Cardiovascular Diabetology, 2005; 4: 5-5 (más artículos en esta revista)

El estrés oxidativo y el uso de antioxidantes en la diabetes: La vinculación de la ciencia básica a la práctica clínica

BioMed Central
Jeanette Schultz Johansen (jeajoh@student.uit.no) [1], Alex K Harris (aharris@mail.mcg.edu) [2], David J Rychly (rychlyd@rx.uga.edu) [2], Adviye Ergul (Aergul@mail.mcg.edu) [2]
[1] Universidad de Tromso, Tromso, Noruega
[2] Universidad de Georgia Colegio de Farmacia, Athens, Georgia, EE.UU.
[3] Colegio Médico de Georgia Centro de Biología Vascular, Augusta, Georgia, EE.UU.

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Resumen

Complicaciones cardiovasculares, que se caracteriza por la disfunción endotelial y la aceleración de la aterosclerosis, son la principal causa de morbilidad y mortalidad asociadas a la diabetes. Cada vez hay más pruebas de que el exceso de generación de radicales libres altamente reactivos, en gran parte debido a la hiperglucemia, las causas de estrés oxidativo, que agrava aún más el desarrollo y la progresión de la diabetes y sus complicaciones. Exceso de producción y / o insuficiente eliminación de estos radicales libres resultado en la disfunción vascular, el daño a las proteínas celulares, lípidos de membrana y ácidos nucleicos. A pesar de las pruebas abrumadoras sobre las consecuencias perjudiciales del estrés oxidativo y su papel en la diabetes experimental, ensayos clínicos a gran escala con los clásicos antioxidantes no pudo demostrar ningún beneficio para los pacientes diabéticos. Como nuestra comprensión de los mecanismos de generación de radicales libres evoluciona, cada vez es más claro que en lugar de limitarse a la basura reactiva radicales, de un enfoque más amplio destinado a la prevención de la generación de estas especies reactivas, así como la basura puede resultar más beneficiosa. Por tanto, las nuevas estrategias con los clásicos, así como nuevos antioxidantes se deben aplicar en el tratamiento de la diabetes.

Introducción

Es un hecho bien establecido que la diabetes es un factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares [1, 2]. Si bien las complicaciones microvasculares de la diabetes incluyen la retinopatía y la nefropatía, complicaciones macrovasculares resultantes de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica como enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular periférica son la principal causa de muerte en la población diabética [3, 4]. El Control de Diabetes y Complicaciones del ensayo (DCCT) demostró que un estricto control de la glucosa en sangre es eficaz en la reducción de complicaciones clínicas significativamente, pero incluso un control óptimo de glucosa en la sangre no puede prevenir las complicaciones que sugieren que las estrategias de tratamiento alternativo se necesitan [4]. Dado que numerosos estudios demuestran que el estrés oxidativo, mediada principalmente por la hiperglucemia inducida por la generación de radicales libres, contribuye al desarrollo y progresión de la diabetes y las contribuciones correspondientes, se hizo evidente que el estrés oxidativo a través de mejorar el tratamiento con antioxidantes pueden ser una estrategia eficaz para la reducción de diabéticos Complicaciones. Con este fin, varios ensayos clínicos investigaron el efecto antioxidante de la vitamina E en la prevención de complicaciones de la diabetes. Sin embargo, estos ensayos no demostró beneficios clínicos relevantes de este antioxidante en la enfermedad cardiovascular [5 - 7]. Los resultados negativos de los ensayos clínicos con antioxidantes impulsó nuevos estudios centrados en los mecanismos de estrés oxidativo en la diabetes con el fin de desarrollar la terapia antioxidante causal. En este artículo, las fuentes de radicales libres que contribuyen al estrés oxidativo y los mecanismos de defensa naturales en la diabetes, se revisan brevemente. Experimentales y de las pruebas clínicas con respecto al uso de los antioxidantes convencionales se resume en la diabetes y la terapia causal con enfoques novedosos antioxidantes se discuten.

¿Qué es el estrés oxidativo?

El estrés oxidativo se define en general como el exceso de formación y / o insuficiente eliminación de las moléculas altamente reactivas, como especies reactivas de oxígeno (ROS) y las especies reactivas de nitrógeno (RNS) [8, 9]. ROS incluyen radicales libres como el superóxido (O 2 • -), hidroxilo (OH •), peroxyl (RO 2), hydroperoxyl (HRO 2 -), así como nonradical especies como el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2) y Hydrochlorous ácido (HOCl) [8, 10]. RNS incluyen los radicales libres, como el óxido nítrico (NO •) y el dióxido de nitrógeno (NO 2 • -), así como nonradicals como peroxinitrito (ONOO -), el óxido nitroso (HNO 2) y alquil peroxynitrates (RONOO) [8, 10] . De estas moléculas reactivas, O 2 • -, • NO y ONOO - son las especies más ampliamente estudiado y desempeñan un papel importante en el diabético complicaciones cardiovasculares. Por lo tanto, estas especies se examinarán con más detalle.

