Journal of Translational Medicine, 2005; 3: 18-18 (más artículos en esta revista)

Los avances y controversias en el desarrollo de vacunas contra el cáncer

BioMed Central
Craig L Slingluff (cls8h@virginia.edu) [1], Daniel E Speiser (Daniel.Speiser @ chuv.hospvd.ch) [2]
[1] Universidad de Virginia, Charlottesville, Virginia, EE.UU.
[2] Ludwig Institute for Cancer Research, la Subdivisión de Lausanne, Lausanne, Suiza

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Resumen

La inmunoterapia se ha convertido en un método estándar para el cáncer de gestión, a través de la utilización de citoquinas (por ejemplo: la interleukina-2) y anticuerpos monoclonales. Cáncer vacunas prometedoras como otra forma de inmunoterapia, y se ha avanzado sustancialmente en la identificación de antígenos compartidos por las células T reconocido, en el desarrollo de enfoques de vacunas que inducen antígeno-específica de células T en pacientes con cáncer de las respuestas, y en el desarrollo de nueva tecnología para la vigilancia de la respuesta inmune En diversos tejidos humanos compartimentos. Dramáticas regresiones clínicos humanos de los tumores sólidos, se han producido con algunas vacunas contra el cáncer, pero la tasa de respuestas de los que sigue siendo bajo. Este artículo es parte de una parte de 2 punto: contrapunto serie de vacunas y péptidos adoptivos enfoques para la terapia del cáncer. El estado actual de cáncer de vacunación, y de los correspondientes problemas, se discuten. Se hace hincapié en la necesidad de aumentar nuestro conocimiento del cáncer immunobiology, así como para mejorar la vigilancia de la función inmune celular después de la vacunación. Los progresos en ambas áreas facilitará el desarrollo de eficaces vacunas contra el cáncer, así como la adopción de la terapia. Eficaces vacunas contra el cáncer prometen ser útiles para el tratamiento y la prevención del cáncer a un bajo costo y con baja morbilidad.

Cáncer inmunoterapia: la transición de la inmunoterapia específica a inespecífico

Existe un amplio llamamiento para que el concepto de tratar el cáncer con el sistema inmunológico. Temprano experiencias anecdóticas hace más de 100 años sugiere que la inducción de la activación inmune generalizada, por una infección bacteriana, puede inducir la regresión de los cánceres sólidos humanos en un pequeño subgrupo de pacientes [1, 2]. Sin embargo, los esfuerzos para generalizar esta conclusión por el tratamiento de pacientes con agentes bacterianos (por ejemplo: Bacille Calmette-Guerin, BCG) fueron decepcionantes [3]. Los esfuerzos posteriores se había administrado la vacuna de cáncer de células preparativos para inducir la respuesta inmune, más concretamente, los antígenos contra el cáncer que todavía no se ha definido. Estas incluyen vacunas de células enteras, el cáncer de células lisados, y sobrenadantes de células cultivadas [4 - 8]. La identidad molecular de los antígenos específicos de cáncer fue tratado durante varias décadas, con la mayor parte del trabajo se centra en el melanoma. Inicialmente, numerosos antígenos de superficie celular fueron identificados por métodos serológicos en ratones [9]. La vacunación contra los antígenos pueden inducir anticuerpos específicos [10]. Sin embargo, un reciente ensayo clínico de la vacunación contra una de esas antígeno (el gangliósido GM2) tuvieron un resultado negativo en términos de resultados clínicos [11]. El potencial de las vacunas para la inducción de anticuerpos anti-tumor no ha sido plenamente explorado, y merece mayor investigación. Sin embargo, en los últimos años, importantes esfuerzos han sido dirigidos a la definición de objetivos antigénica CD8 + citotóxicos de los linfocitos T (CTL), dando lugar a nuevas estrategias de vacunas destinadas a inducir antígeno-específica CTL utilizando estos antígenos.

