Atípico microbiana de las infecciones del tubo digestivo puede contribuir a la diarrea en pacientes con mucopolisacaridosis: un estudio de caso de MPS I
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Mucopolysaccharidoses son hereditarios, enfermedades metabólicas causadas por la deficiencia en una actividad de una de las enzimas lisosomales específicas implicadas en la degradación de mucoplysaccharides (glicosaminoglicanos). Entre muchos problemas médicos de los pacientes con mucopolysaccharidoses, hay frecuentes episodios de diarrea de etiología desconocida.
Una niña, diagnosticada enzimáticamente para mucopolisacaridosis tipo I (deficiencia de α-L-iduronidasa) a la edad de 3 años y 9 meses, fue investigado hasta la edad de 5 años y 4 meses. Heces blandas y frecuentes episodios de diarrea, a menudo acompañado de vómitos, se tropezó. Detallado análisis microbiológicos se realizaron infecciones microbianas y atípica (la mayoría de las veces enetropathogenic Escherichia coli, pero también otras especies, como Pseudomonas aeruginosa o Staphylococcus aureus, así como los adenovirus) en el tracto digestivo se encuentran en la mayoría de los episodios de diarrea severa. A menudo, los aislamientos de cepas bacterianas patógenas de las heces de los pacientes investigados sufriendo de diarrea no fueron evidentes durante la primera proyección, y sólo detallados estudios microbiológicos, incluidos los re-aislamiento de las colonias, dio a los resultados de aislamiento de cepas patógenas particular (especialmente en el Enetropathogenic caso de la E. coli).
Se concluye que las infecciones atípicas microbiana del aparato digestivo puede contribuir significativamente a la diarrea en pacientes mucopolysaccaridosis. Desde cepas aisladas no son típicas y su aislamiento fue posible en muchos casos únicamente después de una investigación a fondo (no en un nivel de detección), tales atípico microbiana de las infecciones del tracto digestivo de mucopolisacaridosis pacientes podría ser pasado por alto por lo general hasta la fecha. Es importante destacar que estas infecciones atípicas pueden ser efectivamente tratados con agentes antimicrobianos.
Mucopolysaccharidoses (MPS) son enfermedades genéticas raras, heredado en forma autosómica recesiva (excepto MPS tipo II, que está ligada al X) [1]. Cada MPS es causada por la deficiencia en una actividad de una de las enzimas lisosomales específicas implicadas en la degradación de mucoplysaccharides (glicosaminoglicanos, GAG). Cuando la actividad de esta enzima se altera, GAG no son destruidos, pero sus acumulan en casi todos los lisosomas de las células del cuerpo, así como fuera de las células [1, 2]. En función del tipo de deficiencia en la enzima, varios tipos de mucopolysaccaridosis se pueden distinguir [3].
MPS células de los pacientes no realizar de forma adecuada, lo que lleva a daño progresivo en todo el cuerpo (principalmente de tejido conectivo), incluido el corazón, el sistema respiratorio, de los huesos, articulaciones y, en algunos casos, del sistema nervioso central [1, 3]. En la mayoría de los casos la enfermedad es fatal, sin embargo, la predicción de su severidad y la progresión clínica suele ser difícil, incluso cuando bioquímicos y genéticos se dispone de datos [4]. Entre muchos problemas médicos, MPS pacientes sufren de frecuentes episodios de diarrea y heces blandas. Aunque los mecanismos de otros síntomas de MPS se sabe que algunos prorrogar, de la causa de la diarrea sigue siendo oscura [1, 3]. Uno podría especular que podría ser un defecto en el sistema nervioso autónomo causado por el almacenamiento de glicosaminoglicanos, y resultante anormal de la motilidad intestinal que causa la diarrea. Sin embargo, pocas evidencias pueden apoyar esa hipótesis. Por lo tanto, hemos investigado factor (s) que podrían contribuir a este problema de los pacientes de MPS. En este caso, de un caso se presenta, en el que un paciente MPS I se investigó, sin embargo, vale la pena mencionar también que la diarrea es un problema común para los pacientes de MPS otros tipos. MPS I es causada por un defecto en el gen que codifica la α-L-iduronidasa [5]. Se encontró que los episodios de diarrea fueron acompañados por infecciones microbianas atípicos que pueden ser tratados por los agentes antimicrobianos. Recientemente, un tratamiento específico de MPS I se dispuso, desde recombinante humana α-L-iduronidasa (Aldurazyme ®, la laronidasa) ha demostrado ser eficaz [6, 7]. Durante los tres meses de tratamiento del paciente con Aldurazyme, no se produjeron episodios de diarrea, a entender claramente que en anteriores episodios indirectamente de los resultados, más que de MPS putativo, MPS-independiente, el aumento de la susceptibilidad del paciente a las infecciones microbianas del intestino.
