poder, a lo largo de su duración prevista de alrededor de 5 años, para mostrar una reducción significativa en este parámetro. El Comité de Gestión del Campo de determinarse que el principal resultado del juicio debe modificarse la muerte de las enfermedades del corazón a las enfermedades del corazón eventos (es decir, las enfermedades del corazón no fatales MI muerte más, una decisión tomada en diciembre de 2002). Asimismo, se decidió cambiar el principal resultado de los análisis de subgrupos para examinar los efectos del fenofibrato en pacientes con y sin enfermedades cardiovasculares (ECV) (originalmente aquellos con y sin previo MI).

Para un resultado primario de eventos de cardiopatía coronaria (CHD muerte más MI no fatales), se prevé que aproximadamente 500 eventos de las enfermedades del corazón cuando se han producido 5 años de seguimiento medio ha transcurrido (en el primer trimestre de 2005), esta vez por el juicio Tienen el 80% de potencia para detectar un 22% de reducción observada en eventos de CHD (basado en la intención de tratar método de análisis). De este modo, también constituyen el 90% de potencia para detectar un 25% de reducción relativa de las enfermedades del corazón eventos (basado en la intención de tratar el análisis). Ambos cálculos para permitir que los efectos de un promedio de tasa de abandono de tratamiento activo en el curso del estudio de 10% y una similar en la tasa de deserción de 10% del placebo para abrir la terapia para reducir el colesterol (Tabla 3]. Estas indemnizaciones por la pérdida de exigir el cumplimiento de un aumento de tamaño de la muestra de aproximadamente un 60% en comparación con un estudio, sin que abandonaron, o gota a-ins, el tratamiento activo.

Si la utilización de la terapia para reducir el colesterol resulta ser mayor en el grupo placebo que en el grupo asignado fenofibrato-, el efecto del tratamiento observado de fenofibrato se subestima su verdadera eficacia.

La seguridad y el seguimiento de los acontecimientos

El juicio tiene una seguridad independiente y de datos del Comité de seguimiento a los pacientes de salvaguardia de los intereses y de evaluar formalmente de vez en cuando de manera periódica si, por cualquier motivo, se recomienda que el estudio debería ser modificado o detenido. Hasta 5 oficiales provisionales de los análisis se han previsto, en vez de puntos que determinará la seguridad y de datos del Comité de seguimiento, con un estricto nivel de significación nominal (3 desviaciones estándar; 2P 2P = 0,003) para preservar una probabilidad de error de tipo 1 no mayor De 0,05. Los acontecimientos que se utilizarán para estos análisis son los cargos de muerte por cardiopatía coronaria. El Comité de Gestión, los colaboradores, el estudio y patrocinar todas las centrales de personal administrativo, con la excepción de la no cegados estadístico, seguirá siendo ignorante de los resultados provisionales de la mortalidad y la morbilidad importante. Durante el estudio, el grupo de efectos del tratamiento sobre los parámetros bioquímicos, como las fracciones de lípidos, y otros parámetros sustitutivos puede ser publicado, sujeto a la aprobación previa del Comité de gestión, a condición de que el tratamiento de cada paciente cesiones no son reveladas. Los pacientes están siendo supervisados periódicamente por los perfiles de lípidos, pruebas de función hepática, la creatina fosfoquinasa, glucosa en ayunas, HbA1c, y microalbúmina urinaria. El estudio ha sido aprobado por los comités de ética locales en cada institución participante, que también aprobó la información y discutieron los procedimientos de consentimiento informado-. El primer paciente en el CAMPO se registró en noviembre de 1997, y al azar, en febrero de 1998. El estudio ha reclutado a 9.795 pacientes, y el paciente fue al azar final, el 3 de noviembre de 2000.

El patrocinio y la organización de estudios

El principal patrocinador de la prueba y el proveedor de fenofibrato y se pongan en venta medicamentos placebo, es Laboratoires Fournier SA, Dijon, Francia. El estudio está apoyado también por el Consejo Nacional de la Salud y el Consejo de Investigación Médica de Australia a través de la Dependencia, el Programa de Becas y subvenciones a la NHMRC Clinical Trials Centre. El estudio está siendo coordinado con independencia de los patrocinadores por el NHMRC Clinical Trials Centre de la Universidad de Sydney, Sydney, Australia y el estudio supervisado por el Comité de Gestión. El estudio ha sido apoyado por la Fundación Nacional del Corazón de Australia, Diabetes Australia, de Nueva Zelandia Sociedad para el Estudio de la Diabetes, y la Asociación de Diabetes de Finlandia.

