Theoretical Biology & Medical Modelling, 2005; 2: 17-17 (más artículos en esta revista)

Un modelo PTE (exclusión de la tolerancia de progresión) de la resistencia a múltiples drogas

BioMed Central
Subburaj Kannan (sukannan@utmb.edu) [1]
[1] Division of Gastroenterology, School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, 19104, USA

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Resumen
Antecedentes

Se sabe que la sensibilidad o la resistencia de las células tumorales a un determinado agente quimioterapéutico es una característica adquirida (s), en función de la heterogeneidad de la masa tumoral sometido al tratamiento. El éxito clínico de un régimen de quimioterapia depende de la proporción de células sensibles a las poblaciones resistentes.

Resultados

Sobre la base de resultados de estudios clínicos y experimentales, un modelo unificador se propone delinear el potencial mecanismo por el cual las células tumorales de múltiples progreso hacia la resistencia a los medicamentos, lo que resulta en el fracaso de la quimioterapia.

Conclusión

Se sugiere que la evolución de la resistencia a múltiples drogas es un desarrollo orquestado evento. Etapa específica de la identificación de las ventanas de tiempo durante este proceso ayudará a identificar dianas terapéuticas válidas para la eliminación efectiva de malignidad.

Antecedentes

El fenómeno de la resistencia a los medicamentos es una entidad multifactorial y que culminaron en el fracaso de los regímenes terapéuticos en oncología clínica. Desde la perspectiva clínica, la aparición de resistencia a las drogas está determinada por la tasa de crecimiento del tumor, junto con el índice de remisión posterior a la quimioterapia. En cambio, el modelo experimental (s) para el estudio de la resistencia a los medicamentos ya sea homogénea participación de las poblaciones de células o co-modelos de la cultura donde el marco de tiempo varía de unos días a una semana como máximo. Es obvio que la bioquímica y colectivos proceso fisiológico que coexisten en el paciente con cáncer son totalmente distintos y no justifican la comparación directa con los datos experimentales.

Una masa tumoral que abarca alrededor de 10 11 a 10 12 células es considerado un tumor letal carga. En función de la sensibilidad de una población de células tumorales a drogas anti-neoplásicas (s) (agentes quimioterápicos), y las dosis administradas, la eficacia de la terapia, conocido como "célula de Matar", se determina. "Cell Kill" depende de la sensibilidad inherente de la carga tumoral. La "célula de matar" de un determinado tumor carga varía entre el 90% al 99,99%. Si asumimos que, en virtud de la mejor régimen terapéutico, una ronda de quimioterapia o terapia de radiación se puede lograr un 99,99% "matar células" en la carga de un tumor de 10 11 células, este tumor se reduciría la carga a 10 8 células . Cabe señalar que la quimioterapia y la radioterapia ejercer considerables efectos tóxicos sobre las células normales, debido a este factor, el régimen de tratamiento se pone en escena en ciclos. Es razonable suponer que tanto las células normales, y los menos sensibles las células tumorales sería probable que proliferan con uno o más defectos después de cada ciclo de la terapia.

Incluso si las circunstancias fueron más afortunados que prevalezca para la detección precoz seguido de un tratamiento, el tamaño de la "carga tumoral", la sensibilidad de las células del tumor y la eficacia de la terapia ( "Célula de matar") siguen siendo decisivos en la determinación de la Resultados de la terapia. Observación clínica muestra que la recaída o la reaparición del tumor es siempre una posibilidad. Esto se debe en parte al hecho de que son insuficientes los procedimientos de diagnóstico para la detección de tan sólo 10 6 o 10 8 células tumorales en pacientes con cáncer. Esta deficiencia técnica confiere una ventaja en el crecimiento tanto indetectable e insensible células tumorales. En estas circunstancias, si hay una recaída, la carga tumoral probablemente se componen de una población heterogénea de las células tumorales. Estas drogas incluyen tanto sensibles y resistentes a los medicamentos ya sea en la proliferación de células latentes o estados. Según Gompertzian cinética, como el tumor de carga aumenta, el número de células proliferantes disminuiría. Asimismo, se sabe que en un determinado tumor de carga, un número considerable de células se encuentran en la fase de reposo, que no son sensibles a la quimioterapia o la radioterapia [1].

