Journal of Translational Medicine, 2005; 3: 17-17 (más artículos en esta revista)

T terapia celular adoptiva: Hacer frente a los retos en la inmunoterapia del cáncer

BioMed Central
Casiano Yee (cyee@fhcrc.org) [1]
[1] Fred Hutchinson Cancer Research Center, 1100 Fairview Ave N., D3-100, Seattle, WA 98109, EE.UU.

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Resumen

T adoptivos terapia celular ex vivo consiste en la selección y la expansión de las células efectoras para el tratamiento de pacientes con cáncer. En esta revisión, las ventajas y limitaciones de uso de antígenos específicos de células T se examinan en contrapunto a las estrategias de vacunas. Aunque las estrategias de vacunación representan más fáciles de obtener reactivos, la terapia celular adoptiva T proporciona altamente seleccionado de células T se define fenotipo, la especificidad y la función que pueden influir en su comportamiento biológico in vivo. T adoptivos terapia celular ofrece oportunidades no sólo la traducción, sino también un medio para hacer frente a cuestiones fundamentales en la evolución del campo de la inmunoterapia del cáncer.

Introducción

Aumento de la respuesta inmune que se puede lograr a través de la vacunación in vivo o ex vivo expansión de antígeno-específicos efectores seguido de la transferencia adoptiva. Ambas modalidades comparten muchas características. Por ejemplo, la presentación de antígeno de células efectoras utilizarse para estimular las respuestas in vivo e in vitro representa un elemento crucial responsable de la configuración de la especificidad y el fenotipo de la respuesta inmune. Por lo tanto, los estudios preclínicos que avanzar en la ingeniería de robustas células presentadoras de antígeno puede ser traducido para su uso con cualquiera de estrategia. Las citoquinas necesarias para el aumento y el mantenimiento de la función inmune efector y la supervivencia, los factores requeridos estimuladoras, y la reglamentación y mecanismos inhibitorios que se deben superar para lograr la erradicación de tumores deben abordarse si la vacuna estrategias o adoptivos T se utiliza la terapia celular. Sin embargo, el comportamiento y destino final de efectores generados in vivo pueden ser sustancialmente diferentes de las generadas in vitro. Sería ingenuo suponer que las condiciones in vivo puede ser reproducida completamente por la manipulación de las condiciones in vitro y puede haber efectores de fenotipo deseado y la función que sólo puede generarse o más fácilmente generados in vivo que in vitro. Por otra parte, cuando los efectores pueden ser generados in vitro, su especificidad, magnitud, de superficie y funcional fenotipo puede ser mucho mejor definidos que los generados in vivo después de la inmunización. Por esta razón, el recurso de adopción de la terapia es que las razones para el éxito o el fracaso de una determinada estrategia puede determinarse con mayor precisión que con la vacunación in vivo. Como más amplia y sensible que se disponga de las herramientas para supervisar la respuesta inmune [1, 2], esta ventaja puede disminuir, pero sería presuntuoso creer que pueden caracterizar la vigilancia inmune inducida por la vacuna suscitó efectores en la misma medida que suscitó efectores ex vivo . Aunque no hay garantía de que infundido las células T in vivo se comporte de la misma manera que uno sería capaz de predecir in vitro, las células efectoras puede ser manipulado y seleccionados ex vivo, antes de la transferencia de adopción, de forma que pueda responder a las preguntas que No puede resolverse con estrategias de vacunación. Cuando es posible generar un efector población de las células T de magnitud definida, la tentación sin embargo, es ignorar el papel de diferencias cualitativas mediante la adopción de un 'más es mejor' política. La avidez, fenotipo y funcionales in vivo 'de supervivencia' son tanto o más relevante en la mediación de erradicación de tumor que las cifras por sí solas. Con esto en mente, el siguiente comentario primero proporciona una descripción de las estrategias de terapia adoptivos y luego un punto por punto la discusión de sus diferentes características y ventajas en el tratamiento de problemas en la inmunoterapia.

Definición de la terapia celular adoptiva

Adoptivos terapia consiste en la transferencia ex vivo de células efectoras ampliado como medio de aumentar la lucha contra el tumor de la respuesta inmune. Según el método de selección de ex vivo, la estimulación y la expansión, con distintos grados de uniformidad con respecto a la especificidad de antígeno y fenotipo puede obtenerse. Esto puede ir desde una diversa población policlonal de células efectoras altamente seleccionados a los clones de células T del fenotipo definido, la especificidad y la avidez de tumor. Las siguientes categorías y un tanto arbitraria que describe los métodos de expansión de células T se enumeran en orden creciente de antígeno específico:

1. Expansión no específicos de linfocitos de sangre periférica. No específico ex vivo expansión de las células T de sangre periférica por el disparo del receptor de células T estimuladoras y moléculas con anticuerpos y / o el uso de citocinas para conducir las células T se han utilizado en una serie de estudios clínicos para el tratamiento de pacientes con VIH y Enfermedades malignas [3 - 6]. A pesar de la ausencia de un estimulador específico in vitro, estudios in vitro sugieren que el aumento de los antígenos específicos de la inmunidad que se puede lograr.

