El uso de re-aleatorizados datos en el metanálisis
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Los resultados recogidos en los ensayos clínicos aleatorios son observaciones de variables aleatorias que deben ser independientes y idénticamente distribuidas. Sin embargo, en algunos ensayos, los pacientes son asignados al azar más de una vez lo que constituye una violación de estos dos supuestos. La probabilidad de un evento no es siempre el mismo, cuando un paciente es de nuevo al azar, hay probablemente un no-cero covarianza procedentes de las observaciones sobre el mismo paciente. Esto es de particular importancia a la meta de los analistas.
Hemos desarrollado un método para estimar el error relativo en el riesgo diferencias con y sin volver a la aleatorización de los pacientes. El error relativo se puede calcular de una expresión en función del porcentaje de los pacientes que fueron re-aleatorizados, los multiplicadores (¿cuántas veces más probable es que repita un evento) para la probabilidad de reoccurrences, y la proporción del total de hechos denunciados Y el número inicial de los pacientes entran en el juicio.
Presentamos nuestros métodos utilizando dos pruebas de los ensayos aleatorios factores de crecimiento en la neutropenia febril. Nos mostró que en algunas circunstancias el error relativo de tener en cuenta volver a pacientes asignados al azar fue lo suficientemente pequeño como para permitir la utilización de los resultados en el meta-análisis. Nuestros resultados indican que, si el estudio en cuestión es de tamaño similar al de otros estudios, incluidos en el meta-análisis, el error introducido por volver a la aleatorización sólo afectan mínimamente meta-resumen analítico estimación puntual.
También muestran que en nuestro modelo de la razón de riesgo se mantiene constante durante la re-asignación al azar y, por lo tanto, si un meta-analista está preocupado por el efecto de volver a la aleatorización en el meta-análisis, una forma de eludir la cuestión y todavía obtener Resultados fiables es usar la razón de riesgo como medida de interés.
Nuestro método debe ser de ayuda en la comprensión de los resultados de los ensayos clínicos y, en particular, ayuda a la meta de los analistas para evaluar si volver a los datos de los pacientes asignados al azar se pueden utilizar en sus análisis.
Pruebas estadísticas para evaluar diferencias en los resultados recogidos en los ensayos clínicos aleatorios (ECA) que se basan en el supuesto de que todos los datos proceden de variables aleatorias que son independientes uno de otro. Sin embargo, en algunos ensayos, los pacientes son asignados al azar más de una vez, por lo general dos veces. Los investigadores a menudo piscina estos eventos y datos de un informe de todos los pacientes asignados al azar en lugar de los episodios episodio por paciente. Por lo tanto, la hipótesis de la independencia puede ser violado.
La preocupación por el restablecimiento de la aleatorización de los pacientes con neutropenia febril ensayos se han planteado por algunos autores [1], debido a la posible violación del principio de independencia. Sin embargo, esta práctica es aceptada por la sociedad de acogida como Immunocompromised válida [2] y se ha utilizado en algunos de los ensayos realizados en pacientes neutropénicos.
Recientemente hemos tropezado con este problema durante nuestra conducta de los meta-análisis (MA) en el papel de los factores estimulantes de las colonias en el tratamiento de la neutropenia febril [3], donde dos de los 12 ensayos informaron el análisis de acuerdo a los episodios de neutropenia febril en lugar de los episodios Por los pacientes. En este trabajo se aborda la cuestión de si la combinada (combinada), la diferencia de riesgo (DR) después de volver a la aleatorización es considerablemente diferente de la RD si los pacientes no fueron re-aleatorizados.
Suponiendo que una vez que un evento (FN episodio) se produjo en un paciente de la probabilidad de ocurrencia de otro es probable que sea diferente de su valor inicial, la introducción de un parámetro de medición d este cambio:
Anteriormente, Chouaid et al. [4], siempre que los datos sobre la probabilidad de que después de cada FN aleatorización. Se dispone de datos de 39 pacientes, siete de los cuales tenía un evento, y seis de estos pacientes fueron re-aleatorizados y cuatro de ellos tuvo otra ocurrencia del evento.