Como resultado de ello se requeriría una dosis mucho más altas de drogas de quimioterapia o terapia de radiación para lograr la máxima "Cell Kill" en la carga de un determinado tumor. Se sabe que dosis más altas de drogas a menudo se correlaciona con un aumento de las tasas de respuesta en términos de la eficacia y la máxima "Kill Cell", lo que ofrece una ventana de oportunidad para la curación (remisión completa). Sin embargo, no hay garantía de que la remisión completa sería el resultado inmediato después de un determinado régimen terapéutico. Es sabido que la eficacia de una droga anti-neoplásica depende de i) la vida media del fármaco in vivo, ii) la tasa y iii) la cantidad de droga que se absorbe (biodisponibilidad), y iv) la toxicidad de la actividad biológica Metabolitos de la droga [2 - 4].

La forma biológicamente activa de una droga, y el alcance efectivo de la radioterapia, no se distribuyó de manera uniforme, por lo que la carga de todo el tumor no se alcanza. Por lo tanto, en una determinada carga de tumor, la célula de toda la población no está expuesta a una terapia eficaz, dejando una región finita suficientemente expuestos a la droga o su metabolito biológicamente activo (s). Teniendo en cuenta estos factores en el contexto de la terapia en curso, es común la práctica de volver a evaluar a los pacientes después de 2 o 3 ciclos de quimioterapia para determinar su eficacia. En función del perfil de toxicidad y la tasa de progresión tumoral frente a "Kill Cell", ya sea la continuación de la terapia es o múltiples fármacos se utilizan para obtener la máxima "Cell Kill" para obtener la remisión completa.

En este sentido, avanzar una hipótesis de resistencia a múltiples drogas sobre la base de los factores mencionados: el modelo de ETP. La fundación factores son: 1. La curva sigmoidal, que representan la relación de la toxicidad de dosis para un determinado fármaco quimioterapéutico indica que dar dosis más bajas de menor toxicidad, pero menos "Kill Cell", mientras que un aumento de la dosis aumentaría la toxicidad con un mejor "Cell Kill "[5, 6]. Sin embargo, la dosis óptima para un determinado compuesto terapéutico para lograr una máxima "Cell Kill" para una malignidad con un mínimo de citotoxicidad no está bien definida. Esto allana el camino para las células en el tumor de carga a evolucionar y adquirir uno o más mecanismo (s) para sobrevivir bajo la inducida por drogas tóxicas medio ambiente durante y después del tratamiento. Por lo tanto, se deduce que el tumor de las células que sobreviven en un "tumor carga" debe considerarse como la mejor adaptada o mejor adaptadas para resistir estos efectos tóxicos como resultado de la adquisición de un pertinentes genotipo y / o fenotipo conferir "multi Resistencia a los medicamentos "[7, 8].

2. En términos de los datos experimentales, siempre he observado que el periódico de la exposición a agentes alquilantes es el principal requisito para mantener la resistencia a las drogas propiedad de la droga-resistentes a la variante humana de carcinoma de ovario en comparación con las drogas sensibles a las células tumorales in vitro. En caso de que no se proporcionaron tratamiento farmacológico, el fármaco-resistente variante de volver a un fenotipo sensible, y posteriormente mueren? Ausencia de drogas exposición de las células resistentes a la reversión de hecho provoca una droga sensible fenotipo, que es intrigante ya que implica que la resistencia a los fármacos es un fenómeno no una propiedad eterna, al menos in vitro. Además, como la presión de selección se mantiene con intervalos de tratamiento de drogas, la duplicación de la tasa de células resistentes a los fármacos disminuye en comparación con el fármaco-fenotipo sensible (Figura 1]. Obviamente, una diferencia considerable en las propiedades bioquímicas entre estas dos líneas celulares se puede esperar, sin embargo, este no es el caso (Kannan, observaciones sin publicar). Por el contrario, en caso de quimioterapia o terapia de radiación es suspendido, las recaídas con o sin un agresivo aumento de la carga tumoral se observó en un paciente de cáncer.