Modelos tumorales preclínicos de las vacunas: el papel de CD4 + y CD8 + tumor de las células T en la protección

En estudios murinos, de células de tumores vacunas pueden proteger contra la progresión del cáncer y puede llevar a la regresión de tumores establecidos temprana. La protección de la inmunidad inducida por las vacunas syngeneic tumor parece estar mediada directamente por la mayoría de las células T, y en muchos estudios, el agotamiento de los linfocitos T CD8 + abroga el efecto protector de las vacunas de células syngeneic tumor [12], lo que sugiere células T citotóxicas son críticos A que la inmunidad protectora. En algunos estudios, sin embargo, el agotamiento de los CD4 + células T también se abroga la totalidad o parte de la respuesta de protección inmunitaria a las vacunas [13]. Además, la terapia con adoptivos CD4 + T-células tumorales pueden inducir protección en algunos sistemas modelo [14]. Así, la protección de inmunidad inducida por las vacunas de células syngeneic tumor parece estar mediada por tanto CD8 + y células T CD4 + de las células-T. Estos resultados dirigidos los esfuerzos hacia la identificación de la naturaleza molecular de los antígenos tumorales reconocidos por CD8 y las células T CD4. Fue sólo en los últimos 1-2 años que la naturaleza de estos antígenos se conoció [15]. Se descubrió que a corto péptidos de las proteínas celulares se presentaron en asociación con la superficie celular de moléculas MHC, y de que estos péptidos representados epítopos T para estas células.

Molecular definición de los antígenos tumorales reconocidos por células T

A finales del decenio de 1980, se constató que los melanomas expresó comparte antígenos reconocidos por CD8 + citotóxicos linfocitos T (CTL) [16]. Estudios posteriores a partir de la década de 1990 se define la naturaleza molecular de algunos de estos antígenos [17 - 22]. Los péptidos reconocidos por citotóxicos (CD8 +) de células T son típicamente 8-10 aminoácidos de longitud y se presentan en asociación con moléculas MHC de clase I. Los péptidos reconocidos por helper (CD4 +) de las células T son generalmente más largo (generalmente 13-18 aminoácidos de longitud, aunque péptido elución estudios han indicado ninguna aparente restricción de la longitud péptido), y son presentados en asociación con moléculas MHC de clase II. Para el melanoma, la diferenciación de las proteínas melanocíticos (PDM) y el cáncer de testículo antígenos (CTP) son la fuente más común de estas proteínas definido péptido antígenos compartidos. Ahora, un gran número de péptido epítopos reconocidos por melanoma-reactiva CTL humanos y las células T-helper son conocidos (revisado en [23, 24], lo que hace posible el diseño de vacunas utilizando estos antígenos. Al menos tan importante, la evaluación de los T - Células respuestas a estos antígenos se define ahora es posible, y puede permitir la evaluación de la respuesta inmune inducida por la vacuna estrategias, y para diseccionar la respuesta inmune. Como se indica más adelante, ha quedado claro que este enfoque puede ayudar en la optimización de vacunas. Péptido proporcionar vacunas La oportunidad única de evaluar las respuestas de células T se define específicamente a los inmunógenos.

Aplicación de los antígenos de tumor se definen las vacunas

Péptido de melanoma epítopes de reacción de las células T citotóxicas se identificó por primera vez en 1991, y para el melanoma epítopes de reacción de ayuda de las células T se han identificado en los últimos años. Algunos de estos agentes han sido empleadas en las vacunas experimentales de melanoma en los últimos 10 años o menos. Péptido vacunas han teórico y práctico recurso, pero también tienen algunos inconvenientes, tal como se resume en los cuadros 1 y 2.

Péptido con las vacunas, se ha podido generar antígenos específicos de las células T en frecuencias de 0,1% a más de 2% por ciento de los que circulan en las células T CD8 muchas personas [[25 - 29], y los resultados no publicados]. Sin embargo, cuando las vacunas contienen un solo péptidos, o pequeñas cantidades de péptidos, la orientación respuestas de las células T CD8 sólo, la baja las tasas de respuesta clínica se ha observado [30]. En realidad, que no debe ser sorprendente, sobre todo en la fijación de la carga tumoral avanzado. Antigénica heterogeneidad es la norma en los depósitos del tumor. Adoptivos terapia con clones de células T específicas para un solo antígeno ha llevado a la erradicación de las células del melanoma que expresan el antígeno, pero los tumores no han retrocedido, debido a la persistencia de la pérdida de antígeno-variantes [31]. Además, las células T tumor infiltrante de los depósitos se encuentran a ser anérgicos o poco sensible a la estimulación antigénica, dando lugar a la percepción de que el microambiente tumoral es hostil a la respuesta de células T [32]. Inmune efectiva requerirá terapia de inducción de las respuestas a las células T los antígenos múltiples simultáneamente, y la promoción de la actividad de células T en el tejido del tumor. Enfoques adicionales para bloquear los mecanismos immunoregulatory bien pueden también ser necesarios para ser inmune a la terapia con éxito.