Así, en consecuencia una estimación de d puede obtenerse por
Por otro lado, los pacientes que no experimentaron un episodio de FN generalmente son menos propensos a los que después de volver a la aleatorización. La probabilidad de un episodio FN en un paciente que no haya experimentado un episodio de FN en la primera vuelta es c veces menor (o mayor, si c> 1) en la segunda ronda de la asignación al azar. En este ejemplo,
Para ilustrar este estudio, se presenta un diagrama cronológico árbol en la figura 1. A pesar de que este es el único estudio que pudimos encontrar que proporcionan datos sobre el restablecimiento de la aleatorización en ambos brazos, que probablemente representa un caso típico de los supuestos utilizados en nuestro modelo.
N asumir que los pacientes en un ensayo clínico de control se están aleatorios (por primera vez) de tal manera que N C pacientes son asignados al azar en el grupo control y los pacientes N A son seleccionados en el experimental (suplente). Con el fin de simplificar nuestros cálculos, hemos N A N C ≈ ≈ N / 2. El porcentaje de personas que se re-aleatorio (al azar por segunda vez) es x. Después de volver a la aleatorización, el número total de eventos se reporta como E CT en el grupo control y AT E para el grupo experimental. El número total de hechos denunciados está dado por E = T AT E + E CT.
Considere las siguientes dos variables:
E - el número de eventos en el grupo experimental en la primera aleatorización;
E C - el número de eventos en el grupo de control en la inicial de la aleatorización;
Estos dos temas son los más importantes en nuestros cálculos. Podemos entonces calcular la diferencia de riesgo inicial
E = A + E E C - el número total de los acontecimientos en la primera aleatorización;
NE = N - E - el número de pacientes sin un evento inicial en la asignación al azar;
Suponiendo que volver a la aleatorización es de aproximadamente dividida (si no, podemos cambiar la fracción 1 / 2 con el valor apropiado), el nuevo grupo de control al azar y re-aleatorizados grupo experimental tendrá los siguientes tamaños:
En la Figura 2, que resumen la relación entre estas variables en un caso general. Con el fin de hacer ambas cosas, el análisis de la diferencia en el resultado entre el grupo experimental y el grupo control, así como el análisis de las reiteradas randomizations, todas las entradas indicadas en la figura debe ser determinada.
Teniendo en cuenta que la repetición de un evento es d veces más probabilidades (o menos probable si d <1) si el paciente proviene de la E - grupo (pacientes con eventos), y c veces menos probable (o más probable si c > 1) si se trata de NE-grupo (pacientes sin eventos), y los acontecimientos que se producen en los primeros riesgos p p A y C para el grupo experimental y control, respectivamente, tenemos:
Por lo tanto, la diferencia de riesgo de la re-asignación al azar solamente, se puede calcular como
En general, la diferencia de riesgo para los dos randomizations, el inicial y el restablecimiento de la aleatorización, entonces puede ser calculado como
O la sustitución de la fórmula anterior
El error relativo entre la diferencia de riesgo y la diferencia de riesgo resultante de la consideración de los pacientes sólo de la aleatorización inicial se calcula por la expresión
Sin embargo, la fracción
Y
La adición de estas dos ecuaciones, obtenemos la ecuación cuadrática en términos de p
Que después se convierte en la simplificación de algunos de nuestros principales fórmula:
Por lo tanto, el error relativo de la supuesta diferencia de riesgo y la diferencia de riesgo antes de volver a la aleatorización se puede estimar por la expresión en función de x - el porcentaje de los pacientes que fueron re-aleatorizados, y d c - multiplicadores de la probabilidad de repetición De la cita y, a la relación
Un archivo de Excel de la realización de todos estos cálculos y permitir a los lectores a entrar en sus propios datos se adjunta como un adicional de archivos 1.