2. Ex vivo de la expansión del tumor infiltrante de los linfocitos. Ampliación de la infiltración de linfocitos cosechado sitios de tumor produce una población policlonal de células T con reactividad a una amplia variedad de antígenos tumorales autólogas. Aunque existe cierto grado de reactividad de tumor que se puede lograr, hay poco control sobre la especificidad o fenotipo efector de la población sin más manipulación in vitro [7]

3. Estimulación in vitro para obtener antígeno-específicos de las células T de linfocitos de sangre periférica utilizando células de la ingeniería para la presentación antigénica (péptido pulsada, transfectadas o ARN viral transduced estimulador de las células autólogas o artificial de células presentadoras de antígenos [8, 9]] proporciona la más control sobre los Especificidad, y el fenotipo de la respuesta inmune [10, 11]. Una mayor uniformidad del efector especificidad y fenotipo puede lograrse utilizando un clon de células T ampliado ex vivo.

A pesar de que esta discusión se limita al tratamiento de las neoplasias malignas de tumores sólidos, cabe señalar que la transferencia adoptiva alogénico de células efectoras incluidas las infusiones de linfocitos de donantes [12], menor antígeno-específica CTL [13] y las estrategias que explotan NK alloreactivity [14] Se han utilizado con éxito para el tratamiento de la leucemia después de trasplante alogénico de células madre. Además, los más refinados métodos para el tratamiento de pacientes post-trasplante con enfermedad linfoproliferativa o enfermedad de Hodgkin VEB-utilizando células T específicas [15 - 17] han dado lugar a respuestas completas duraderas que aún no se han logrado con notable grado en cualquier tumor sólido Inmunoterapia. Estos estudios son útiles para el immunotherapist tumor sólido en la medida en que demuestran la viabilidad de la orientación específica asociada a tumor de antígenos virales y proporcionan una visión profunda sobre el papel que las células T pueden desempeñar en la erradicación de las enfermedades que amenazan la vida. Dado que los tumores sólidos, como el melanoma, en sus etapas avanzadas exposición física y las barreras inmunológicas diferentes de los tumores de origen hematológicas, el siguiente se limita a un debate sobre las estrategias de inmunoterapéuticos para el tratamiento de tumores sólidos.

Diferentes estrategias en la generación de células efectoras de la terapia adoptivos influencia no sólo el antígeno-especificidad, avidez de tumor y fenotipo celular, pero también el comportamiento de las células T in vivo, es decir, longevidad, el tráfico, la eficacia antitumoral. Aunque las células efectoras generadas utilizando los protocolos por encima puede ser considerado en la siguiente discusión, como contrapunto de estrategias de vacunación, se supondrá que el prototypic células efectoras adoptivos de la terapia ex vivo será ampliado antígeno de las células T específicas.

La inmunoterapia antígeno-específica: Puntos a Considerar
Conclusión

Nuestra actual comprensión de los requisitos para el éxito de las células T basado en la terapia en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos sigue siendo su mayor parte avances en este campo requerirá prudente, paso a paso prometedor traducción de las estrategias de pre-clínicos en ensayos clínicos cuidadosamente diseñados con discretos inmunológicas Criterios de valoración. Esto sería bien servido por la vigilancia inmunológica que comprende no sólo una caracterización del comportamiento biológico de adoptively transferidos o vacuna-suscitó las células T in vivo, sino también un análisis exhaustivo de los mecanismos de escape inmune, sobre todo aquellos que con más y desarrollar estrategias más eficaces . En lugar de reclamar superioridad clínica de más de una modalidad que de otra sobre la base de uno o dos estudios de fase inicial, sería más instructivo para explotar las ventajas de la vacuna contra la persona o adoptivos T terapia celular en el diseño de ensayos clínicos. Vacunas reactivos pueden ser fácilmente producidos y fácilmente disponibles para la administración generalizada. Esto es especialmente ventajoso para la posterior fase de estudios y enfoques multivalentes (especialmente cuando la especificidad del antígeno no se conoce). Efectores pueden ser más fácilmente obtenido in vivo, sin embargo, el control de sus características es menos deseada y la carga de la sofisticada vigilancia inmunológica mucho mayor para las estrategias de vacunas, en que la identificación de las células T in vivo que exhiben tales propiedades y correlacionar su presencia con actividad antitumoral Ser crucial. La aplicación de la terapia sin embargo adoptivos experimentalistic desmiente su origen: en los casos en que una población de células T de la magnitud deseada y fenotípicas definidas con propiedades funcionales se requiere, por ejemplo, para validar los resultados derivados de estudios de la vacuna o proporcionar prueba de principio sobre la base de hipótesis La validez de los estudios clínicos, lo que representa la estrategia óptima. Además de la ampliación de la investigación exploratoria, hay oportunidades que ofrece la traducción a la capacidad de manipular efectores ex vivo de que se disponga de otra manera, no a las vacunas. Al final, sin embargo, la diferencia en estas dos modalidades se pueden considerar en gran medida arbitraria y existe si no se complementan sinérgico utilizando dos estrategias de vacunación y la terapia celular adoptiva T [55] que será esencial para hacer frente a desafíos en la inmunoterapia del cáncer.

Agradecimientos

CY es un Damon Runyon-Lilly investigador clínico apoyado (en parte) por la Damon Runyon Cancer Research Foundation. Este trabajo también recibió el apoyo de la financiación de 104711 CA R01, R21 CA 94500 y Fialkav El Premio.

Material suplementario
Archivo Adicional 1
Los últimos ensayos con adoptively transferido antígeno-específica de células T se resumen según el método de generación de CTL y la ampliación, del número de células infundidas y consideraciones inmunomoduladores como antes lymphodepletion y de la dosis de IL-2 administrada.