Conclusión

En 1997, antes de la del Campo de estudio, a la función de la modificación de lípidos en la diabetes sigue siendo incierta, a excepción posiblemente de las personas con hipercolesterolémicos previa MI. Dos ensayos a gran escala, los escandinavos Simvastatina Survival Study (4S) [20] y el colesterol y periódicas Events (CARE) [21] estudio, ha mostrado que el uso de la 3-hidroxi-3-methylglutaryl-coenzima A (HMG - CoA) inhibidores de la reductasa, simvastatina y pravastatina, respectivamente, sustancialmente hipercolesterolémicos reducción de los eventos cardiovasculares y, en general, después de los MI poblaciones. Pero ni el estudio incluyó un número suficiente de pacientes con diabetes (n = 202 y n = 586, respectivamente) que tienen el poder de mostrar fehacientemente si estos beneficios se traducen en reducciones de la mortalidad en las enfermedades del corazón en el establecimiento de la diabetes, ni los efectos en ellos de Noncoronary eventos sobre el tratamiento y la mortalidad. Además, el oeste de Escocia (WOSCOPS) pravastatina en el estudio de los hombres hipercolesterolémicos sin cardiopatía coronaria previa, que da una reducción marginalmente significativa en la mortalidad general, había menos de 100 sujetos con diabetes [22].

Desde entonces, muchos otros ensayos de tratamiento con estatinas se han comunicado, con datos aleatorios actualmente en más de 18000 personas con diabetes. Aquellos que afectan a más de 1000 personas con diabetes incluyen la intervención de Largo Plazo con Pravastatina en la Enfermedad isquémica (LIPID) estudio [6, 23], el Estudio de Protección del Corazón [24, 25], el anglo-escandinavo cardíacos Outcomes Trial (ASCOT) [ 26] y Antihipertensivos-Disminución de lípidos y tratamiento para prevenir Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT) [27]. Otro ensayo, el de Colaboración Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), ha dejado de pronto, después de unos 4 años de seguimiento, con resultados que muestran claramente los beneficios de la reducción de eventos cardíacos y los accidentes cerebrovasculares de la utilización de atorvastatina entre 2838 personas con diabetes y alto riesgo cardiovascular [28 ]. Importante nuevos resultados han sido comunicados a los investigadores y los pacientes a fin de que pueda tenerse en cuenta si, durante el seguimiento de FIELD, el tratamiento con estatinas está indicado para cualquier persona. El protocolo permite que el tratamiento con estatinas que se añadirán en cualquier momento después de la aleatorización y recomienda la continuación de la medicación de estudio, por lo tanto, el estudio es evaluar el papel de fenofibrato sobre un fondo de la atención habitual. Esta característica del diseño del estudio contribuirá a la evidencia sobre la seguridad de la combinación de la terapia con estatinas y fibrato.

Dos ensayos a gran escala de fibrato terapia también se han completado: la de Veteranos de bajo colesterol HDL Intervention Trial (VA-HIT) [29, 30] y el Bezafibrate Infarct Prevención (BIP) [31] de juicio. Ambos estudios se limitaron a las personas con anterioridad MI y han informado de la reducción en eventos cardiovasculares mayores entre los participantes con alta y baja HDL TG en la línea de base, que fueron superiores a los observados con el uso de la misma fibrato entre los sin dislipidemia. El VA-HIT ensayo también informó de la reducción de mortalidad por enfermedades del corazón en aquellas personas con diabetes que reciben gemfibrozil y un tipo reducido de eventos cardiovasculares, aunque las tasas de MI no fatales no se alteró significativamente [32]. Un tercer ensayo, la Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS), demostraron una reducción de la progresión de la aterosclerosis coronaria establecida entre los asignados al azar a fenofibrato en comparación con los que recibieron placebo se pongan en venta, de más de 3 años [33].