Adoptivos, la inmunoterapia es más de moda que vacunas contra el cáncer?

Los recientes éxitos clínicos en un estudio con adoptiva de células T en pacientes con melanoma metastásico han aumentado entusiasmo por la terapia adoptivos [33]. A raíz de este renovado entusiasmo por adoptivos T terapia celular, se ha indicado que las vacunas actuales péptido han fracasado [30]. Además, el argumento es un corolario pavimentación, que las vacunas de péptidos (u otros activos específicos de la inmunoterapia para el cáncer) no puede ser digno de seguir investigando. Esto no puede ser más errónea. Tal vez el mayor fracaso de la inmunología tumoral comunidad de investigación es su dependencia de la moda. Históricamente, los primeros resultados alentadores con diversas terapias inmunes han inducido un gran entusiasmo, seguido poco después por esperanzas frustradas como la terapia demuestre que no es tan eficaz como se había esperado. Una lección que se puede aprender de los fracasos y los éxitos de la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales. En el decenio de 1970 y principios de 1980, los anticuerpos monoclonales se considera popularmente magia balas, y fue en la terapia de anticuerpos de alta moda. Posteriormente, en la década de 1980, numerosos ensayos clínicos terapéuticos con anticuerpos monoclonales dado lugar a resultados muy decepcionantes. En consecuencia, la terapia de anticuerpos monoclonales se redujo de moda. Sin embargo, la persistencia de los investigadores se centró en el estudio de los anticuerpos con ciertas características específicas en el aprendizaje y la forma de superar HAMA reacciones de humanización de anticuerpos monoclonales. El resultado se ha convertido en conocimiento común: son múltiples anticuerpos monoclonales que se utiliza ahora para la FDA aprobó varias terapias contra el cáncer, como el herceptin (anti-Her-2/neu) y rituximab (anti-CD20), y más recientemente Avastin (anti-VEGF) . Estos éxitos se décadas, pero ahora se han establecido firmemente como una terapia inmune opción de tratamiento estándar para múltiples tipos de cáncer. La lección de esta historia es que uno debe persistir en el desarrollo de enfoques terapéuticos, siempre y cuando se promete y se basan en continuo progreso en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos. T inmunoterapia de células de los tumores sólidos, se encuentra todavía en su fase experimental. Los investigadores en este campo pueden y reunirá a herramientas innovadoras y razonamiento científico, a fin de maximizar la probabilidad de que la próxima generación de vacunas contra el cáncer tendrá valor terapéutico.

Del mismo modo, la terapia adoptivos enfoques han sido estudiados durante muchos decenios, y muchos fallidos y fracasos antes de la actual emocionante resultados. Los éxitos recientes con la terapia adoptivos son agradables y ofrecen la promesa de un mayor desarrollo. Sin embargo, como con vacunas contra el cáncer, aún queda mucho trabajo para optimizar la terapia adoptivos.

La terapia particular adoptivos estudio antes citado es una modificación de los enfoques de terapia antes adoptivos. A principios entusiasmo por adoptivos terapia con linfocinas-activated killer (LAK) células en el decenio de 1980 se basaba en los éxitos similares en el Instituto Nacional de Cáncer, pero investigaciones posteriores multicéntrico sugirió que todos o la mayoría de los efectos terapéuticos LAK asociados a la terapia celular podría ser imitaron por terapia sistémica Con altas dosis de IL-2 solas [34 - 37]. Estudios posteriores con adoptivos transferencia de tumor infiltrante linfocitos (TIL) ampliado ex vivo en la IL-2 se asocia con regresiones clínica en el 55% de los pacientes en los primeros estudios [38], pero esto ha sido abandonado en gran medida debido a la falta de mantenimiento de las tasas de respuesta Que se convincente mejor que se espera de altas dosis de IL-2 solas [39, 40]. El nuevo enfoque de la terapia en la adoptivos NCI implica lymphoablation periférica seguida de la transferencia de TIL adoptivos ampliado ex vivo después de la selección de tumor lítico potencial [33, 41, 42]. En la actualidad está claro si la mejora de resultados con esta terapia de combinación se debe principalmente a la lymphoablation, la transferencia adoptivos, o del tipo de células T ampliado para la transferencia adoptiva. Además, la alta tasa de regresiones clínica objetiva en el actual NCI experiencia (51%) es muy similar a la alta tasa NCI informó en anteriores estudios, que no se mantenían en la experiencia posterior (Tabla 3].