La ausencia de la terapia no da lugar a una remisión completa paralela a la completa reversión de las drogas se observa que la sensibilidad in vitro. El fenómeno es raro, de hecho, apenas posible, en el escenario clínico. Como tal, no existe una correlación directa entre los informes de casos clínicos y datos experimentales. Esta contradicción justifica la evaluación crítica de la literatura publicada, que es esencial y ha ejercido un profundo impacto en nuestra comprensión de los más complejos y aún inalcanzable objetivo de la recuperación completa en cualquier tratamiento del cáncer. Sobre la base del amplio análisis de la literatura publicada y la evidencia experimental, propongo un modelo para tener en cuenta la incongruencia o la discrepancia entre los datos experimentales y clínicos de la resistencia a los medicamentos de datos.

Aunque la base bioquímica de la resistencia a los medicamentos ha sido ampliamente estudiado en los dos sistemas modelo in vitro y clínicas, la correlación no ha sido recibido. Teniendo en cuenta la disparidad entre resultados experimentales y clínicos, es evidente que en la actualidad nos falta una comprensión de las bases fisiológicas de la evolución de las células resistentes a los medicamentos. La expresión de las proteínas que desempeñan un papel fundamental en la resistencia a los medicamentos celulares, como la P-glicoproteína, MRP-1 y otros miembros de la ATP vinculante cassette eflujo de la familia de proteínas (s), se ha demostrado que la disminución en el momento de la recaída En comparación con la presentación inicial de un determinado tipo de cáncer. Sin embargo, esta observación no ha sido corroborado en todos los tipos de cáncer. MRP-1 mediada por flujo de salida de drogas se ha demostrado que se correlaciona con un elevado nivel intracelular de glutatión reducido (GSH), la síntesis de GSH o glutatión S-transferasa (GST). GST mediada glutathionyl S-conjugados se sabe que ser retirados del medio intracelular por un proceso de la energía dependen de los productos básicos, similar a la observada con MRP-1, que está mediado por la ATP vinculante cassette proteínas. Se sabe que GST se expresa en cuatro diferentes isoformas (α, , Π, ), Pero aún no se ha confirmado que la expresión de GST-π confiere resistencia a los medicamentos o si esta isoforma está presente en las células resistentes a los medicamentos [9].

Entre las propiedades que diferencian a las células tumorales de las células normales son la presencia de factores de crecimiento vascular potenciando el crecimiento, muy heterogéneo distribuciones de la tensión de oxígeno, la extrema acidez o pH alcalino, tasas más elevadas de glucosa en la entrega y utilización, y, por último, un estado de hipoxia con una acidótico Entorno que es noncycling. Esto, a su vez, dota a la población de células con una falta de sensibilidad uniforme a diferentes familias de fármacos quimioterápicos. El estrés oxidativo se ha demostrado inducir a la inestabilidad genómica a un ritmo mucho más rápido que se ve en la droga células sensibles. Todos estos factores contribuyen al desarrollo de la resistencia a los medicamentos [10].

Además, las células resistentes a los medicamentos han evolucionado pasando por alto los mecanismos de apoptosis (controlada por la forma de muerte celular debido a la deshidratación, la reducción y la fragmentación del núcleo, y llevarían a la fagocitosis por los macrófagos) y necrosis (una forma pasiva, sino traumático de la muerte celular Debido a la disfunción de ion-transporte de las proteínas, las células y la inflamación asociados a la lisis y la liberación de mediadores inflamatorios) [11].

Motivo

Por lo tanto, es la hipótesis de que la formación de resistentes a los fármacos se produce en las células tumorales, al menos, dos fases distintas, a saber, la resistencia a los medicamentos fisiológicos y patológicos de la resistencia a los medicamentos. Fisiológicas resistencia a los medicamentos denota la etapa durante la cual las células están afectadas por una variedad de señales de estrés celular y se convierten en más susceptibles al tipo de daños susceptibles de ser causados por los fármacos quimioterapéuticos. Fisiológicas resistencia a los medicamentos se caracteriza por la proliferación incontrolada; alteración de la apoptosis, la capacidad para reparar los daños del ADN, y cada vez menor sensibilidad a los medicamentos de quimioterapia y / o radiación. Por lo tanto, las células de este grupo se distinguen de las células normales. Posterior a la quimioterapia, en función de su eficacia, la resistencia a los medicamentos de múltiples células tumorales evolucionar dentro de la carga tumoral. Después de varios cursos de la terapia, debido a varios factores que contribuyen a ello, la acogida es predominantemente abrumado con múltiples células resistentes a los medicamentos (denominado patológicamente células tumorales resistentes a los medicamentos) que, a su vez, conferir a los agentes quimioterápicos apatía y / o tratamiento adyuvante terapéutico, Conducen a la mortalidad. Figuras 2, 3 y 4 resumen de la hipótesis avanzada aquí, que representan el sistema de tratamiento de quimioterapia después de los acontecimientos y la importancia de las dos distintas células tumorales en la población lo que provocó el fracaso de un régimen terapéutico.