Al mismo tiempo, nuestra comprensión del mecanismo de acción de los fibratos ha crecido, con identificación de la peroxisome-proliferador activado del receptor alfa (PPAR-alfa), factor de transcripción como la principal vía a través de la cual fibrato mediada efectos se desencadenan [34, 35 ]. La abundancia de efectos de la deseable PPAR-alfa activación por fibratos ha generado interés extraordinario por su papel en la prevención de la aterosclerosis a través de la regulación de metabolismo de los lípidos, inflamación vascular, y factores hemostáticos. La importancia de los cambios en la apolipoproteína B, y no los niveles de colesterol HDL-aparece con fibrato mayor que con la terapia con estatinas uso [36], sobre todo en pacientes con diabetes tipo 2 [37]. Mayor interés en el estudio FIELD ha dado lugar, como se generan los datos clínicos de similar número de personas con diabetes a la que rige para las estatinas (Tabla 4] y se ampliará la gama de perfiles lipídicos estudiados, y el número de los acontecimientos en esas poblaciones ( Cuadro 5].

Aproximadamente 140 millones de adultos se calcula que padecen de diabetes mellitus, el trastorno endocrino más común en todo el mundo, en 1997. Para 2010, las proyecciones ponen de diabetes alrededor del 60 por ciento más alto, a 221 millones. Así como muchas personas de nuevo tienen un alto nivel de glucosa en ayunas, o con problemas de glucosa en ayunas, que puede progresar rápidamente a la diabetes. Sin el estudio FIELD, los médicos que siguen siendo inciertas acerca de las ventajas de utilizar un fibrato cuando se enfrenta a un paciente con diabetes en situación de riesgo clínico de las enfermedades del corazón. Se prevé que los principales resultados del FIELD se informó a fines de 2005.

Declaración de intereses

Del Comité de gestión de la ESFERA de estudios:

PB, y RS YAK han recibido reembolsos, tarifas, financiación, o de sueldos en los últimos cinco años, a partir de una organización que puede, en modo alguno ganar o perder financieramente a partir de la publicación de este documento;

No autores ocupan o han ocupado puestos de existencias o de acciones en una organización de este tipo;

No tiene otros autores los intereses financieros;

AK no tiene los siguientes intereses en competencia: Junta de asesoramiento de miembros.

Contribuciones de los autores

El Comité de Gestión del Campo de concebido y elaborado el protocolo de estudio son los responsables y autores de este manuscrito.

Apéndice 1: organización de estudios
Comité de Gestión

Barter P *, J * Mejor, Colman P, H d'Emden, Davis T, P Drury, Ehnholm C, P Glasziou, D Hunt, Keech A * (estudio y presidente investigador principal), Kesaniemi YA, Laakso M, R Scott *, * Simes RJ, Sullivan D, Taskinen MR *, M Whiting; JC Ansquer, Fraitag B (sin derecho a voto representantes de los patrocinadores). * Miembros del Comité Ejecutivo.

Comité de evaluación de los resultados

N Anderson, Hankey G, D Hunt (presidente), Lehto S, Mann S, Romo M; LP Li (oficial de los resultados, en la asistencia).

Seguridad y Comité de Vigilancia de Datos

Hennekens C, MacMahon S (presidente), Pocock S, A Tonkin, Wilhelmsen L; P Forder (sin cegamiento estadístico, en la asistencia).

Sitio principales investigadores

Australia: H Akauola, Alford F, Barter P, I Beinart, Best J, S Bohra, Boyages S, Colman P, H Connor, la beba D, Davis T, P Davoren, Lepre F, De Looze F, H d'Emden, Un Duffield, R Fassett, Flack J, G Fulcher, S Grant, Hamwood S, D Harmelin, Jackson R, W Jeffries, Kamp M, L Kritharides, Mahar L, V McCann, D McIntyre, R Moisés, Newnham H, G Nicholson , O'Brien R, Park K, Petrovsky N, P Phillips, Pinn G, D Simmons, K Stanton, Stuckey B, DR Sullivan, Suranyi M, M Suthers, Y Tan, M Templer, D Topliss, JH Waites, G Watts , T Welborn, R Wyndham; Finlandia: H Haapamaki, Kesaniemi A, Laakso M, J Lahtela, Levanen H, J Saltevo, Sodervik H, H Taskinen, Vanhala M; Nueva Zelandia: Baker J, Burton A, Dixon P, J Doran , Drury P, P Dunn, N Graham, Hamer A, J Hedley, Lloyd J, P Manning, McPherson, Morris S, C Renner, Scott R, Smith R, M Wackrow, S Young.

Co-investigadores y coordinadores de sitio

Australia: F Alard, J Alcoe, Alford F, C Allan, Amerena J, Anderson R, Arnold N, T Arsov, Ashby D, C, Atkinson, Badhni L, M Balme, D Barton, Batrouney B, C Beare, Beattie T, Beggs J, C Bendall, Bendall C, A Benz, A Bond, Bradfield R, J Bradshaw, Brearley S, D Bruce, Burgess J, Butler J, M Callary, Campbell J, K Salas, Chow J, Chow S, K Ciszek , P Clifton, Clifton-Bligh P, V Clowes, Coates P, C Cocks, Cole S, Colquhoun D, H Correcha, Costa B, S Coverdale, Croft M, Crowe J, S Dal Sasso, W Davis, Dunn J, S Edwards, Elder R, S El-Kaissi, Emery L, M Inglaterra, O Farouque, Fernández M, Fitzpatrick B, Francis N, P, Freeman, A Fuller, Gale D, V Gaylard, Gillzan C, C Glatthaar, Goddard J, V Grange, T Greenaway, Griffin J, A Grogan, Guha S, J Gustafson, PS Hamblin, Hannay T, C Hardie, Harper A, G Hartl, A Harvey, Havlin S, K Haworth, P Hay, L Hay, B Heenan, R Hesketh, A Heyworth, Hines M, G Hockings, Hodge A, L Hoffman, Hoskin L, M Howells, Hunt D, A Hunt, Inder W, W Inder, Jackson D, A Jovanovska, Kearins K, P Kee, Keen J , Kilpatrick D, J Kindellan, H Kingston-Ray, Kotowicz M, A Lassig, Layton M, S Lean, Lim E, F Long, Lucas L, D Ludeman, D Ludeman, C-Ludeman Robertson, Lyall H, L Lynch, C Maddison, Malkus B, A Marangou, Margrie F, K Matthiesson, J Matthiesson, Maxwell S, K McCarthy, McElduff A, H McKee, McKenzie J, K McLachan, McNair P, Meischke H, A Merkel, Miller C, B Morrison , Morton A, W Mossman, Mowat A, J Muecke, Murie P, S Murray, P Nadorp, Nair S, J Nairn, Nankervis A, K Narayan, N Nattrass, J Ngui, Nicholls S, V Nicholls, JA Nye, E Nye, D O'Neal, O'Neill M, O'Rourke S, J Pearse, Pearson C, Phillips J, L Pittis, Playford D, L Porter, Porter L, R Portley, Powell H, Preston C, Pringle S, WA Quinn, Raffaele J, G Ramnath, J Ramsden, D Richtsteiger, S Roffe, Rosen S, Ross G, Z Ross, Rowe J, D Rumble, Ryan S, J Sansom, Seymour C, E Shanahan, Shelly S, J Pastor , Sherman G, R Siddall, D Silva, Simmons S, Simpson R, A Sinha, Slobodniuk R, Smith M, Smith P, S Smith, V Smith-Orr, Snow J, L Socha, T Stack, Steed K, K Steele , J Stephensen, Stevens P, Stewart G, Stewart R, C Strakosch, Sullivan M, Sunder S, J Sunderland, Tapp E, Taylor J, Thorn D, D Thorn, un Tolley, Torpy D, G Truran, Turner M, J Turner, J, van de Velde, S Varley, Wallace J, Walsh J, Walsh J, J Walshe, Ward G, Watson B, J Watson, Webb A, Werner F, White E, A Whitehouse, N Whitehouse, S Wigg, J Wilkinson, Wilmshurst E, D Wilson, Wittert G, B Wong, Wong M, S Worboys, Wright S, Wu S, J Yarker, Yeo M, K, Young, Youssef J, R Yuen, H Zeimer, RW Ziffer; Finlandia: Aura, Una Friman, Hanninen J, J Henell, N Hyvarinen, M Ikonen, A Itkonen, J Jappinen, A Jarva, Jerkkola T, V Jokinen, Juutilainen J, H Kahkonen, Kangas T, Karttunen M, P Kauranen, S Kortelainen, Koukkunen H, L Kumpulainen, Laitinen T, H Laitinen, Lehto S, Lehto R, Leinonen E, H-Lindstron Karjalainen, A Lumiaho, Makela J, Makinen K, L Mannermaa, Mard T, J, Miettinen, Naatti V, S Paavola, N Parssinen, Ripatti J, Ruotsalainen S, Salo A, H Siiskonen, A Soppela, J Starck, me Suonranta, Ukkola L, K Valli, Virolainen J; Nueva Zelandia: P Allan, Arnold W, W Bagg, K Balfour, T Ball , B, Ballantine, Ballantyne C, Barker C, C Barker, Bartley M, Berry E, G Braatvedt, un Campbell, Clarke T, R Clarke, A Claydon, Clayton S, P Cresswell, R Cutfield, Daffurn J, J Delahunt, A Dissnayake, C Eagleton, Ferguson C, C Florkowski, Fry D, P Giles, M Gluyas, Grant C, P Guile, Guolo M, P Hale, M Hammond, Hammond M, P Healy, Hills M, J Bisagra, Holland J, Hyne B, A Irlanda, Johnstone A, Jones S, G Kerr, Kerr K, M Khant, Krebs J, L Ley, Lydon B, K MacAuley, R McEwan, P McGregor, McLaren B, L McLeod, Medforth J, R Miskimmin , Moffat J, M recolección, Prentice C, Rahman M, Reda E, C Ross, un Ryalls, Schmid D, N Shergill, Snaddon A, H Snell, Stevens L, A Waterman, V Watts.