Una niña, diagnosticada enzimáticamente para MPS I (McKusick del OMIM (MPS I, el síndrome de Hurler, el síndrome de Scheie): 25.280) a la edad de 3 años y 9 meses, fue investigado hasta la edad de 5 años y 4 meses. El análisis genético (realizada por nosotros) se indica que uno alelo de la α-L-iduronidasa contiene un gen que causa una mutación Q70X truncado en la enzima secuencia de aminoácidos. Otros estudios (realizados en los Consorzio Genetica Moleculare Umana, Monza, Italia, supervisados por el profesor Andrea Biondi y coordinado por Genzyme Co) confirmó la presencia de este alelo e indicó que el segundo es una mutación en el marco de la supresión de tres pares de bases (codón 349), lo que resulta en la pérdida de residuos de ácido aspártico (Δ349). La MPS I investigado paciente, entre otros síntomas característicos de esta enfermedad, de las frecuentes diarrea o heces blandas, a menudo acompañado de vómitos. No obvio los contactos con las personas que padecen infecciones intestinales, incluidos los miembros de la familia (que también ha documentado ningún diarrea crónica o frecuencia), se notó poco antes o durante estos episodios. Durante los episodios más graves de diarrea, detallados análisis microbiológico de las heces se realizaron. El paciente nunca se trata con antibióticos antes de la recogida de heces, por lo tanto, los resultados de los ensayos microbiológicos no fueron afectadas por ese tratamiento. Bacterianas, virales o infecciones por hongos se detectaron en todos estos análisis (Tabla 1].
Aislamiento y análisis preliminares para la identificación y caracterización de bacterias, virus y hongos se realizaron con el SF de selenio, agar sangre, la CNA, McConkey, SS, XLD, Sabouraud, Kligler y Singer, y de los medios de comunicación BHI (comprado de Becton Dickinson, Biomed o Bimex) . Se realizaron análisis detallados utilizando los kits de ensayo bioquímico ID GN 32 (BioMerieux), ES-COCCUStest (Lachema) y ATB ID 32 C (BioMerieux), y las pruebas inmunológicas (kits comprados a Immunomed y BioMarieux). Los ensayos microbiológicos se realizaron según el método semi-cuantitativo, descrito anteriormente [8]. No cepas enteropatógenas de Escherichia coli, cepas de Enterococcus faecalis y pequeñas cantidades de otras bacterias pertenecientes a las enterobacterias fueron considerados como flora bacteriana normal aeróbica. Identificación de E. Coli cepas se realizó mediante un ensayo de látex-inmunológicos (comprado de Biomex). En este ensayo, 10 seleccionados en forma aleatoria, E. Coli colonias (clasificados sobre la base de pruebas bioquímicas y microbiológicas se ha descrito anteriormente) fueron seguidas en placas de agar nutriente, y tras 18 h de incubación a 35 ° C las bacterias se pusieron a prueba inmunohistoquímica utilizando el kit de Biomex. Los antígenos O (carácter de cepas de E. coli enteropatógena, pero no para otras cepas de esta bacteria), se detecta en este ensayo, y las cepas correspondientes, teniendo especial antígenos, fueron divididas en los siguientes grupos: el grupo A (antígenos O26, O55, O111 , O127 y O142), el grupo B (antígenos O86, O119, un O124, O125, O126 y O128), y grupo C (antígenos O18, O25, O114 y O44).
Como se resume en la Tabla 1, todas las infecciones virales causadas por adenovirus, y las pruebas fueron negativos después de la diarrea fue terminado. La mayoría de las infecciones bacterianas eran atípicas. Enteropatógenas de Escherichia coli pertenecientes al grupo A, o, más frecuentemente, al grupo C, se detectó en más de 50% de pruebas positivas. Estas bacterias pueden causar diarrea en los lactantes, pero son muy raros los agentes que causan problemas intestinales en niños mayores y adultos, con lo que las pruebas para la detección de estas cepas en general, no se realizan de rutina en los estudios si el paciente no es un infantil [9, 10] . Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Candida albicans se detectó también, aunque bastante menos frecuencia que E. Coli grupo C. Estas especies pueden detectarse también en las heces de personas sanas. Así, en nuestros ensayos, se consideraron los posibles agentes etiológicos sólo cuando cuantitativamente dominado sobre otros microbios tratados como la flora fisiológica, y el dominio fue significativa. De hecho, durante el episodio, a la edad de 28 meses (Tabla 1], P. Aeruginosa fue la única bacteria aislada de la muestra de heces. Aunque no se aplicó antibiótico-terapia, en este caso, (debido a problemas con la eficacia del tratamiento de infecciones por P. aeruginosa con antibióticos), los síntomas de la diarrea desapareció y la normalización de la flora intestinal se logró después de usar pastillas que contienen Lactobacillus rhamnosus. Esto sugiere una importante contribución de la p. Aeruginosa a la infección por diarrea. A la edad de 45 meses, cuando la paciente sufrió una severa diarrea y vómitos (Tabla 1], además de adenovirus, C. Albicans fue detectada en grandes cantidades en heces, y grandes cantidades de Haemophilus parainfluenzae, Streptococcus viridans y Neiserria sp. Fueron aisladas de la cavidad oral. Aunque S. Viridans y Neiserria se consideran como parte de la flora bacteriana habitual de la cavidad oral en los lactantes, su abundancia, junto con el de H. Parainfluenzae fue acompañado con un peso significativo en el agotamiento del resto de la flora fisiológica. Durante el episodio de la diarrea, a la edad de 56 meses (Tabla 1], además de aislamiento de E. Coli, grave agotamiento fisiológico de la flora y la presencia de grandes cantidades de S. Aureus y C. Albicans se encontró. La E. Coli cepa podría ser el principal contribuyente a este bacteriana como tratamiento de la infección con furazidin (que generalmente no es utilizada para el tratamiento de infecciones de S. aureus) y fluconazol (un agente antifúngico) fue eficaz.
Cabe mencionar que aislamientos de cepas bacterianas patógenas de las heces de los pacientes investigados sufriendo de diarrea a menudo no eran evidentes en el primer cribado, especialmente en el caso de E. Coli. Sólo detallados estudios microbiológicos, incluidos los re-aislamiento de las colonias, dio a los resultados de aislamiento de cepas patógenas particular (que se resumen en la Tabla 1]. Suponemos que esta podría ser la explicación del hecho de que las infecciones atípicas microbiana del aparato digestivo de los pacientes de MPS se suele pasar por alto a la fecha. Por otra parte, estas infecciones aparentemente causado la diarrea. En la mayoría de los episodios acompañada de aislamiento de infección bacteriana, se determinaron las sensibilidades de drogas y los antibióticos se utilizaron en consecuencia (Tabla 1]. Después de este tratamiento, la diarrea se resolvió bacterias patógenas y no se detectaron en las heces. Se obtuvieron resultados similares después de la terapia con un fármaco antifúngico, cuando C. Albicans se detectó (datos no presentados).
Flora intestinal normal cuando fue probado en períodos normales de las heces (exámenes microbiológicos se realizaron 5 veces durante los períodos que el control de los experimentos, los datos no presentados). Esto proporciona un apoyo adicional para la hipótesis de que las cepas aisladas microbiana patógena causada diarrea, en lugar de que el paciente era portador de una flora bacteriana atípica.
El paciente fue tratado con Aldurazyme (laronidasa; recombinante humana α-L-iduronidasa), en infusiones semanales de 100 U por 1 kg de peso corporal, durante los últimos tres meses del estudio, y no se produjeron episodios de diarrea en ese período. Esto indica que los episodios de diarrea severa, que figuran en el cuadro 1, resultado directa o indirectamente de la acumulación de GAG, en lugar de desde un putativo, que no guardan relación con MPS I, el aumento de la susceptibilidad del paciente a las infecciones microbianas del intestino.
Sobre la base de los resultados presentados en este informe, que sugieren que las infecciones microbianas del intestino puede contribuir significativamente a episodios de diarrea en pacientes con MPS. ¿Es evidente que la influencia de otros factores y agentes, por ejemplo las derivadas de de la dieta, no se puede excluir. Sin embargo, parece claro que la mayoría de los eventos de diarrea grave en el paciente MPS I se debieron a infecciones microbianas, que cuando las bacterias u hongos patógenos fueron aislados, el tratamiento antibiótico siempre dio lugar a la normalización de las heces. Uno puede especular que GAG, que se acumulan en los pacientes de MPS 'tubo digestivo, podría proporcionar un medio favorable para el crecimiento microbiano. En esas condiciones, cualquier alteración en el contenido de la flora intestinal sería una sobrecrecimiento de una cepa patógena significativamente más probabilidades que en una persona sana. Por último, el acumulado GAG también podría afectar a la producción y / o acción de la IgA, una clase de anticuerpos que predomina en un intestino [11, 12], lo que haría un paciente más sensible a las infecciones microbianas. Uno podría considerar que en los pacientes de MPS, diarrea surge directamente de la acumulación de GAG y parcial de la disfunción del sistema nervioso autónomo. Si bien, no podemos descartar esa posibilidad, los argumentos enumerados anteriormente indican que las infecciones atípicas microbiana del aparato digestivo puede contribuir significativamente a la diarrea en estos pacientes.
MPS, mucopolisacaridosis; GAG, glicosaminoglicanos. Y., años; mo., Meses
Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.
GW fue el principal coordinador de este estudio y redactó el manuscrito. JK realizado todos los análisis microbiológicos. AL y AT-S participó en el diseño del estudio y observaciones clínicas realizadas. BC realizaron análisis bioquímicos y participó en la coordinación del estudio. PE y JJ-B realiza el análisis genético. AW participado en el diseño del estudio y contribuyó a la preparación del manuscrito proyecto. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.
La historia previa a la publicación de este documento puede accederse en:
Esta labor fue apoyada por el Ministerio de Ciencia y Tecnología de la Información (concesión no. 2 P05A 103 26). Se obtuvo el consentimiento por escrito de los padres de la paciente para la publicación de este estudio.