Immunity & ageing : I & A, 2005; 2: 7-7 (más artículos en esta revista)

Roy Walford inmunológica y la teoría del envejecimiento

BioMed Central
Rita Effros B (reffros@mednet.ucla.edu) [1]
[1] Department of Pathology and Laboratory Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA Los Angeles, CA 90024, USA

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Resumen

Roy Walford falleció el 27 de abril de 2004, a la edad de 79 años. Sus contribuciones a la investigación gerontológica en esferas tan diversas como la restricción calórica, la genética de la vida, immunosenescence, reparación del ADN y la senescencia replicativa fueron realmente notable en su profundidad y la innovación. Significativamente, la mayoría de las áreas que promovió durante su ilustre carrera de investigación siguen siendo los "caliente" esferas de la actual investigación gerontológica. En este sentido, que ha logrado el más importante tipo de inmortalidad. Su muerte es una gran pérdida personal y profesional a numerosos científicos dentro de la comunidad gerontológica. En el lanzamiento de esta nueva revista sobre el Envejecimiento y la inmunidad, es muy oportuno, por lo tanto, recordar a él en el aniversario de su muerte con una breve revisión de las contribuciones de Roy Walford a esta importante faceta de la gerontología. De hecho, fue Roy, que en realidad primero acuñó el término de uso común "immunosenescence".

Introducción

Dr Roy Walford, MD Profesor Emérito de Patología y Laboratorio de Medicina de la UCLA, falleció el 27 de abril de 2004 después de una larga batalla con esclerosis lateral amiotrófica. Se incorporó a la facultad de UCLA en 1954 y se convirtió en profesor de Patología en 1966. Él es ampliamente considerado como un pionero en el estudio de la biología del envejecimiento. Él y sus colaboradores han hecho importantes contribuciones a varios ámbitos de la gerontología experimental, incluida la restricción calórica, inmunológica y el envejecimiento de la función de reducción de la temperatura corporal en el retraso del envejecimiento. A principios de su carrera fue también un líder en el estudio de los sistemas de histocompatibilidad. El año pasado un número especial de Gerontología Experimental se dedicó a Roy Walford. En ese volumen, los comentarios de varios colegas con los que interactuó Roy en áreas fundamentales de la inmunología aportaron pruebas de la admiración y el respeto con que fue visto. Por ejemplo, el eminente Premio Nobel, el Profesor Jean Dausset, honrado por sus contribuciones al campo de la biología del antígeno leucocitario humano, que es fundamental para la función inmunológica, Roy describe como "brillante ..... Original .... lúcido visionario del futuro "[1]. Dr Edwin Cooper expresó su gratitud por las contribuciones a la novela immunosenescence derivados de su interacción con Roy en el estudio de los animales inferiores y los análisis filogenéticos [2]. La colaboración entre Roy y el doctor Ferrara GB en la identificación de la llamada "Merrit alloantigen sistema", ahora conocido como MHC clase II, son de fundamental importancia en tanto trasplante inmunología, y más recientemente, en la comprensión de la presentación antigénica. Dr Ferrara Roy describió como "un hombre extraordinario: genio, científico, filósofo, artista, predictor de los acontecimientos de nuestro tiempo" [3]. Esta inusual visión y la intuición probablemente desempeñan un papel en el hecho, como se dice por inmunóloga doctor Richard Miller, que Roy fue uno de los primeros "observar y promover las competencias de los modernos enfoques inmunológicos como instrumentos para el análisis del envejecimiento de la población" [4 ]. Así, Roy ha jugado un papel fundamental en múltiples y variados aspectos de la inmunología y el envejecimiento inmunológico. Sus contribuciones a la investigación gerontológica fueron realmente notable en su profundidad y la innovación. Significativamente, la mayoría de las áreas que promovió durante su ilustre carrera de investigación siguen siendo los "caliente" esferas de la actual investigación gerontológica. En este sentido, que ha logrado el más importante tipo de inmortalidad. Su muerte es una gran pérdida personal y profesional a numerosos científicos dentro de la comunidad gerontológica.

En este primer aniversario de la muerte de Roy, es muy oportuno recordarlo brevemente por la revisión de las contribuciones de Roy Walford a esta importante faceta de la gerontología, por esta nueva revista dedicada a la inmunidad y el Envejecimiento. De hecho, fue Roy, que en realidad primero acuñó el término de uso común "immunosenescence". En 1969, Roy Walford hito publicó su libro, "La Teoría de la Inmunodeficiencia Aging" [5], que se ha convertido en un clásico. Este libro, junto con su 1961 los Institutos Nacionales de Salud de subvención sobre "El papel de los fenómenos inmunes en el proceso de envejecimiento", que fue financiado continuamente durante casi 40 años, sirvió de base para muchas de las ideas sobre el envejecimiento inmunológico. En pocas palabras, Roy hipótesis de que el proceso normal de envejecimiento en el hombre y en los animales es defectuoso pathogenetically relacionadas con procesos inmunes. Este concepto ha demostrado ser profética. De hecho, en los seres humanos, los numerosos estudios clínicos muestran correlaciones significativas entre los rasgos específicos inmune funcional y la mortalidad temprana, independientemente de la causa de la muerte [6, 7]. Además, incluso en C. elegans, la longevidad está asociada con un aumento de la resistencia a las bacterias [8], lo que subraya la conservadas evolutivamente vínculo entre la inmunidad y la esperanza de vida.