Centro de coordinación de los equipos

NHMRC Clinical Trials Centre, Sydney: Jayne K, E Keirnan, Newman P, Ritchie G, A Rosenfeld (directores de proyectos), E Beller, P Forder, Gebski V, A Pillai (estudio de los estadísticos), Anderson C, S Blakesmith, SY Chan , S Czyniewski, A Dobbie, S Doshi, un Dupuy, Eckermann S, Edwards M, N Campos, Flood K, Ford S, C francés, Gillies S, C Greig, Groshens M, Gu J, Guo Y, W Haya, S Healy, L Hones, Z Hossain, Howlett H, Lee J, Li LP, T Matthews, Micallef J, Martin A, Minns, Nguyen A, F Papuni, A Patel, Pearse J, R Pike, Pena M, K Pinto, Schipp D, J Schroeder, Sim B, C Sodhi, T Sourjina, Sutton C, Taylor R, P Vlagsma, Walder S, Walker R, Wong W, Zhang J, Zhong B, A Keech (director adjunto), Simes RJ (director ); Helsinki Oficina de Proyectos: Un Kokkonen, P Narva, EL Niemi, Salo A, Syrjanen AM, Taskinen MR (director); Christchurch Oficina de Proyectos: C Lintott, R Scott (director).

Central Laboratories

Adelaida: Tirimacco R, M Whiting; Helsinki: Ehnholm C, H Ikonen, Kajosaari M, L Raman, Sundvall J, M Tukianen. .

Laboratoires Fournier SA enlace: Dijon: JC Ansquer, Fraitag B, D Crimet, me SirugueSydney SirugueSydney: P Aubonnet.

Agradecimientos

Este estudio cuenta con el apoyo de una donación de Laboratorios Fournier SA, Dijon, Francia y está siendo coordinada por la independencia Nacional de Salud y del Consejo de Investigación Médica Centro de Ensayos Clínicos de la Universidad de Sydney, Sydney, Australia, y supervisado por el estudio del Comité de Gestión.

El estudio está apoyado también por el Consejo Nacional de la Salud y el Consejo de Investigación Médica (NHMRC), Australia (Unidad de subvención, de proyectos y concesión de becas a Keech A. y J. Simes), sin la cual no sería posible. Damos las gracias a la Fundación Nacional del Corazón, Australia, Diabetes Australia, Nueva Zelandia Diabetes, y la Asociación de Diabetes de Finlandia para apoyar el estudio. Los investigadores expresan su agradecimiento a Rhana Pike y Christelle Foucher por su ayuda con la preparación de este manuscrito, y al personal de Kadima, Sydney, para la gestión eficiente y la distribución de materiales de estudio. Por último, el número de pacientes que participan en el estudio son CAMPO agradeció por su incansable contribución.