NO normalmente se produce a partir de L-arginina por la sintetasa del óxido nítrico endotelial (eNOS) en la vasculatura [8]. NO media dependiente del endotelio vasorelaxation por su acción sobre la guanilato ciclasa en células de músculo liso vascular (VSMC), la iniciación de una cascada que Conduce a vasorelaxation. NO también muestra propiedades antiproliferativas e inhibe la adhesión de leucocitos y plaquetas a endotelio vascular [8]. Por lo tanto, NO se considera un vasculoprotective molécula. Sin embargo, fácilmente NO reacciona con el superóxido, la generación de la molécula muy reactiva ONOO -, y desencadenar una cascada de acontecimientos perjudiciales como se expone a continuación [8, 11]. Por lo tanto su entorno químico, es decir, la presencia de O 2 • -, determina si NO ejerce de protección o efectos nocivos.

Producción de un ROS o RNS puede conducir a la producción de otros a través de la cadena de reacciones de radicales. Como se resume en la Fig. 1. O 2 - es producido por la reducción de un electrón de oxígeno por la existencia de diversas oxidasas incluidos NAD (P) H oxidasa, la xantina oxidasa, la ciclooxigenasa eNOS e incluso, en determinadas condiciones, así como por la cadena de transporte de electrones mitocondrial En el curso normal de la fosforilación oxidativa, que es esencial para la generación de ATP [12 - 15]. En condiciones normales, O 2 - es rápidamente eliminada por los mecanismos de defensa antioxidante. O 2 - es dismutated de H 2 O 2 por el manganeso superóxido dismutasa (SOD-Mn) en la mitocondria y de cobre (Cu)-SOD en el citosol [12]. H 2 O 2 se convierte en H 2 0 y de O 2 por glutatión peroxidasa (GSH-Px) o catalasa en la mitocondria y lisosomas, respectivamente. H 2 O 2 también puede ser convertido a la altamente reactivo OH radical en la presencia de elementos de transición como el hierro y el cobre.

¿Por qué son malas las especies reactivas?

Aunque ROS se generan bajo condiciones fisiológicas y participan, en cierta medida, como moléculas de señalización y mecanismos de defensa como se ha visto en la fagocitosis, la función de los neutrófilos, y cortante-vasorelaxation inducida por el estrés, el exceso de generación en el estrés oxidativo tiene consecuencias patológicas incluidos los daños a las proteínas, lípidos y ADN . Estos efectos negativos se resumen brevemente en esta sección.

ROS puede estimular la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y LDL-buey, que no es reconocida por el receptor de LDL, pueden ser emprendidas por los receptores scavenger de los macrófagos conduce a la formación de espuma de células y placas ateroscleróticas [16]. Como se verá con más detalle en la próxima sección, O 2 - puede activar varias vías perjudiciales en la diabetes incluyendo la aceleración de la formación de productos finales glycation avanzada (AGE), vía poliol, y hexosamine vía PKC, que se han demostrado Participar en la micro y macrovasculares. O 2 - y de H 2 O 2 estimular relacionadas con el estrés como los mecanismos de señalización de NF-κ B, p38-MAPK y JAK-STAT resultando en la migración y la proliferación de VSMC. En las células endoteliales, H 2 O 2 mediador de la apoptosis y la angiogénesis patológica [15]. Además, O 2 - inmediatamente reacciona con el NO generar citotóxica ONOO - y esta misma reacción tiene varias consecuencias. En primer lugar, ONOO - altera la función de la proteína nitration por biomoléculas, así como causar la peroxidación lipídica [8]. Por ejemplo, los canales de potasio, que regulan la respuesta vasorelaxation, se inhiben por nitration [17, 18]. Como recientemente revisado por Turku et al, aumento de los niveles de nitrotirosina están asociadas con la apoptosis de los miocitos, las células endoteliales y los fibroblastos en la diabetes [8]. En segundo lugar, ONOO - provoca un solo capítulo la rotura de ADN, que a su vez activa nuclear de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) [19]. En tercer lugar, se reduce la biodisponibilidad NO causando alteración de la relajación y la inhibición de los efectos antiproliferativos de NO [9]. Además, el ONOO - oxida tetrahidrobiopterina (BH 4), un importante cofactor para la NOS, y es causa de separación de la NOS, que produce O 2 - en lugar de NO [9]. ROS inducida por peroxidación de los lípidos de membrana altera la estructura y la fluidez de las membranas biológicas, que en última instancia afecta a la función [9, 13 - 15]. Todas estas modificaciones patológicas contribuir a la patogénesis de la disfunción vascular.

Fuentes de estrés oxidativo en la diabetes

Prueba directa del estrés oxidativo en la diabetes se basa en estudios que se centraron en la medición de los marcadores de estrés oxidativo como el plasma y la orina F 2-isoprostane, así como de plasma y tejidos y los niveles de nitrotirosina O 2 - [11, 20 - 23] . Existen múltiples fuentes de estrés oxidativo en la diabetes incluyendo nonenzymatic, enzimática mitocondrial y de las vías. Así, en primer lugar nos discutir estos mecanismos y concluir con el plan de trabajo propuesto recientemente para el inicio del estrés oxidativo y las complicaciones vasculares en la diabetes.

Nonenzymatic fuentes de estrés oxidativo proceden de la oxidación bioquímica de la glucosa. La hiperglucemia puede provocar directamente el aumento de la generación de ROS. La glucosa puede someterse autoxidation y generan radicales OH [8]. Además, la glucosa reacciona con las proteínas en un nonenzymatic manera que conduzca a la elaboración de productos Amadori seguido de la formación de AGEs. ROS se genera en varios pasos durante el proceso. En la hiperglucemia, hay mayor metabolismo de la glucosa a través del poliol (sorbitol) vía, que también resulta en una mayor producción de O 2 • -.