Se trata acerca de la cantidad o la calidad?

Uno de los principales argumentos para el uso de la terapia celular adoptiva para el cáncer es que puede lograr mucho más elevado número de células CD8 que circulan con especificidad anti-tumor. Sin duda es cierto que los pacientes tratados con lymphoablation y adoptivos TIL la terapia y altas dosis de IL-2 han tenido muy elevado número (y frecuencias) de tumor de células T antígeno específicas en circulación, con más del 90% de las células CD8 que circulan reaccionar a la inmuno - HLA-A2 Restringido MART-1/MelanA antígeno en un paciente, y con una gran proporción de pacientes con más del 10% de las células CD8 que circulan con especificidad anti-tumor [42].

Una importante observación es que la generación de un número elevado de circulante anti-tumor de células T CD8 es insuficiente para inducir clínica regresiones tumorales en alrededor de la mitad de los pacientes, y es a menudo insuficiente para el control completo de melanoma en la gran mayoría de los pacientes. Se puede concluir, por lo tanto, que otros factores, además de la cantidad de anti-tumor de las células T CD8 afectar inmune de control de cáncer. Estos factores están siendo dilucidado gradualmente, y son los principales obstáculos contra los que los próximos 5-10 años de la investigación traslacional y clínica en la terapia inmune necesidad de ser orientados.

Estos obstáculos al éxito de la transferencia adoptiva terapias son los mismos que interfieren con la eficacia clínica de las vacunas contra el cáncer. Algunos de los obstáculos para el control inmunológico de progresión tumoral se enumeran en el cuadro 4. Es mucho más importante para los investigadores de la inmunoterapia en cáncer de la inmunología y de aunar esfuerzos en la identificación y la superación de estos factores para que podamos discutir si péptido vacunas, vacunas virales, adoptivos de transferencia, o de otros enfoques de la inmunoterapia son superiores o inferiores a los demás.

Algunos pacientes incluidos en la vacuna peptídica estudios han marcado la expansión de la reacción antígeno-linfocitos T CD8 +, con un 5-10% de las células CD8 circulante reactiva al antígeno en algunos casos, y más de 1% de reacción a antígenos en muchos casos [25 - 29] . Si bien es útil para inducir a una mayor expansión de las células T después de vacunas contra el cáncer, es probable que la calidad de la respuesta inmune, en lugar de limitarse a su magnitud, es fundamental para el éxito de la terapia inmune. Varios criterios para mejorar la inmunoterapia con vacunas contra el cáncer tienen que ser perseguidos, como se indica en el cuadro 5.

La prueba de principio de las vacunas para el cáncer

El manuscrito actual se centra principalmente en la terapia de vacunas, especialmente vacunas péptido, de los tumores sólidos, como el melanoma. Sin embargo, un paradigma muy importante de la inmunoterapia del cáncer debería ser mencionado en este debate. Para los tipos de cáncer cuyo principal factor etiológico es una infección viral conocida, la vacunación contra la infección por el virus que promete tener gran valor oncológica. Ejemplos concretos se enumeran en el cuadro 6.

Hay diferencias entre estos entornos clínicos, en que las vacunas pueden prevenir el cáncer mediante la prevención de la infección viral causal, y el escenario más común donde las vacunas se están estudiando para tratar a los pacientes ya diagnosticados de cáncer. Esta última representa clínica crónica (vs aguda) antígeno de la exposición y la realidad de que un cáncer que avanza clínicamente probablemente ha desarrollado uno o varios mecanismos de escape inmune o tolerancia. Además, la progresión del cáncer está asociada comúnmente con la heterogeneidad antigénica, que complica el desarrollo exitoso de múltiples antígenos inmunoterapia. Sin embargo, las clínicas e inmunológicas éxitos de las vacunas anti-idiotype para algunos linfomas de células B muestran que las vacunas pueden inducir inmunidad protectora contra un determinado antígeno específico de tumor, incluso en la fijación de antígeno antes de la exposición crónica [49, 50]. En caso de que el antígeno es parte integrante de la célula maligna, la orientación que el antígeno puede tener resultados clínicos alentadores.