Figura 3 se muestra gráficamente la aplicación de este método. El eje vertical es x - el porcentaje de los pacientes que fueron re-aleatorizados. El eje horizontal es - el multiplicador por el cual la probabilidad de un evento cambiado después de una primera ocurrencia de un evento. Figura ayuda a determinar en qué circunstancias el error en la diferencia de riesgo es inferior al 5%. Las curvas representan el 5% de error relativo curvas de nivel para diferentes valores de la relación
Elegido para un valor de la ratio
El ratio global de los riesgos después de la re-asignación al azar se puede definir como
Que es exactamente la razón de riesgo inicial de la aleatorización. Por lo tanto, el coeficiente de riesgo global después de la re-asignación al azar es igual a la inicial razón de riesgo después de la primera aleatorización. Curiosamente, la razón de riesgo no se ve afectada por el restablecimiento de la aleatorización.
La odds ratio global después de la re-asignación al azar se puede definir como
Por otra parte, el odds-ratio de la primera aleatorización por sí solo puede ser expresado como
Para ilustrar la aplicación de este método, utilizaremos ejemplos de los dos documentos que estudió el uso de la MCA en el tratamiento de la quimioterapia relacionados con neutropenia febril (FN) e informó de que el número de pacientes que fueron hospitalizados y permaneció en el hospital más de 10 días [5, 6]. En ambos de estos ensayos algunos de los pacientes fueron re-aleatorizados después de la primera FN episodio (hospitalización).
Mitchell et al [5], estudiaron 112 pacientes en la primera aleatorización para el efecto de G-CSF en FN. Setenta y cuatro de estos pacientes fueron re-azar (x = 66,07%). Desde un punto de vista gráfico en su trabajo se deduce que el 18% y el 20% de los pacientes con GCSF y placebo, respectivamente, se mantuvo en el hospital durante más de 10 días. Esto se traduce en 17 y 18 eventos en los dos brazos de tratamiento
Anaissie et al. [6] estudiado efecto de GM-CSF en FN en 92 pacientes, de los cuales el 15,9% fueron de nuevo aleatorizados (x = 0,159). En general, 18 y 26 pacientes en el GM-CSF y el brazo de placebo permaneció en el hospital después de 10 días
La odds ratio para estos datos también cambia de OR = 0,554 antes de la re-asignación al azar al valor general tras su regreso a la aleatorización OR = 0,535, un cambio de 3,49%.
Meta-analistas también quisiera saber a qué riesgos se producen los acontecimientos en el grupo experimental y control antes de volver a la aleatorización se realiza. Por ejemplo, mientras que en el primer ejemplo, la diferencia relativa entre informó de la diferencia de riesgo y la diferencia de riesgo antes de la re-asignación al azar no fue considerable; en el segundo ejemplo encontramos una diferencia considerable.
Algunos analistas de meta-lo prefiere, puede usar los riesgos de los acontecimientos a partir de la inicial de la asignación al azar, es decir, antes de que vuelva a la aleatorización se realizó. En esta sección vamos a tratar de estimar estos riesgos.
Por primera estimación de la media de riesgo
Y
Utilizando estas estimaciones, podemos obtener las estimaciones de E A y C E - el número de eventos en la inicial en la aleatorización experimental y control de armas del juicio, respectivamente.
Si el número de pacientes en cada brazo de la prueba en las primeras se da la aleatorización, los acontecimientos se estiman como E A = p A N E A y C p = C N C. Si el único número que tenemos es el número total de pacientes que entran en la primera aleatorización, N, de los acontecimientos deben ser estimados como más crudamente
En el caso de Anaissie et al. Ejemplo, obtenemos las siguientes estimaciones para el número de eventos: E A = 14 y C = 21 E, y puesto que no se nos da el número de pacientes en cada brazo, hemos de estimar cada uno a 46. Por lo tanto, los números que podría utilizar para un meta-análisis de este juicio se
Experimental 14 / 46
Control 21 / 46
Nuestro método ha sido desarrollado utilizando el ejemplo de la neutropenia febril (FN), en la que los pacientes que una vez desarrollado FN se consideran de mayor riesgo para su posterior evento [7]. Suponemos que no es posible predecir con fiabilidad qué pacientes se desarrollará el evento de interés desde el comienzo del juicio, pero que una vez que el acontecimiento haya tenido lugar el riesgo para su posterior evento será mayor en aquellos pacientes que habían desarrollado el primer evento. Debido a esto hemos adoptado los valores de d> 1 y c <1. Sin embargo, es concebible que el proceso de la biología pueden ser diferentes en diferentes circunstancias. Un meta-análisis es aconsejable para trabajar con los contenidos específicos de los expertos para abordar esta cuestión. Las mismas fórmulas se pueden utilizar para reflejar cualquier combinación de los valores de los parámetros c y d, excepto cuando c = d.