Enzimática de aumentar las fuentes de generación de especies reactivas de la diabetes incluyen NOS, NAD (P) H oxidasa y la xantina oxidasa [21, 22, 24]. Todas las isoformas de NOS requieren cinco cofactores / prótesis grupos como la flavina adenina dinucleotide (FAD), la flavina mononucleotide (FMN), heme, BH 4 y Ca 2 +-calmodulina. Si carece de EEUU que su sustrato L-arginina o de uno de sus cofactores, NOS puede producir O 2 - en lugar de NO y esto se conoce como el estado de EEUU que desacoplar [9, 21, 22, 24]. NAD (P) H oxidasa es una enzima de membrana asociados que consta de cinco subunidades y es una fuente importante de O 2 • - la producción [21, 22, 25, 26]. Guzik et al. investigado O 2 - vascular en los niveles de especímenes de los pacientes diabéticos y probaron fuentes de O 2 - usando inhibidores de la NOS, NAD (P) H oxidasa, la xantina oxidasa y la cadena de transporte de electrones mitocondrial. Este estudio demostró que existe una mayor producción de O 2 • - en la diabetes y este es predominantemente mediada por NAD (P) H oxidasa. Además, la NOS mediada componente es mayor en los pacientes con diabetes que en pacientes que no padecen de diabetes [22]. También hemos observado que el NAD (P) H oxidasa actividad es significativamente mayor en el tejido vascular (vena saphenous y la arteria mamaria interna) obtenidas de pacientes diabéticos [27]. Hay pruebas de que la PKC plausible, que se estimula en la diabetes a través de múltiples mecanismos, es decir, vía poliol y Ang II, activa la NAD (P) H oxidasa [28].

La cadena respiratoria mitocondrial es otra fuente de nonenzymatic generación de especies reactivas. Durante el proceso de fosforilación oxidativa, los electrones son transferidos de los transportistas de electrones NADH y FADH 2, a través de cuatro complejos en la membrana mitocondrial interna, al oxígeno, la generación de ATP en el proceso [29]. En condiciones normales, O 2 - es inmediatamente eliminado por los mecanismos naturales de defensa. Un estudio reciente demostró que la hiperglucemia inducida por la generación de O 2 • - en el nivel mitocondrial es el desencadenante inicial de círculo vicioso del estrés oxidativo en la diabetes [30, 31]. Cuando las células endoteliales están expuestas a la hiperglucemia en los niveles pertinentes a la diabetes clínica, se ha intensificado la generación de ROS y en especial O 2 -, que precede a la activación de las cuatro principales vías implicadas en el desarrollo de complicaciones de la diabetes. Nishikawa y colegas elegantemente demostrado que la generación de exceso de piruvato a través de la aceleración glicolisis en virtud de las situaciones hiperglucémicas inundaciones la mitocondria y las causas O 2 - generación a nivel del Complejo II, en la cadena respiratoria. Lo que es más importante es que el bloqueo de O 2 - los radicales por tres diferentes enfoques, ya sea utilizando una pequeña molécula uncoupler de la fosforilación oxidativa mitocondrial (CCCP), la sobreexpresión de la proteína disociación-1 (UCP1) o sobreexpresión de Mn-SOD, impidió que los cambios en NF-κ B, así como la vía poliol, EDAD formación y actividad PKC. Basándose en esta información, se ha postulado por varios grupos que mitocondrial O 2 - es el inicio de bola de nieve que convierte el estrés oxidativo en una avalancha en la diabetes al estimular más la producción de ROS y RNS aguas abajo a través de la activación de NF-κ B mediada por la producción de citoquinas, PKC y NAD (P) H oxidasa (Fig. 2]. Así, la inhibición de la formación de radicales libres intracelulares sería una terapia causal enfoque en la prevención del estrés oxidativo y las complicaciones vasculares en la diabetes.

Defensa natural contra el estrés oxidativo y los antioxidantes

Especies reactivas se puede eliminar por una serie de nonenzymatic antioxidantes enzimáticos y mecanismos. Como se ha señalado anteriormente, SOD convierte inmediatamente O 2 - H 2 O 2, que luego se detoxificadas al agua, ya sea por la catalasa en lisosomas o por glutatión peroxidasa en la mitocondria (Fig. 1]. Otra enzima que es importante es glutatión reductasa, que regenera glutatión que se utiliza hidrógeno como donante de glutatión peroxidasa en la eliminación de H 2 O 2. Maritim y colegas recientemente examinado en detalle que la diabetes tiene múltiples efectos sobre los niveles de proteína y la actividad de estas enzimas, que además de aumentar el estrés oxidativo provocando una respuesta de defensa reprimido [9]. Por ejemplo, en el corazón, que es un objetivo importante en la diabetes y diabéticos propensos a la cardiomiopatía conduce a la insuficiencia cardiaca crónica, SOD y glutatión peroxidasa expresión, así como la actividad de catalasa se redujo mientras que se incrementa en modelos experimentales de diabetes [9, 32, 33]. En los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, las tres enzimas son disminuido en el músculo liso [34] y en el ejercicio de la formación puede upregulate la expresión y actividad de enzimas antioxidantes. Isoprostane aumento de los niveles en pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca crónica se correlaciona con el estado antioxidante y la gravedad de la enfermedad [35]. Por lo tanto, la modulación de estas enzimas en órganos diana propensos a complicaciones de la diabetes, tales como el corazón y los riñones pueden resultar beneficiosos en la prevención y tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la insuficiencia renal.

Nonenzymatic antioxidantes son las vitaminas A, C y E, glutatión, ácido α-lipoico; carotenoides; oligoelementos como el cobre, zinc y selenio; coenzima Q 10 (CoQ 10), y cofactores como el ácido fólico, ácido úrico, albúmina, y vitaminas B 1, B 2, B 6 yB 12. Alteraciones en el sistema de defensa antioxidante en la diabetes han sido revisado recientemente [11]. Glutatión reducido (GSH) actúa como un scavenger directo, así como un co-sustrato para la GSH peroxidasa. Se trata de un importante sistema de tampón redox intracelulares. La vitamina E es una vitamina soluble en grasa que evita la peroxidación lipídica. Existe en 8 diferentes formas, de los cuales el α-tocoferol es la forma más activa en los seres humanos. El radical hidroxilo reacciona con la formación de un tocoferol estabilizado fenólicos radical que se reduce de nuevo a la fenol por ascorbato y NAD (P) H dependiente de las enzimas reductasa [36, 37]. CoQ 10 es un compuesto de síntesis endógena que actúa como portador de electrones en el Complejo II de la cadena de transporte de electrones mitocondrial. Brownlee et al informaron de que este es el lugar de O 2 • - en virtud de la generación de las situaciones hiperglucémicas [30, 31]. CoQ 10 es un antioxidante soluble en lípidos, y en concentraciones más altas, scavenges O 2 - y mejora la disfunción endotelial en la diabetes [38 - 40]. La vitamina C (ácido ascórbico) aumenta la producción de NO por las células endoteliales en la estabilización NOS cofactor BH 4 [41]. Α-Lipoic ácido es un antioxidante hidrofílico y, por lo tanto, puede ejercer efectos beneficiosos en ambos ambientes acuosos y de los lípidos. Α-ácido se reduce a otro compuesto activo dihydrolipoate. Dihydrolipoate es capaz de regenerar otros antioxidantes como la vitamina C, vitamina E y glutatión reducido en bicicleta a través de redox [41]. Así, ambos estudios clínicos y experimentales se resumen en las siguientes secciones utilizan estos antioxidantes de origen natural, especialmente las vitaminas C, Ey ácido α-lipoico, a fin de delinear el papel del estrés oxidativo en el desarrollo de complicaciones vasculares de la diabetes.

Pruebas de los modelos experimentales

Una multitud de estudios in vivo, se han realizado utilizando los antioxidantes en modelos experimentales de diabetes. Los efectos de los antioxidantes sobre el estrés oxidativo se miden a través de ciertos marcadores biológicos observables. Estos marcadores incluyen la actividad enzimática de catalasa, SOD, GSH-Px, y GSH-reductasa, así como reactivos de ácido tiobarbitúrico (TBARS), medida indirecta de la producción de radicales libres-que ha demostrado ser consistentemente elevados en la diabetes. La normalización de los niveles de actividad de cualquiera de estos marcadores y, en última instancia, el equilibrio de la producción de radicales libres-o la supresión, sería un método eficaz para reducir el daño inducido por ROS. Muchos estudios en animales han concluido con este objetivo en mente y, de hecho, han demostrado que la diabetes inducida por alteraciones de los indicadores de estrés oxidativo puede revertirse cuando los animales son tratados con diversos antioxidantes. Cabe señalar que un gran número de estudios se han hecho con numerosos compuestos antioxidantes. Nosotros, sin embargo, sólo abarcan unos pocos dentro del ámbito de esta revisión, concretamente los compuestos para los que el correspondiente ensayo clínico en humanos se ha llevado a cabo

Mekinova et al. Demostró que la administración de suplementos de streptozotocin (STZ) ratas diabéticas con vitaminas C, E, beta-caroteno y durante 8 semanas produjo una reducción significativa de los niveles de TBARS, SMA, y GHS-Px, un aumento de Cu-SOD, y ningún cambio en la catalasa En la actividad de los riñones [42]. El tratamiento con las vitaminas CyE, se observó disminución de la excreción urinaria de albúmina, grosor de la membrana basal glomerular, y el riñón de peso en las ratas diabéticas STZ [43]. En el mismo estudio, las vitaminas CyE reducirse significativamente malondialdehido (TBARS) y los niveles de GSH-Px mientras que el aumento de la actividad de catalasa y SOD en comparación con actividades sin animales diabéticos [43]. Un estudio realizado por Cinar et el. Demostró que la administración de suplementos con vitamina E redujo significativamente el hígado y el pulmón y la mejora de los niveles de TBARS afectada vasorelaxation dependiente del endotelio en la aorta de ratas diabéticas STZ [44].

Ácido α-lipoico, que participa en las reacciones deshidrogenasa mitocondrial, se ha ganado una cantidad considerable de la atención como antioxidante. Los estudios han demostrado que la administración intraperitoneal de ácido α-lipoico a STZ diabéticos ratas Wistar normaliza TBARS nivel en el plasma, la retina, el hígado, y páncreas [45]. En el mismo estudio, et.al Obrosova observó una reducción de la actividad GSH en la retina de diabéticos, y que la suplementación con ácido α-lipoico producido ningún cambio [45]. Sin embargo, otro estudio demostró un aumento de la aorta GSH-Px en STZ ratas diabéticas que se normalizó por el tratamiento con ácido α-lipoico [46]. Además, el aumento de las respuestas en el máximo contráctil diabéticos anillos de aorta se mejoraron con el ácido α-lipoico tratamiento [46].

SOD actividad es, sin duda, importante para la regulación del estado oxidativo en la diabetes. Sin embargo, no hay variación en cuanto a la situación de esta enzima en el estado diabético. Algunos estudios han reportado disminución de la actividad SOD [43, 45], mientras que otras han demostrado aumentos [47] o que no ha habido cambios en la enzima [42, 48]. Ácido α-lipoico se ha observado para normalizar la diabetes inducida por una disminución de la SOD en el corazón de rata [48] y de la retina [45]. Un estudio demostró que el tratamiento de ratas diabéticas con STZ α-ácido invierte SOD inducida vasorelaxation, posiblemente debido a la eliminación del exceso de superóxido y el peróxido de hidrógeno y la recuperación de NO basal [46]. Un estudio reciente realizado por Marcas et al. Investigó el efecto del estrés oxidativo en el desarrollo de la hipertensión en la diabetes utilizando la SOD mimética tempol en un modelo de tipo 1 de diabetes es donde NOS farmacológicamente inhibido con un inhibidor de NOS, L-NAME [49]. En este modelo, la hiperglucemia causas que implican a la hipertensión un papel importante para el NO. Los resultados de este estudio mostraron que si O 2 - se elimina por tempol en una fase temprana del proceso de enfermedad, la hipertensión y la disminución de la filtración glomerular precipitada por la diabetes que se previene.

En resumen, hay diferencias en la respuesta a los antioxidantes en la diabetes experimental en la prevención de complicaciones cardiovasculares. Estudios en modelos experimentales proporcionan una base para los estudios clínicos, pero los resultados deben interpretarse con cautela ya que los modelos experimentales de diabetes, la duración y el tipo de tratamiento antioxidante y marcadores de estrés oxidativo investigado en estos estudios muestran una gran variedad.

La evidencia de los ensayos clínicos

Aunque los estudios con antioxidantes en modelos experimentales, así como los estudios observacionales sugieren fuertemente que los antioxidantes debe conferir efectos beneficiosos en la reducción de complicaciones cardiovasculares en la diabetes, la evidencia clínica para el uso de antioxidantes no es sólida. Cabe destacar que los ensayos clínicos con antioxidantes en la diabetes son limitados y la mayoría de estos ensayos se centraron en el uso de la vitamina E y C y últimamente ácido α-lipoico. Por lo tanto, vamos a tratar de agrupar los ensayos clínicos utilizados por los antioxidantes.

Pequeños ensayos con vitamina E ha demostrado efectos beneficiosos cardiovasculares. En una doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado estudio, la administración de suplementos de vitamina E (1000 UI / día) durante tres meses en pacientes con diabetes tipo 1 (n = 41) mejoró significativamente dependiente del endotelio vasorelaxation [50]. En otro estudio, Beckman et al. Informó de que la administración de vitamina E (800 IU / día) y C (1000 mg / día) la combinación de seis meses tuvo un efecto positivo en vasorelaxation dependiente del endotelio en pacientes diabéticos tipo 1 (n = 26), pero no tuvo ningún efecto en el tipo 2 Diabetes (n = 23) [51]. Gaede et al informaron de que la vitamina E (680 mg / día) y C (1250 mg / día) combinación mejoró significativamente la función renal en la diabetes de tipo 2 [52].

Otros ensayos clínicos a mayor escala incluyen el Corazón Resultados Prevención Evaluation (HOPE) de juicio [53], prevención secundaria de antioxidantes con las enfermedades cardiovasculares en End Stage Renal Disease (SPACE) de juicio [54], la Steno juicio [55], la Primaria Proyecto de Prevención de juicio (PPP) [56] y la Comisión de Estudio para Evaluar carotídea Ultrasonido Cambios en los pacientes tratados con Ramipril y vitamina E (SECURE) de proceso [57].

El ensayo HOPE incluyeron pacientes de 55 años o de más edad que se encontraban en alto riesgo de enfermedad cardiovascular y de contratación número significativo de pacientes con diabetes. Este estudio tuvo un 2 × 2 diseño factorial en un brazo cuando los pacientes fueron asignados al azar a la vitamina E (400 IU / día) o placebo y en el otro brazo del estudio los pacientes fueron aleatorizados a ramipril (10 mg / día) o placebo [53 ]. Resultados de la vitamina E con ramipril y se evaluaron por separado, en comparación con el placebo respectivos grupos. En el brazo de la vitamina E, 4761 pacientes recibieron la vitamina E y 4780 pacientes recibieron placebo. En los grupos tratamiento y placebo, el número de pacientes con diabetes fue 1838 y 1816, respectivamente. La variable principal de valoración fue una combinación de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares. El ensayo se detuvo por razones éticas después de 4,5 años de seguimiento de las recomendaciones de un organismo independiente de supervisión de datos y seguridad placa basada en los efectos beneficiosos de ramipril sobre los eventos cardiovasculares en el grupo de tratamiento concomitante y la falta de efecto de la vitamina E en el grupo de tratamiento. Los resultados del estudio se publicaron en 2000 y demostró que no hubo diferencias significativas en el resultado primario de la vitamina E y los grupos de placebo [53]. Los análisis de las variables secundarias del estudio, que incluyó total de la mortalidad, las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y angina inestable, revascularización y nefropatía, se ha publicado recientemente [58], y de nuevo la administración de suplementos de vitamina E durante los 4,5 años no ha aportado ningún beneficio en los resultados cardiovasculares o Nefropatía. También se informó de que no hubo eventos adversos asociados con la vitamina E. Los HOPE juicio fue el ensayo más grande realizado hasta ahora para el uso de antioxidantes en la diabetes. El SEGURO juicio fue diseñado como un subestudio del HOPE juicio para evaluar los efectos del tratamiento a largo plazo con ramipril y vitamina E en la progresión de la aterosclerosis en pacientes de alto riesgo. En este ensayo, 732 pacientes que tenían enfermedad vascular o diabetes fueron aleatorizados a dos dosis de (2,5 o 10 mg / d), ramipril y vitamina E (400 IU / día) o placebo y progresión de la aterosclerosis está controlada por B-mode ecografía carotídea . Aunque ramipril ralentizado aterosclerótica cambios, la vitamina E no tuvo efecto en comparación con el grupo placebo.

ESPACIO El juicio de contratación de hemodiálisis 196 pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes, que fueron asignados a placebo (n = 99) o 800 UI / día de vitamina E (n = 97) durante 2 años. 43% de los pacientes en cada grupo tenía diabetes. La variable principal de valoración fue una combinación de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad arterial periférica o angina inestable. Hubo una disminución del 46% en el punto final primario eventos en el grupo de vitamina E y esto se debió principalmente a una reducción del 70% en el total de infarto de miocardio [54]. El PPP es un ensayo aleatorizado de prueba de nuevo con una de diseño de 2 × 2 para evaluar el efecto de dosis bajas de aspirina (100 mg / día) y vitamina E (300 mg / día) en la prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes de alto riesgo. Similar a los estudios antes mencionados, el criterio principal de valoración fue un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. De los 4784 pacientes reclutados, 1031 tenían diabetes. El PPP juicio fue interrumpido prematuramente por las recomendaciones de un organismo independiente de supervisión de datos y seguridad placa basada en la constante efectos beneficiosos de la aspirina en comparación con el grupo placebo. Sin embargo, no hubo efecto significativo de la vitamina E en el tratamiento ya sea diabética o nondiabetic temas. Por último, la Steno-2 ensayo comparó el efecto de un tratamiento multifactorial intensivo (n = 80) con la del tratamiento convencional (n = 80) sobre factores de riesgo modificables de las enfermedades cardiovasculares en pacientes con diabetes de tipo 2 [55]. En el grupo de tratamiento intensivo, los pacientes que recibieron tratamiento farmacológico dirigido hiperglucemia, la dislipidemia, hipertensión y microalbuminuria incluidos diario de la administración de suplementos de vitamina C (250 mg), E (100 mg), ácido fólico (400 mg) y el picolinato de cromo (100 mg) y Como modificación de la conducta incluyendo baja en grasa dieta, ejercicio y abandono del hábito de fumar. El grupo control recibió la terapia convencional, como se recomienda en las directrices nacionales. La terapia intensiva dio lugar a casi un 50% de disminución del riesgo de eventos cardiovasculares proporcionar pruebas de que un enfoque multifactorial es superior a la terapia convencional para la prevención del estrés oxidativo inducido por complicaciones vasculares en la diabetes.

Estudios con ácido α-lipoico están aprobados para el tratamiento de la neuropatía diabética y los resultados son más prometedores que los obtenidos con la vitamina E. En el Alpha Lipoic Acid en neuropatía diabética (ALADIN) el estudio, la infusión de ácido α-lipoico (> 600 mg ) Mejoró significativamente los síntomas del paciente [59]. El ALADIN II de estudios demostró que a largo plazo (24 meses) el uso de ácido α-lipoico (600 o 1200 mg) mejora de la función nerviosa [60]. ALADIN III, un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlados con placebo estudio, demostró que en una cohorte de 509 pacientes, 600 mg de ácido α-lipoico administración por 6 meses la mejora de la neuropatía Resultado deterioro tan pronto como 19 días, que se mantuvo hasta 7 meses [ 61]. El DEKAN (Deutsche kardiale autonome neuropathie) estudio evaluó el efecto de 800 mg de ácido α-lipoico o placebo en pacientes diabéticos con neuropatía autonómica cardiaca durante 4 meses y mostró que la variabilidad del ritmo cardíaco, un indicador de neuropatía autonómica cardiaca, mejoró significativamente con la α - Ácido tratamiento [62]. SYDNEY El ensayo investigó el efecto del ácido α-lipoico en el tratamiento de los síntomas sensoriales polineuropatía diabética, evaluada por la puntuación total de los síntomas. La administración de este antioxidante durante un período de 3 semanas sensorial mejora de los síntomas tales como dolor, entumecimiento y prickling [63]. Un reciente meta-análisis de ensayos con ácido α-lipoico llegó a la conclusión de que el tratamiento intravenoso con ácido α-lipoico (600 mg / día) durante un período de 3 semanas es seguro y eficaz en la mejora de los síntomas positivos neuropático, así como los déficit neuropático [64] .

En resumen, los ensayos clínicos con antioxidantes convencionales en pacientes diabéticos son limitados. Para los principales resultados cardiovasculares, la vitamina E no presentó ningún beneficio. Sin embargo, cuando la población en estudio se limitó a pacientes diabéticos solos como hizo en la neuropatía diabética ensayos, el ácido α-lipoico ha demostrado ser eficaz. Como también debatida en el marco de perspectivas, este antioxidante puede ser una opción viable en los ensayos se centra en los resultados cardiovasculares en la diabetes.

Además de los muchos antioxidantes examinado anteriormente, una serie de fármacos de uso común han mostrado prometedora actividad antioxidante, además de su principal actividad farmacológica. Estos fármacos incluyen tiazolidinadionas (TZDs), la HMG-CoA reductasa (estatinas), y los inhibidores del sistema renina-angiotensina.

Las tiazolidindionas (TZDs) se ha demostrado en muchos estudios con animales a tener efecto antioxidante. En un estudio, las ratas tratadas con pioglitazona redujo la excreción urinaria de isoprostane, un marcador de estrés oxidativo [65]. En un juicio de tipo-2 con ratas diabéticas, Bagi et al demostraron que el tratamiento con rosiglitazona reducción de NAD (P) H-ROS derivados y el aumento de la actividad de catalasa [66]. Otro estudio con diabéticos tipo-2 ratas encontró que el tratamiento con troglitazone reducido hydroperoxides SOD y la disminución de la actividad [67]. Un estudio utilizando troglitazone y pioglitazona en diabéticos tipo-2 ratas determinó que la reducción de los dos agentes y el aumento de los niveles de TBARS la aorta vasorelaxation respuesta [68].

Existen pruebas sustanciales de los estudios in vitro que las estatinas ejercen un efecto antioxidante. Los estudios han demostrado que el tratamiento con estatinas reduce los marcadores de estrés oxidativo (como nitrados tirosina) en los animales [69]. Aunque los mecanismos de estas medidas todavía están siendo dilucidados, Takayama et al han demostrado en modelos caninos que el efecto antioxidante de las estatinas es, en parte, debido a la inhibición de NAD (P) H oxidasa [70]. Las estatinas también se han demostrado para estimular la actividad de la enzima antioxidante thioredoxin [71]. Además, el tratamiento con estatinas se ha demostrado que estimulan la actividad de paraoxonase (PON), que tiene un putativo papel en la protección de la oxidación de LDL [72]. Oxidación de la LDL ex vivo ha demostrado ser inhibida por largo plazo, el tratamiento con estatinas, un efecto cree que se debe en parte a la unión de las estatinas para el LDL. Parece probable de los estudios superiores que los antioxidantes acciones de las estatinas se manifiestan a través de una variedad de mecanismos.

Inhibidores de la angiotensina II (Ang II) de la actividad, como los inhibidores de la angiotensina Conversión de Enzimas (ACEIs) y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (ARBs) han mostrado algunos efectos benéficos que se derivan de sus propiedades antioxidantes. Angiotensina II ha demostrado que aumenta los niveles de ROS en los estudios en animales, a través de la estimulación de NAD (P) H oxidasa actividad [15, 73]. Los estudios han sugerido que este efecto también se produce en los seres humanos [73, 74]. Ang II también ha sido implicado en upregulating la expresión de la LOX-1 receptor, que es específica para el colesterol LDL oxidadas. La inhibición de la generación de Ang II, tanto por parte de IECA o ARB, en caso de que, por lo tanto, atenuar estos procesos deletéreos. De hecho, Berry et al han demostrado que el tratamiento con IECA o ARB disminuciones O 2 - niveles en la vasculatura humana [75].

En resumen, muchos de los agentes que son un pilar fundamental del tratamiento farmacológico en la diabetes se ha demostrado que tienen propiedades antioxidantes, además de su principal acciones farmacológicas. Estas propiedades antioxidantes pueden ser un factor que contribuye a la eficacia terapéutica de estos agentes. Sus propiedades antioxidantes en el caso de hacer uso de estos fármacos aún más apremiante. Particularmente a la luz de los resultados el visto en ensayos clínicos de la suplementación con antioxidantes, los proveedores de atención médica deben redoblar sus esfuerzos para garantizar la adecuada utilización de los eficaces agentes acaba de resumir.

Perspectivas - ¿Existe un papel para el tratamiento de antioxidantes en la diabetes?

Aunque los ensayos clínicos realizados hasta la fecha no ha aportado un apoyo adecuado para el uso de antioxidantes en la diabetes, todavía es pronto para llegar a una conclusión definitiva sobre esta cuestión. Como se ha señalado anteriormente, a excepción del ácido alfa-lipoico estudios en la neuropatía diabética, los datos de los ensayos clínicos son limitados. La mayoría de los estudios no fueron diseñados para evaluar el efecto del uso de antioxidantes especialmente en pacientes diabéticos. Este es un punto importante porque los pacientes diabéticos representan una población en las que el estrés oxidativo es mucho mayor que en la población general. Como se ha visto en el ESPACIO juicio de los pacientes en hemodiálisis, pacientes expuestos a muy alto estrés oxidativo respondido favorablemente a la administración de suplementos de vitamina E [54]. Es posible que los antioxidantes serían más eficaces en una población de pacientes escogidos sobre la base de niveles elevados de estrés oxidativo. Lamentablemente, ninguno de los estudios evaluaron la eficacia a la fecha de referencia para el estrés oxidativo de los pacientes enrolados utilizando cualquiera de los comúnmente aceptados marcadores de la inflamación.

Los ensayos con seres humanos hasta la fecha utilizado criterios de valoración que no estaban directamente relacionadas con el estrés oxidativo, sino más bien bruto general de los marcadores de la salud cardiovascular, como el efecto sobre la mortalidad. Los estudios no para evaluar la duración de la enfermedad diabética estados, sin duda una gran confusión variable. Al evaluar el estrés oxidativo y los efectos de los antioxidantes al respecto, marcadores específicos de estrés oxidativo debe medirse.

Con respecto a los antioxidantes específicos estudiados, su selección se basa en datos epidemiológicos y observacionales, y en ausencia de una sólida comprensión de los mecanismos subyacentes de la acción. Considerando que los estudios observacionales se basan en poblaciones enteras de toda la vida y reflejan la influencia de los hábitos alimenticios, la mayoría de los estudios de cinco años de duración o menos y se incluyeron los pacientes de mayor edad (edad promedio 65,4 años). Es posible que el estudio de las poblaciones de pacientes en los que representa la enfermedad había progresado estados demasiado lejos de ser susceptibles de intervención antioxidante.

Con toda probabilidad, la elección y la dosis de antioxidantes podría ser muy importante. Los ensayos clínicos se centraron principalmente en el uso de la vitamina E. Resultados negativos con vitaminas no pueden generalizarse a todos los antioxidantes. Como se ha argumentado de manera elocuente en otros lugares, el tratamiento de las vitaminas antioxidantes como una sola clase de compuestos con efectos similares espera indebidamente caso omiso de su amplia gama de propiedades químicas y farmacodinamia [76]. Los ensayos clínicos hasta la fecha se han llevado a cabo sin una verdadera comprensión de los mecanismos de acción o de las concentraciones de los diversos agentes fisiológicos visto en diferentes sitios. De hecho, no hay pruebas suficientes para demostrar que la vitamina E llega a las células diana.

Recientemente, se ha postulado que la potencia de las vitaminas antioxidantes como la Cy la E es limitada porque estos antioxidantes como la basura el trabajo de los actuales exceso de especies reactivas en un stoichiometric manera y este enfoque representa un enfoque sintomático con el estrés oxidativo asociado a problemas clínicos [77] . Sobre la base de los nuevos acontecimientos en nuestra comprensión de la fisiopatología del estrés oxidativo, es evidente que las estrategias para bloquear la formación de radicales reactivos proporcionará un enfoque causal y orientado a proporcionar pruebas concluyentes de si los antioxidantes debe formar parte del plan de tratamiento cardiovascular en la diabetes . Candidato incluir agentes de bajo peso molecular mitocondrial y citosólica SOD y catalasa miméticos, propionyl L-carnitina, inhibidor de PKC β-LY-333531, peroxinitrito catalizador FP15 y mitocondrial uncoupler DNP [9, 77, 78].

Dado el número de deficiencias en los ensayos clínicos, parece claro que más investigación sobre el uso de antioxidantes en la prevención de complicaciones cardiovasculares en la diabetes es necesario y recomendados. Desde un punto de vista clínico, sin embargo, los esfuerzos para la prevención de las complicaciones diabéticas deben tratar de maximizar los beneficios de probada estrategias terapéuticas incluyendo cambios en el estilo de vida adecuado y el control de la presión arterial, de lípidos y de glucosa en la sangre.

En conclusión, la cantidad de pruebas sobre los efectos nocivos del estrés oxidativo sobre la función vascular y en el vínculo de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes complicaciones de la diabetes es convincente. Si bien la falta de pruebas clínicas sobre los efectos beneficiosos de las vitaminas antioxidantes en la diabetes no debe disuadirnos de más investigación básica y clínica sobre esta cuestión, la práctica directrices que se basan en los resultados de numerosos ensayos clínicos debe ser nuestra guía a la basada en la evidencia La medicina en la prevención de las enfermedades cardiovasculares en la diabetes. La reciente Asociación Americana del Corazón de asesoramiento científico sobre el tema de las vitaminas antioxidantes y las enfermedades cardiovasculares afirmó que no hay pruebas suficientes para justificar el uso de vitaminas antioxidantes para la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular [79]. Cabe esperar una mayor investigación en la fisiopatología del estrés oxidativo y el papel de la terapia antioxidante conduzca adecuadamente diseñados para ensayos clínicos en los que la promesa de la terapia antioxidante se hará realidad.

Conflicto de Intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

De los autores Contribuciones

AKH JSJ y contribuir por igual a la escritura basada en la evidencia y la redacción de las secciones de esta revisión. DR encargada de la revisión y la crítica de formato. AE participó en todos los aspectos y ámbitos de esta revisión.

Agradecimientos

Este trabajo recibió el apoyo de subvenciones de NIH (HL076236-01), la Asociación Americana del Corazón de Desarrollo Científico y la subvención a la Asociación Americana de la Diabetes y un Adviye Ergul AHA Sudeste Afiliados Predoctoral Fellowship Award a Alex K. Harris.