En última instancia, la vacuna contra el cáncer ideal será eficaz en inducir inmunidad protectora, y será lo suficientemente segura como para administrar temprano en la vida antes de los acontecimientos iniciales cancerígenos. Vacunas contra el cáncer, pero no adoptivos terapia celular, mantenga la perspectiva de ser útil para la prevención del cáncer en una amplia escala.

Objetivo respuestas clínicas en los pacientes incluidos en los ensayos de vacunas experimentales melanoma

En publicado numerosos resultados de los ensayos clínicos con vacunas contra el cáncer, uno o más objetivos clínicos tumor se han observado regresiones. Aunque el objetivo general es baja tasa de respuesta [30], aunque estas respuestas clínicas frecuentes son la prueba de principio de vacunas contra el cáncer. La mayoría de las vacunas actuales objetivo sólo uno o unos pocos antígenos cáncer, restringidos por lo general sólo una molécula MHC. Desde antigénica heterogeneidad es la característica del cáncer, es notable que la mayoría de estas simples vacunas puede llevar a regresiones en cualquier clínica de pacientes. La mayoría de las vacunas actuales sólo objetivo también los linfocitos T CD8 + y, en gran medida caso omiso de las células T CD4 + respuestas, y las respuestas del sistema inmune innato. Una vez más, teniendo en cuenta la manera simplista las primeras vacunas basadas en péptidos son, es notable, e incluso alentador, que se han asociado con ninguna manifestación clínica de tumores regresiones. Algunos estudios publicados han informado de la proporción de pacientes con regresiones de incluso sólo una lesión, y, por tanto, describir una proporción más alta de la clínica de regresión tumoral superior a la que se informó mediante criterios RECIST. Sin embargo, un resumen de revisión de la NCI experiencia con vacunas y de la experiencia mundial con antígenos específicos de vacunas contra el cáncer, revela que las tasas de respuesta clínica objetiva a nivel mundial están en el rango de 3-4% con las recientes vacunas contra el cáncer [30]. Si bien esto es ciertamente bajo, se informó de que las tasas de respuesta con terapia sistémica se aprobó sólo el 12% de DTIC (dacarbazine), el 11% de las enfermedades cardiovasculares (cisplatino, vincristina, dacarbazine), el 16% de altas dosis de interleucina 2, y 17 % De bioquimioterápico [51 - 53]. Teniendo en cuenta la baja toxicidad del péptido vacunas, puede argumentarse que, incluso actuales vacunas contra el cáncer tienen una perspectiva de beneficio clínico para los pacientes que rivaliza con la de las terapias aprobadas, si se considera el riesgo: beneficio.

Vigilancia

Uno de los valores de la discutible adoptivos terapia es la capacidad de enriquecer o agotar la celular y reactivos para definir la especificidad de las células T utilizados para la terapia. Con las vacunas, no es posible seleccionar las poblaciones de linfocitos particular, el paciente directamente. Sin embargo, los compartimientos del sistema inmunológico son los ambientes naturales para la óptima expansión de las células T y de la compleja interacción entre inmune innata y adaptativa mecanismos. Es presuntuoso creer que nuestra comprensión de esta complejidad y nuestras tecnologías son adecuadas para que podamos recrear óptima efectores inmune in vitro y que esperan que se realice como lo deseo a volver a la infusión. Sin embargo, es posible en los pacientes en los ensayos clínicos, para enriquecer a determinados efectores de la vacunación con antígenos definidos, y para medir sus respuestas a cada antígeno simultáneamente, en varios compartimentos (por ejemplo: los ganglios linfáticos, la sangre y tumor) [27, 32 , 43, 54]. Además, se pueden realizar manipulaciones in vivo, o para enriquecer a agotar ciertos subconjuntos de células T. Existen reactivos para el agotamiento de las células T reguladoras (Ontak), por el agotamiento de las células T (OKT3) o de células B (Rituximab), y cada vez hay más pruebas de que numerosos agentes de la quimioterapia citotóxica tienen efectos inmunomoduladores que pueden ser útiles para el aumento de la inmunoterapia. Nuestro reto es caracterizar estos agentes y sus efectos sobre el desarrollo de inmunidad protectora en los pacientes tratados con vacunas contra el cáncer.

Todos estos estudios requieren una cuidadosa vigilancia inmune, tanto para evaluar los efectos de modulaciones inmune en el tiempo, y para determinar si dichos cambios son útiles y evaluables. Nos gustaría señalar que parámetros sustitutivos de la eficacia de la vacuna debe destacarse nuevamente, a pesar de algunos actual sentimiento de lo contrario. Para el desarrollo de vacunas de nueva generación, tenemos que confiar en los conocimientos derivados de la investigación básica. En las enfermedades infecciosas, es bien sabido que el antígeno específico de linfocitos debe ser activado para el éxito de forma sustancial (es decir, de protección) la vacunación. En consecuencia, la evaluación de las respuestas de antígeno específico de linfocitos es un paso importante en la evaluación de nuevas vacunas.

Hay una serie de nuevas técnicas que permitan a los investigadores a diseccionar las respuestas de células T ex vivo. Ahora es posible determinar las características moleculares de las respuestas de células T humanas en gran detalle, que van mucho más allá de lo que normalmente se hace para evaluar las células T en modelos animales [55 - 57]. Económica y consideraciones éticas exigen que se toma la máxima ventaja mediante el estudio de cada paciente en profundidad. Además, muchas cuestiones en vacunología moderna debe evaluarse específicamente en el ser humano, ya que las especies las diferencias no permiten extraer conclusiones directas de los modelos experimentales.

Se acepta en general que una respuesta de células T de protección incluye las células T con alta avidez receptores de las células T, con expresión de las moléculas efectoras y de la función, y con la debida capacidad de realojamiento. Esas características pueden y deben ser determinadas por el análisis de los pacientes células T ex vivo antes y después de la vacuna contra la terapia, lo que permite la evaluación de la posible utilidad de una determinada vacuna. Muchas de las nuevas vacunas se están proponiendo para el tratamiento de pacientes con cáncer. La comunidad científica se aconseja la utilización biológica de lecturas ampliamente con el fin de evaluar con detenimiento el estudio de las células T de pacientes. De este modo, se puede eliminar rápidamente inútil enfoques y promover la buena componentes de las vacunas para un mayor desarrollo.

Resumen

Inmune terapia de cáncer puede adoptar muchas formas, específico o no, activa o adoptivos, y podrá objetivo de anticuerpos, células T, y los mecanismos inmune innato. Cada uno de estos enfoques ha demostrado o potencial, y la complejidad de la acogida: tumor relación es tal que un enfoque centrado en una única estrategia de la inmunoterapia es probable que se rechacen. Inmunoterapia adoptiva de células T estudios han prestado un firme principio de que la prueba de antígenos específicos de células T CD8 + respuestas al cáncer puede mediar dramática cáncer regresiones. Sin embargo, la terapia adoptiva es engorroso y caro, y difícil en el actual entorno reglamentario. Las vacunas, por el contrario, son más fácilmente adaptables para la terapia fuera de los centros altamente especializados. En particular, péptido vacunas son fácilmente producidas, normalizada, y administrado. El actual recurso de la terapia es que adoptivos de antígenos específicos de las células T puede ser ampliado y activada en el alto número de ex vivo, más fácilmente de lo que puede ser ampliado en vivo en pacientes con cáncer. Sin embargo, sostenemos que la lesión de los enfoques actuales sobre la vacuna contra el cáncer de la terapia es nuestra pobre comprensión de los mecanismos que limitan la expansión, la activación, y el efector función de tumor de las células T antígeno específicas. Sin pasar por este proceso mediante el uso de la terapia adoptivos es un razonable esfuerzo a corto plazo, pero en definitiva, para avanzar en el campo de la inmunología tumoral y la inmunoterapia será fundamental para dilucidar la immunobiology de la relación huésped-tumor. Adecuado diseño de las vacunas contra el cáncer utilizando múltiples antígenos debe combinarse con una cuidadosa vigilancia de la expansión de células T y T función de la célula beta. Óptima, la vigilancia inmune se debe realizar en múltiples compartimentos (sangre periférica, tejido del tumor, los ganglios linfáticos). La próxima ola de investigación de la inmunoterapia en el cáncer ha comenzado, y se incluyen las terapias combinadas diseñado para activar la inmunidad innata y adaptativa a la vez y hacia abajo-tumor-asociados modular la regulación inmune. Las vacunas con antígenos definidos son ideales para investigaciones de este tipo.