Un lector debe tener en cuenta que en nuestro modelo de los parámetros c y d en el trabajo "probabilidad condicionada" marco, es decir, representa una multiplicativo en lugar de aditivo enfoque para evaluar el efecto de la anterior ocurrencia del evento en la siguiente. Esto tiene sentido puramente desde el punto de vista clínico.
Una pregunta natural en este punto es "¿Cuál es el grado de error en la estimación de los parámetros c y d en estas fórmulas, y, en particular, en la fórmula (1.1)."
En primer lugar, hemos tratado de determinar los intervalos de confianza para los parámetros c y d. Lamentablemente, desde las proporciones en la parte superior y la parte inferior de las fórmulas para la evaluación de c y d son variables aleatorias que dependen obviamente, ninguno de los ejemplos clásicos de la evaluación de un intervalo de confianza de una relación de dos proporciones se pueden aplicar en este caso. Por ejemplo, Sutton et al [8] recomendar que un intervalo de confianza de una relación de dos riesgos
La fila superior de la Tabla 1 representa la estimación del parámetro c, ya que varía de 0 a 2, mientras que el izquierdo de la columna indica el valor de la estimación del parámetro d, ya que varía de 1 a 15. Los números en la tabla muestran la diferencia entre la verdadera diferencia relativa de la fórmula (1,1) y la diferencia relativa calculada con estos valores para los suplentes c y d. El valor .000 (en caja) en la tabla corresponde a la diferencia de los RD calculado con c y d = 0,4 = 3,7 en nuestro ejemplo (Anaissie et al. [6]]. Sin embargo, si suponemos que c = 0,7, y que d = 9,4, el valor de RD (en el círculo) será mayor de 21,6%, es decir, en vez de 8,23%, el valor relativo de Diferencia de riesgo dado por la fórmula (1,1) Será 29,83%. En este caso, hemos estimado que el número original de los pacientes que se sometieron a la aleatorización fue primero en el grupo experimental 12/46, y 17/46 en el grupo control, respectivamente (véase más arriba). Tenga en cuenta que el tiempo que existe alguna variación, el riesgo relativo diferencia no es extraordinariamente sensible a la variación en los parámetros c y d.
En general, se considera que los meta-análisis representan el mejor método para proporcionar una evaluación fiable de la eficacia de las intervenciones de la atención sanitaria. Sin embargo, la fiabilidad de los meta-análisis depende de la validez de los métodos utilizados en combinar los datos de los estudios individuales. Una de las principales hipótesis para la válida MA es la independencia de los datos que se analiza. Como se ilustra aquí, en la práctica esta hipótesis es a menudo violados. La pregunta para los analistas de meta-se convierte entonces en qué circunstancias los datos todavía pueden ser adecuadamente analizadas incluso si el axioma de la independencia fue violado. En el caso de FN, por ejemplo, Immunocompromised Host Sociedad emitió una directriz en la que considera que es aceptable tener múltiples aleatorización de los mismos pacientes y reintroducir recuperado totalmente en ensayos clínicos de los pacientes [2, 9]. Sin embargo, creemos que la respuesta sobre la aceptación de volver a datos aleatorios no es un simple y categórico "sí o no" como respuesta, sino que dependerá de la cantidad de errores introducidos en el cálculo. Si el error relativo de las diferencias de riesgo en los resultados con y sin volver a la aleatorización se considera pequeña, entonces estos cálculos puede meta-aceptada por los analistas. Por otra parte, si un error de este tipo se considera grande, entonces los analistas no debería volver a utilizar los datos al azar. En lugar de ello, las estimaciones iniciales de la asignación al azar del método se ilustra en la sección anterior se debe utilizar.