Hipótesis
Fase I. exclusión

Una característica fundamental de malignidad es inestabilidad genética, lo que conduce a una población heterogénea de células dotadas de morfología alterada, de invasión, la resistencia a los medicamentos y neovascularización, propiedades adquiridas a través de la mutación genética y la expresión de genes aberrantes. Además, chemosensitivity más probable es causado por cambios genéticos, sino que es una característica que aparece adquirida en un momento específico y pueden ser perdidos por el tumor progresa carga. Se postula que el tumor de células de los progresos a través de dos fases distintas, a saber, «fisiológicas resistencia a los medicamentos" y "patológicos resistencia a los medicamentos'. Posterior a la quimioterapia, las células tumorales se encuentran en un estado de drogas en el que la sensibilidad es similar a la de las correspondientes células normales. Dentro de la carga tumoral, en función de su sensibilidad a las drogas, un número más limitado de las células tumorales correspondientes que las células normales son dañadas por agentes quimioterapéuticos.

Como se muestra en la figura 2, después de la quimioterapia, las células son sometidas a estrés oxidativo, que se ha mostrado para inducir y mantener la genómica y daño en el DNA mitocondrial. No obstante lo dispuesto en los mecanismos de reparación del ADN tales daños, la pérdida de la integridad del ADN genómico, que supone la baja regulación de la apoptosis supresor de proteínas, la resistencia a las drogas supresor de proteínas o proteínas reguladoras del ciclo celular, obviamente los programas de las células a someterse a la detención del ciclo celular, que culminaron en la apoptosis .

Tumor de células capaces de reparar el daño del ADN, pero conservando la upregulation de proteínas reguladoras del ciclo celular y la resistencia a las drogas son proteínas probabilidades de sobrevivir tanto el estrés oxidativo y la apoptosis [12, 13]. Se especuló que este subgrupo de población es probable que representan a la inicialmente las células resistentes a los medicamentos, en donde el fenómeno se menciona como "fisiológicos resistencia a los medicamentos".

También es posible que un selecto población de células tumorales pueden retener la resistencia a los medicamentos y el aumento de la expresión de genes pro-apoptóticos y perdiendo la proteína reguladora del ciclo celular (s). Dichas células serían también sometidos a la apoptosis. Así, la evolución del tumor más probable es que contienen una población definida de células tolerantes del estrés oxidativo y efectos de drogas tóxicas, y también capaz de eludir la apoptosis. Por lo tanto, esta primera fase es una exclusión fase en la que las células tumorales que han perdido el control del ciclo celular y Supresor de tumor proteínas están excluidos del resto de la carga tumoral como una evolución de la población dotado con fisiológicos resistencia a los medicamentos.

Sin embargo, este proceso de selección no garantiza que toda la fisiológicamente resistentes a los medicamentos fracción de la carga tumoral se ha vuelto resistente a todas las drogas (Figura 2]. Para apoyar mi argumento de que los dos forma de las células tumorales y el progreso conducir a la aparición de resistencia mediada fracaso de la terapia, invoco el proceso de "apomixis" [14] para levantar una hipótesis que depende de la hipotética presencia de dos tipos de células en El mismo tejido somático (tumor de carga) y un posible intercambio de material genético entre ellos. "Apomixis" es un proceso que representa el asexualreproduction asexualreproduction mayor en las formas de vida que la reproducción sexual es la norma. En esencia, la exitosa evolución de la silicona, las células resistentes a los fármacos pueden o no seguir un patrón. Los principales factores que determinan el éxito de este proceso son celulares defectos genéticos (mutaciones), y la cantidad de quimioterapia y / o radiación al paciente someterse posteriormente. En conjunto, estos factores determinan o influyen en el bien o fisiológicamente la patológicamente células resistentes a los medicamentos. En las sucesivas generaciones, las células resistentes son susceptibles de adoptar al menos un mecanismo molecular adicional para montar una defensa efectiva contra la terapia adyuvante, después de la inicial de la radiación o la quimioterapia no ha logrado, porque plausible de la apomixis.

Fase II. Tolerancia

Tumor de células que no son susceptibles a los efectos tóxicos de la quimioterapia y las drogas son tolerantes del estrés oxidativo se espera que poseen uno o más mecanismos moleculares para proteger y mantener las proteínas esenciales para la supervivencia. Esas células tumorales poblaciones fisiológicos muestran resistencia a los medicamentos. El sostenido efectos citotóxicos de los fármacos quimioterápicos sería probable ni inducir a la inestabilidad genómica, ni afectar a la progresión del ciclo celular en esa población. Asimismo, la exposición insuficiente a la terapia dejaría una determinada fracción de las células del tumor a volver a crecer con la propiedad fisiológica de la resistencia a los medicamentos y permanecer en el tumor de carga. Además de estas posibilidades fisiológicas, parece razonable proponer que la expresión de varias proteínas reguladoras del ciclo celular se perderá, y que la detención del ciclo celular se convertirá en disociarse de los daños del ADN. A su vez, el acumulado daño en el DNA y la progresión del ciclo celular incontrolada con una alteración de las vías de apoptosis se confiere una mayor resistencia a los fármacos de quimioterapia y / o tratamiento adyuvante terapéutico, la protección contra la muerte celular y el mantenimiento de la proliferación de las células tumorales.

Por lo tanto, esta subpoblación de las células tumorales se ha seleccionado para avanzar hacia patológica resistencia a los medicamentos con o sin un mecanismo de escape de múltiples drogas (por ejemplo, el aumento de los niveles de glutatión y de reparación del ADN alterado, la pérdida del punto de control del ciclo celular quinasas). Asimismo, se sugiere que la resistencia a los medicamentos patológico probablemente representa una etapa en la que la resistencia a los diversos insultos citotóxica aumenta notablemente. También se especuló que estas distintas poblaciones de células tumorales probablemente coexistir en un tumor carga por "tolerar" sí (Figura 3].

Un mecanicista hipótesis de trabajo se presenta en la figura 3, en la que la resistencia a los medicamentos fisiológicas avanza a una mayor falta de sensibilidad a múltiples drogas y, posteriormente, a la resistencia a múltiples drogas. Con posterioridad progresión tumoral, varios mecanismos de defensa se pueden perder, incluyendo la disociación de la detención del ciclo celular de los daños del ADN. Además, la progresión clonal de la "patológicamente resistentes a los medicamentos' células pueden surgir como consecuencia de las drogas específicas de los mecanismos de escape y el deterioro de ambos efectores y desencadenar mecanismos de la apoptosis. Básicamente, el fracaso de todas las opciones en una clínica régimen de quimioterapia produce un cambio fisiológico de la resistencia a los medicamentos para patológica resistencia a los medicamentos. Avanzada etapas clínicas, que representan el fracaso de múltiples episodios de un régimen terapéutico, sería más probable que contengan silicona, las células resistentes a los medicamentos que están fuera de la ventana chemosensitive.

En general, todavía es muy posible que tanto fisiológicamente y patológicamente las células resistentes a los fármacos, junto con el todavía desconocido células sensibles a las drogas, podrían coexistir en una carga tumoral, lo que complica cualquier alternativa viable al enfoque de la terapia. La promesa de cualquier medida terapéutica en este momento dependerá en gran medida de las propiedades de la población de células que sobreviven fundamentalmente en la carga tumoral. Lamentablemente, esto significa que el paciente con cáncer está perdiendo terreno en la terapia y llegar a la clínica de punto final, que aún no es concluyente en este punto del tratamiento.

¿Las drogas patológicamente resistentes las células tumorales secretan algún factor no identificado (s) o de adoptar un nuevo mecanismo (s) de transformar fisiológicamente las células tumorales resistentes a los medicamentos a patológicamente resistentes a los medicamentos? Se ha sugerido que esta "fase de transición" es muy posible [15].

Fase III. Progresión

Como se muestra en la figura 4, en caso de que la silicona, las células tumorales resistentes a los medicamentos superan la carga tumoral, con o sin la presencia concomitante fisiológica de las células resistentes a los medicamentos, es probable que la recaída puede llevar hacia el fracaso total de cualquier resto de la terapia. Recaídas en los casos de tumor metastásico cargas causar deterioro de la situación clínica; tumores metastásicos son más agresivas, en particular con silicona, resistentes a los medicamentos carga tumoral. La progresión de la silicona, las células resistentes a los medicamentos más probable es que se producen a causa de un clon de dominio bajo la presión de selección impartidas por la quimioterapia. En resumen, la carga de un tumor que ya contiene más resistentes a las células patológicamente haría que el régimen terapéutico más intensivo de un ejercicio inútil. Ya que la silicona, resistentes a las células tumorales sería insensible, así como resistentes a todas las formas de terapia. En este punto es razonable concluir que el paciente con cáncer ha alcanzado el punto final, en el sentido de la mortalidad.

Conclusión

En esta hipótesis, he examinado los múltiples mecanismo (s) de la selección y la proliferación de una población de células tumorales, es decir, patológicamente células tumorales resistentes a los medicamentos, en la carga tumoral, lo que el total fracaso de la quimioterapia adyuvante o un régimen terapéutico. Además, los siguientes cuatro propiedades características de las células tumorales puede determinar el patrón de resistencia a los medicamentos: 1. La ausencia de contacto con la inhibición o proliferación incontrolada; 2. La ausencia de apoptosis / necrótico mecanismos; 3. Multifactorial (epigenéticos) sobre regulación de los genes de resistencia a drogas, 4. Sostenido estrés oxidativo mediado por disregulación de las vías metabólicas. Todos los factores antes mencionados podría jugar un papel fundamental en una etapa de desarrollo de manera específica, pero no todas a la vez. Delimitación del moleculares específicos determinantes fisiológicos que confieren resistencia a los medicamentos versus patológicos genotipo / fenotipos será esencial para proporcionar una medida eficaz para atenuar los efectos de la resistencia a múltiples drogas y fracaso clínico del actual régimen terapéutico.

Autor de contribuciones

SK generado el esquema hipotético, y formuló la hipótesis después de una cuidadosa revisión de la literatura apropiada.

El autor no tiene competidores financieros o intereses de la propiedad intelectual con cualquiera de las partes o de la asociación con los miembros de la industria de fabricación de productos farmacéuticos. El autor declara que casi todas las secuencias, y los métodos para la generación de la diadenosine Polifosfato de hidrolasas (Pista, Fhit, y GalT) (Biochemistry. 2002 41 (29) :9003-14.) Familia de proteínas, purine-/pyrimidine-receptor Ectonucleotidase y secuencias de la proteína de la familia, están en el dominio público como de 25 de abril de 2005. Por lo tanto, la modificación de los reactivos y / o sonda (s) procedentes de publicado secuencias de la mencionada proteína de la familia en el contexto del sistema propuesto en este artículo forman parte de uno o más de fabricante (s) que forman parte de los EE.UU. o inminente Internacional Solicitud de patente (s).

Agradecimientos

J. Cráter, Liebenthal D. y S. Boldogh de la Universidad de Texas Medical Branch, Galveston, PJ Hastings y S. Rosenberg de Baylor College of Medicine, Houston, Panasci L. Nacional Judío de General Hospital, McGill University, Montreal, Quebec, S. Lees-Miller de la Universidad de Calgary, Canadá y CW Anderson Laboratorio Nacional de Brookhaven, en Nueva York se agradece por su amable ayuda en la preparación de este manuscrito. El proyecto de la versión de este artículo fue preparado durante la tenencia de un puesto de postdoctorado en la Universidad de Pensilvania, con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud de Donaciones (DK52216 y DK44237), y también en la Universidad de Texas Medical Branch, apoyado en parte por los Institutos Nacionales De la Salud (CA84461) UTMB, Galveston, Texas. También doy las gracias a los Dres. Robert H. y L. Diamond Grenbaum, de la Universidad de Pensilvania, por su apoyo durante la preparación de la primera versión.