Senescencia replicativa en el sistema inmunológico

Roy era un visionario, y tenía la capacidad, de manera poco común entre los científicos, para ver el bosque y no sólo los árboles. De hecho, es este tipo de pensamiento que le llevó a identificar un nuevo campo de la investigación como de potencial interés para el envejecimiento humano, a saber, el papel de los celulares programa de senescencia replicativa en el sistema inmunológico. Es esta fusión de los dos campos de la investigación científica que ejemplifica los aspectos altamente creativo de Roy del pensamiento. En concreto, durante la primera década de 1980, Roy hizo la observación de que astuto dentro de la comunidad científica, existen dos grandes grupos de investigadores, a saber, inmunólogos y biólogos de la célula, cuyos puntos de vista sobre un aspecto importante de la célula de comportamiento son mutuamente incompatibles. Sorprendentemente, durante al menos 7 años, tanto las disciplinas desarrolladas en paralelo con muy poco conocimiento de manifiesto una de las principales postulados teóricos de los conflictos [9].

Un debate acerca de la senescencia replicativa se plantea con respecto a la senescencia replicativa y su posible papel en el sistema inmunológico. Los bien conocidos estudios de Hayflick [10] y Hayflick y Moorhead [11] han sugerido que las células normales diploides vertebrados cultivadas in vitro, invariablemente, se someten a un número finito de divisiones de células. Aunque hay muchas explicaciones teóricas de la llamada "Hayflick Limit", y el hecho de que a pesar de su potencial papel en el proceso de envejecimiento sigue sin resolverse, el dogma en sí se ha convertido en una piedra angular de la biología celular y de los gerontólogos' pensar. En el mismo período en que la senescencia replicativa investigación fue floreciente, sucedió que una novela de citoquinas que promueven la proliferación de las células T en cultivo de células fue descubierto, un acontecimiento que pronto dio lugar a una serie de documentos que describen la inmunología aparentemente ilimitado crecimiento humano normal de las células T [ 12, 13]. Este aparente conflicto entre inmunólogos y biólogos de células capturado la atención de Roy, y está ansioso por investigar o no de los linfocitos humanos cultivados in vitro son, en realidad, restringida por el límite de Hayflick [9]. Él razonó que desde la respuesta inmune a los patógenos extranjeras requerirá una amplia proliferación, un limitado potencial replicativo podría tener un impacto significativo en el eficiente funcionamiento de los linfocitos, en particular en las personas de edad.

Para analizar sistemáticamente el potencial de proliferación de los linfocitos, células T humanas derivados de la sangre periférica de donantes sanos adultos jóvenes fueron propagadas en el cultivo de células de la estimulación repetida con el antígeno y la continua exposición a células T específicas de factor de crecimiento, la interleucina-2 (IL-2 ). El número medio de la población acumulada doublings, derivada de cientos de cultivos celulares analizados, cae constantemente entre los 25 y los 40. Esta serie limitada se ha informado por diversos investigadores que han estudiado las culturas, ya sea a granel o clonal poblaciones, y es aplicable por igual a los dos subtipos de células T (CD4 + y CD8 + ayudante y / citotóxicos) [14 - 16]. Los pocos estudios que analizan las poblaciones de células raras en la inmortal culturas derivadas de las células T normales hizo, de hecho, encontrar anomalías cariotípica. Así, se ha establecido firmemente que las células T son similares a otras células normales somáticas humanas en el sentido de que, invariablemente, se someten a la senescencia replicativa en el cultivo de células [17 - 19]. Por otra parte, estos estudios identificaron varios senescencia de las alteraciones asociadas que están restringidos a las células T, además de los que ya se han documentado en otros tipos de células, como el aumento de inhibidor de proteínas del ciclo celular, una disminución de la respuesta al estrés, reducción telómero y la resistencia a la apoptosis [16, 20 - 22].

Roy Walford el legado

Investigaciones en las últimas décadas ha confirmado reiteradamente la perspicaz predicciones realizadas por Roy Walford con respecto a la función del sistema inmunológico en diversas patologías de envejecimiento. En efecto, de acuerdo con las hipótesis originales de Roy en el papel de immunosenescence humanos en el envejecimiento, hay más pruebas de que muchas de las llamadas "enfermedades del envejecimiento" son causados por dysregulated función inmune y la inflamación excesiva [23]. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran una correlación entre la función mental y de células T telómero duración [24]. Además, existen cada vez más pruebas de la participación de células T en la aterosclerosis [25]. Estudios longitudinales sobre las personas de edad también han facilitado la validación clínica de muchas de las predicciones teóricas de Roy. Análisis de la población geriátrica sueca durante varias décadas, por ejemplo, ha documentado una serie de características inmune que se asocia a principios de mortalidad por todas las causas. Este llamado "perfil de riesgo inmunológico" incluye una gran proporción de las células T CD8 de que la falta de expresión CD28 así como las dificultades de la capacidad proliferativa de células T [6, 7], que son características de las células T senescencia replicativa.

Los mecanismos subyacentes para muchas de las correlaciones clínico anterior, no se habían determinado, pero la trayectoria y el programa de un gran cuerpo de immunogerontological investigación se estableció hace mucho tiempo, gracias a la original de las predicciones de largo alcance y la hipótesis planteada por Roy Walford.