Es muy interesante que si el resumen medida de efecto seleccionado es la razón de riesgo, bajo la hipótesis de nuestro modelo no hay diferencia en el resultado final antes y después de la re-asignación al azar. Por lo tanto, si un meta-analista está preocupado por el efecto de volver a la aleatorización en el meta-análisis, una forma de eludir la cuestión y obtener resultados confiables es usar la razón de riesgo como medida de interés.
En los ejemplos ilustrados en este trabajo, se mostró general de la diferencia de riesgo, RD (segundo después de la aleatorización) y RD después de la primera aleatorización en Mitchell et al. [5] juicio difería por valor relativo del 0,7%. En el caso del juicio por Anaissie et al. [6], esta diferencia fue 8,23%. Cabe la posibilidad de que este gran error relativo (de 8.23%) puede afectar a los resultados de los meta-análisis. Figuras 4 y 5 muestran los resultados de los meta-análisis con y sin volver a datos aleatorios.
En este ejemplo en particular - cambio en la entrada para el meta-análisis no alteró el resultado y sólo de forma marginal el riesgo combinada cambiado diferencia de -9% a -8%. En general, el efecto de un determinado error en los resultados del meta-análisis puede ser aproximado multiplicando el peso de un determinado estudio de la estimación de su error relativo. En nuestro ejemplo, el peso se ~ 8% y el error relativo también se ~ 8% como consecuencia del cambio en el resumen de la estimación puntual de los meta-análisis de menos de un 1%. Aun cuando el error relativo es alto como 29,83% (véase más arriba), el resumen estimación puntual iba a cambiar sólo por el 2,3%. Sin embargo, en caso de que este estudio han contribuido a la meta-análisis con el peso del 40%, el cambio general en el resumen punto estimación sería de alrededor de un 12% (0,4 × 0,3 = 0,12). En general, sin embargo, parece que si el estudio en cuestión es de pequeñas dimensiones, en relación con el resto de los estudios incluidos en el meta-análisis, el error introducido por volver a la aleatorización sólo afectan mínimamente meta-resumen analítico estimación puntual.
A pesar de que nuestro método desarrollado para ayudar con los meta-análisis, cabe destacar que nuestro método es también pertinente para el análisis de los ensayos originales, y puede ayudar en la evaluación del impacto de la re-asignación al azar sobre los resultados del juicio. Recomendamos encarecidamente que los meta-analistas siempre comparar los resultados globales de su meta-análisis de los resultados a partir de primera randomizations sólo, por lo general el control de la fiabilidad de los meta-análisis. Con el fin de hacer posible que los investigadores que llevan a cabo ensayos clínicos aleatorios tendría que informar de un información mucho más detallada sobre su metodología, especificando el número de pacientes que se re-aleatorizados, experimentando sólo una ocurrencia de un evento, que experimentan dos ocurrencias de un evento, o Abandonado el estudio.
Creemos que el método previsto en el presente documento representa una valiosa contribución a la mejora de la interpretación de los resultados de los ensayos clínicos y, en particular, su utilización en el meta-análisis. Aunque el desarrollo de este método fue estimulado por un problema concreto en el ámbito de la neutropenia febril, la práctica de volver a la aleatorización se utiliza en otras áreas de la medicina tales como la prueba de los tratamientos para la epilepsia, dolores de cabeza recurrentes y antieméticos en la quimioterapia del cáncer.
Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.
IH desarrollado la mayor parte de las fórmulas de estimación de las diferencias de riesgo. GHL encuentran los ejemplos y referencias ayudar a enmarcar el problema en el entorno realista. BD y OC concebido del problema, participó en su elaboración y coordinación, y ayudó al proyecto de la IH manuscrito. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.
La historia previa a la publicación de este documento puede accederse en: