Cardiovascular Diabetology, 2005; 4: 8-8 (más artículos en esta revista)

Estatinas investigación inconclusa saga: versus conveniencia de viabilidad

BioMed Central
Enrique Z Fisman (zfisman@post.tau.ac.il) [1], Yehuda Adler (adlery@post.tau.ac.il) [1], Alexander Tenenbaum (altenen@post.tau.ac.il) [1 ]
[1] La Facultad de Medicina Sackler, Universidad de Tel Aviv, Ramat Aviv 69978, Tel-Aviv, Israel
[2] Instituto de Rehabilitación Cardiaca, Sheba Medical Center, Tel-Hashomer 52621, Israel

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Resumen

Los medicamentos en la misma categoría que se consideran terapéuticamente equivalentes a causa de los mecanismos de acción similares (el llamado "efecto de clase"). Sin embargo, las estatinas difieren en múltiples características, incluyendo el metabolismo hepático y renal, la vida media, los efectos sobre los lípidos séricos de varios componentes, potencia y biodisponibilidad. Algunos son derivados de hongos, y otros están compuestos sintéticos. El porcentaje de absorción de una dosis oral, la cantidad de proteínas, el grado de excreción renal, hydrophilicity, y la potencia en una base del peso es variable. Estas diferencias pueden ser aún mayores en los pacientes diabéticos, que puede presentar la diabetes inducida por anomalías en el P450 isoformas hepáticas alteradas y las vías metabólicas. Por lo tanto, es evidente que de cabeza a cabeza comparaciones entre diferentes estatinas son preferibles los que-a juicio del juicio comparaciones. Estas evaluaciones son de la mayor importancia, especialmente en los casos específicos en los que las poblaciones con un perfil lipídico alterado y las vías metabólicas, como la diabetes, se estudian. Debe ser especialmente señalado que los pacientes con síndrome metabólico y diabetes constituyen también un especial de la población con relación a su dislipemia aterogénica, que es por lo general asociados con el bajo de colesterol-HDL, hipertrigliceridemia predominio de las pequeñas y densas de LDL-colesterol. Por lo tanto, estos pacientes pueden beneficiarse de fibratos o combinado con estatinas / fibrato tratamiento. Esta política no es cumplida, ya que en el mundo real las cosas son más complejas. Los ensayos se requieren tamaños de muestra muy grandes y de largo plazo de seguimiento para detectar diferencias significativas en el infarto de miocardio o muerte entre dos diferentes estatinas. Además, el hecho de que los nuevos compuestos están en varias etapas de la investigación y desarrollo representa una desventaja adicional para la realización de los ensayos. Lo ideal sería que, de cabeza a cabeza con respecto a los juicios resultados clínicamente importantes deben llevarse a cabo para todas las drogas. No obstante, la conveniencia de la realización de esos juicios, que encarnar moderna medicina basada en la evidencia, es frecuentemente reemplazada por la viabilidad y pragmática dictada por las circunstancias económicas. En este último caso, en ausencia de documentación sistemática comparable de las prestaciones de salud y seguridad a largo plazo, tanto los investigadores y profesionales en ejercicio que aluden al peso de respaldo científico detrás de los argumentos y buscar las posibles fortalezas y debilidades intrínsecas a cada estudio específico . En cualquier caso, las conclusiones sobre la base de parámetros sustitutivos no puede sustituir por completo de cabeza a cabeza con respecto a las comparaciones de los pacientes resultados.

Durante los últimos quince años en gran escala de ensayos clínicos se realizaron con el objetivo de determinar la actividad de antihyperlipidemic varios 3-hidroxi-3-methylglutaryl inhibidores de la coenzima A reductasa (estatinas). Estos estudios incluyeron a los escandinavos Simvastatina Survival Study (4S) [1], el oeste de Escocia coronaria Prevention Study (WOSCOPS) [2], el Ampliado de Evaluación Clínica de Lovastatina (EXCEL) estudio [3], entre otros. Varios conceptos importantes surgidos de estos estudios. Se demostró que la farmacoterapia hipolipemiante se justifica para los pacientes con hipercolesterolemia que están en riesgo de enfermedad arterial coronaria (CAD). Hipolipemiantes medicamento producido reducciones significativas en la muerte de CAD y de infarto de miocardio no fatal (MI), todos de muerte cardiovascular y mortalidad por todas las causas, es evidente que el apoyo a la utilización de estatinas en estos pacientes. Además, las estatinas inducido aumentos moderados de la lipoproteína de alta densidad de colesterol, y la disminución de los triglicéridos [1 - 3]. No hay comparaciones directas entre estos fármacos estaban disponibles en la presente etapa. Por lo tanto, las cuestiones relativas a la relativa superioridad y / o la seguridad de un determinado compuesto quedado sin respuesta. Estas preguntas tienen necesidad de una respuesta adecuada.

De cabeza a cabeza comparaciones

Tras el pionero de los estudios iniciales, el más reciente de cabeza a cabeza comparativo de grupos paralelos ensayos desvelado características adicionales de este tipo de drogas. En 2001, la Inversión de la aterosclerosis con La reducción agresiva de lípidos (INVERSIÓN) ensayo demostró que la atorvastatina 80 mg / día parcialmente revertido carotídea espesor íntima-media en pacientes con hipercolesterolemia familiar, en comparación con simvastatina 40 mg / día [4].

Además, el tratamiento con simvastatina frente a Atorvastatina en Atherosclerosis progresión (ASAP) ensayo estudio demostró que altas dosis de atorvastatina retraso en la progresión de la aterosclerosis coronaria, según la evaluación de la ecografía intravascular, mientras que 40 mg / día de pravastatina no [5]. Estos ensayos demostraron que la terapia agresiva con estatinas es más eficaz en términos de progresión de la aterosclerosis. Es importante destacar que las estatinas han demostrado también para reducir la disfunción endotelial, inflamación, la concentración de citoquinas y nocivas thrombogenicity sangre, que todos parecen ser co-responsable de la placa trombosis [6, 7].

En la pravastatina o Atorvastatina Evaluación y Terapia de la infección (PROVE-IT) ensayo [8] 4162 pacientes que habían sufrido un síndrome coronario agudo en los últimos 10 días fueron asignados al azar a recibir pravastatina 40 mg / día vs atorvastatina 80 mg / día, además de Gatifloxacino frente a placebo. Los datos de la terapia hipolipemiante mostró significa lipoproteínas de baja densidad (LDL), los niveles de 95 mg / dl en el grupo de pravastatina, en cumplimiento de las presentes directrices de la práctica clínica, y 62 mg / dl en el grupo de atorvastatina. Después de un seguimiento de 2 años, la intensa hipolipemiantes grupo mostró una reducción significativa en la incidencia del punto final combinado de muerte, IM, angina inestable que requieren hospitalización, la revascularización y los accidentes cerebrovasculares. El PROVE-IT conclusiones fueron reforzadas por la Disminución Agresiva de lípidos-Iniciación Abates Nueva eventos cardíacos (ALIANZA) estudio, que confirmó la hipótesis de los beneficios con más agresivas para reducir el colesterol [9]. En este ensayo, 2442 pacientes con enfermedad arterial coronaria fueron aleatorizados para alcanzar los niveles de LDL <80 mg / dl, recibiendo atorvastatina ajustarse a dosis ≤ 80 mg / día, o la terapia estándar con la dosis de estatinas y elegido por el tratamiento de los médicos. Hipolipemiante intensivo de la terapia demostraron una reducción significativa en el punto final primario de la incidencia combinada de muerte cardíaca, infarto de miocardio, revascularización coronaria y angina inestable que requieren hospitalización.

Sin embargo, debe sacarse a que la reducción de lípidos, disminución de los marcadores de inflamación y la hemostasia o la reducción en el número de placas ateroscleróticas debe considerarse como sustituto puntos finales de la actividad de las estatinas. La medida en que estos resultados pueden extrapolarse a los resultados clínicamente relevantes aún no se ha establecido [10]. Es todavía claro si todas las estatinas son igual de eficaces en la prevención de IM recurrente y la muerte en un compromiso a largo plazo de seguimiento. Los medicamentos en la misma categoría que se consideran terapéuticamente equivalentes a causa de los mecanismos de acción similares (el llamado "efecto de clase" [11]]. En este contexto, sin embargo, las estatinas difieren en múltiples características, incluyendo el metabolismo hepático y renal, la vida media, los efectos sobre los lípidos séricos de varios componentes, potencia y biodisponibilidad. Además, algunos son derivados de hongos, y otros están compuestos sintéticos. El porcentaje de absorción de una dosis oral, la cantidad de proteínas, el grado de excreción renal, hydrophilicity, y la potencia en una base del peso varía entre los distintos agentes [12, 13]. A pesar de estas diferencias, un canadiense recién publicado estudio de cohortes retrospectivo comparando atorvastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina y fluvastatina en pacientes de edad> 65 años después de su primera MI afirma que todas estas estatinas son igualmente efectivos [10]. El estudio incluyó 18500 pacientes que anteriormente se inició el tratamiento con estatinas dentro de los 90 días después de la descarga, y el punto final primario fue el resultado combinado de IM recurrente o muerte por cualquier causa.

Juicio-frente al juicio comparaciones

Estas comparaciones presente el peligro de que se puede inducir a error a causa de fundamentales "manzanas a las naranjas" comparaciones secundarias a las diferencias entre los ensayos en las poblaciones de pacientes, criterios de inclusión, los algoritmos de manejo, y las definiciones de punto final [14]. Aunque las estatinas comparten principales acciones, que pueden tener diferencias clínicamente importantes en términos de eficacia y seguridad. En este contexto, debe recordarse que, como resultado de 31 casos de rabdomiolisis mortal, la cerivastatina se retiró del mercado, destacando el riesgo de intercambiabilidad terapéutica [15]. Farmacológica moderna de toma de decisiones y directrices de desarrollo a menudo dependen de los meta-análisis con el fin de manejar la vasta cantidad de información clínica disponible de los ensayos clínicos en medicina cardiovascular. A pesar de la creación de normas para la presentación de informes meta-análisis, también hay limitaciones que deben ser reconocidas. Estadística de evaluar la heterogeneidad de los efectos del tratamiento a través de las drogas en una clase, no es un análisis sensible. Por lo tanto, sin acceso a la fuente original de datos, la identificación fiable eventos adversos puede ser muy difícil [14].

Un caso que ilustra este problema es de Nueva Zelanda. Después de la decisión gubernamental de sustituir simvastatina con fluvastatina como la estatina aprobado para el reembolso, y Thomas Mann [16] investigaron el efecto de la transición en 126 pacientes; las concentraciones de lípidos subió en 115 (94%) de los pacientes después de la transición al Fluvastatina. Además, durante los 6 meses antes de la transición, había nueve eventos trombóticos arteriales en comparación con 27 durante el mismo tiempo después de que el interruptor (p <0,05). Este estudio se detalla el peligro de permitir presupuestaria argumentos acerca de la clase de drogas efectos de influir en la selección.

Las estatinas en pacientes diabéticos

Una parte de los pacientes incluidos en los estudios que evalúan las estatinas son diabéticos. Tanto el PROVE IT-[8] y la ALIANZA [9] ensayos se realizaron en poblaciones que comprende tanto pacientes diabéticos y no diabéticos, aunque el porcentaje de pacientes diabéticos fue relativamente pequeño, con un promedio de alrededor del 20% de los candidatos.

Varios ensayos demostraron mejorado el pronóstico y la reducción de los eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes o alteración de glucosa en ayunas teniendo varias estatinas [17 - 20]. Sin embargo, ninguno de estos era un cabeza a cabeza comparación de dos estatinas en cuanto a su eficacia en una población diabética. El estudio recientemente publicado por Berna y Siewert-Delle [21] aborda precisamente este punto. Rosuvastatina se comparó con atorvastatina en la diabetes mellitus tipo 2 para la reducción de LDL-colesterol. Se encontró que a las 4 semanas, el 65% de los pacientes rosuvastatina 2003 habían alcanzado su Europea objetivo de LDL-colesterol (<2,5 mmol / L), en comparación con el 33% de los pacientes con atorvastatina (p <0,0001). Ambos tratamientos fueron igualmente bien tolerados, sin problemas de seguridad inesperados.

El mecanismo detrás de estas diferencias aún no ha sido dilucidado. Una posible explicación es la diferencia en su metabolización hepática. Atorvastatina es un compuesto relativamente lipofílica; estatinas lipofílicas son más susceptibles al metabolismo por el sistema del citocromo P450. Por el contrario, la rosuvastatina es relativamente hidrofílico y no significativamente metabolizados por las enzimas del citocromo P450 [22]. Diabetes inducida por anomalías en el P450 isoformas se describen en los dos estudios clínicos y experimentales [22 - 24]. Esto podría explicar el mejor cumplimiento de los pacientes diabéticos a este último fármaco.

- La modificación de la estrategia de lípidos en el síndrome metabólico y la diabetes: más allá del LDL-colesterol

Considerando que las estatinas siguen siendo el fármaco útil para los pacientes que los necesitan para alcanzar la meta de LDL-colesterol, otros compuestos hipolipemiantes - fibratos - puede representar la alternativa de intervención para los sujetos con dislipidemia aterogénica típico de síndrome metabólico y un LDL-colesterol ya cerca de los valores del objetivo . Un dislipidemia aterogénica se caracteriza por niveles elevados de triglicéridos, reducción de los niveles de lipoproteínas de alta densidad colesterol y una preponderancia de pequeñas densas partículas de LDL-colesterol.

El Adult Treatment Panel III directrices sugieren que la elevación de trigycerides porque son un factor de riesgo independiente de CAD, algunos trigyceride ricos en lipoproteínas, comúnmente llamados lipoproteínas remanentes, debe aterogénico. Un nuevo método para el aislamiento y la cuantificación de los restos de plasma fue desarrollada por Nakajima y Nakamura [25]. Immunoaffinity específicas basadas en gel es incubadas con plasma, lo que resulta en unión de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), LDL, y la gran mayoría de las lipoproteínas de baja densidad (VLDL), las partículas de gel. Lipoproteínas No son cuantificados sobre la base de Su contenido de colesterol, lo que se denomina el remanente-al igual que las partículas de colesterol (RLP-C) la concentración. Ha quedado establecido que la elevación de plasma RLP-C se asocian con disfunción endotelial, un marcador de enfermedad aterosclerótica. Los pacientes con enfermedad coronaria establecida presente elevados niveles plasmáticos de RLP-C. Niveles elevados de plasma RLP-C fueron predictivos de futuros eventos coronarios en los pacientes con CAD, independientemente de otros factores de riesgo [26].

Amplias pruebas de los ensayos de intervención se ha presentado para demostrar que los "viejos" los resultados del tratamiento con estatinas en la reducción de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular. Por el contrario, el tratamiento con estatinas no se ha asociado con la consecuente reducción en el plasma RLP-C. En general, sin embargo, se puede concluir que RLP-C por la reducción de las estatinas depende de su capacidad para reducir los niveles de triglicéridos. Por lo tanto, entre todas las estatinas actualmente disponibles clínicamente sólo atorvastatina y rosuvastatina tienen potencial para reducir los niveles de RLP-C [27].

Además, el uso concomitante de fibrato y estatinas parece ser atractiva en pacientes cuyas concentraciones de LDL-colesterol se controla con estatina, pero cuya HDL-colesterol y / o triglicéridos son todavía inadecuadas [28]. Una combinación estatina o fibrato sean necesarias para el control de todas las dislipemias en pacientes con síndrome metabólico y la diabetes. Algunas preocupaciones sobre la seguridad fibratos como gemfibrozilo puede llevar a exagerar las precauciones de fibrato administración y, por lo tanto, disminuir el uso de estos agentes. Sin embargo, otros-como los fibratos y bezafibrate fenofibrato - parecen ser más seguro y mejor tolerado [29 - 32].

La combinación de estatinas con fibrato que no se metaboliza principalmente en el hígado por el sistema del citocromo P450 (como la pravastatina o fluvastatina) puede ser incluso menos peligrosos. Creemos que una correcta coadministración de estatinas y fibratos en algunos casos, seleccionados sobre la base de su seguridad, podría ser más eficaz en el logro de un amplio control de los lípidos en comparación con la monoterapia. Una alternativa especie de combinación puede hipotéticamente futuro estará representada por ezetimiba y fibrato. Ezetimiba representa a la nueva clase de agentes modificadores de lípidos. Se ejerce su efecto reductor de colesterol al inhibir la absorción del colesterol en la dieta y biliar de colesterol en la frontera cepillo del intestino delgado. Debido a su mecanismo de acción, ezetimiba parece ser más útil como parte de la terapia de combinación con otros agentes modificadores de lípidos-y no como monoterapia. Ezetimiba está actualmente aprobado para su uso sola o con estatinas, y el estudio inicial con fibratos son prometedores [32 - 34].

Conveniencia y viabilidad

Prospectivo aleatorizado de grupos paralelos de cabeza a cabeza las comparaciones entre las distintas drogas no se realizaron durante las primeras etapas de las estatinas uso humano. La principal razón fue la falta de voluntad de la industria patrocinadores para asumir el riesgo de no mostrar su fármaco es noninferior a otro agente en la misma categoría [14]. Por otra parte, un estudio de este tipo es posible se convirtió en un amenazante "boomerang" si se demuestra que el competidor de la droga es preferible, ya que realmente ocurrió en el ensayo PROVE-IT [8]. Si bien las técnicas estadísticas para la estimación de la comparativa de la eficacia terapéutica "compiten" compuestos utilizando métodos indirectos que se han propuesto, la solidez de estas comparaciones indirectas ajustadas es limitado, y depende de la exactitud y la similitud de los ensayos incluidos [35].

Por lo tanto, parece innecesario incluso a afirmar que de cabeza a cabeza comparaciones son preferibles. Sería preferible que todos los medicamentos (y, de hecho, todas las dosis, y cada formulación [36]] se evaluó en ensayos aleatorizados comparativos con comparadores activos de la misma categoría por sus efectos sobre los resultados clínicamente importantes. Lo que no se logra desde entonces. Lamentablemente, en el mundo real las cosas son más complejas.

Las empresas farmacéuticas dedican millones de dólares para convencer a los médicos y los consumidores que sus productos son superiores a marcas de la competencia, sin embargo, estas empresas no pueden ser obligadas a financiar el diseño y ensayos en los que un futuro de beneficio monetario es dudosa.

Además, los juicios se requieren tamaños de muestra muy grandes y de largo plazo de seguimiento para detectar diferencias significativas en el infarto de miocardio o muerte entre dos diferentes estatinas [35, 36]. Además, el hecho de que los nuevos compuestos, como el potente presumiblemente pitavastatin [37], están en varias etapas de la investigación y desarrollo representa una desventaja adicional para la realización de los ensayos.

La afirmación de que existe realmente no parece ser mucha diferencia a través de las estatinas en términos de su eficacia y que parecen ser similares uno a otro (en un estudio en el que no incluía rosuvastatina) [10] está seriamente desafiado por cabeza a cabeza Comparaciones realizadas hasta la fecha [5 - 9, 21, 38]. Estas evaluaciones son de la mayor importancia, especialmente en los casos específicos en los que las poblaciones con un perfil lipídico alterado y las vías metabólicas [22 - 24], al igual que los diabéticos, se estudian.

Lo ideal sería que, de cabeza a cabeza con respecto a los ensayos clínicos importantoutcomes debe realizarse para todas las drogas. No obstante, la conveniencia de la realización de esos juicios, que encarnar moderna medicina basada en la evidencia, es frecuentemente reemplazada por la viabilidad y pragmática dictada por las circunstancias económicas. En ausencia de documentación sistemática comparable de las prestaciones de salud y seguridad a largo plazo, tanto los investigadores y profesionales en ejercicio que aluden al peso de respaldo científico detrás de los argumentos y buscar las posibles fortalezas y debilidades intrínsecas a cada estudio específico. Además, el sustituto puntos finales, al igual que el nivel de LDL-colesterol, permiten la realización de ensayos más pequeños cortos y con nivel aceptable de credibilidad con respecto a la significación clínica de los nuevos compuestos. Un sustituto resultado será confiable sólo si existe una relación causal entre validado cambio en el sustituto y el cambio en los resultados clínicamente importantes (como la morbilidad y la mortalidad), y si el suplente refleja la mayor parte de los efectos del tratamiento en un resultado concreto. El reciente documento de Berna y Siewert-Delle [21] denota un buen ejemplo de un enfoque precisa utilizando un relativamente fiables (LDL-colesterol) sustituto de punto final. Sin embargo, las conclusiones sobre la base de parámetros sustitutivos no puede sustituir por completo de cabeza a cabeza ensayos, en particular en relación con la magnitud de los posibles beneficios en la práctica clínica.

Lista de abreviaturas utilizadas

ALIANZA - agresivo hipolipemiantes inicio remitir nuevos eventos cardíacos

ASAP - Atorvastatin versus simvastatina sobre la aterosclerosis Progresión

CAD - enfermedad de las arterias coronarias

EXCEL - ampliado la evaluación clínica de lovastatina

HDL - lipoproteínas de alta densidad

LDL lipoproteínas de baja densidad

MI - infarto de miocardio

PROVE-IT - pravastatina o Atorvastatina Evaluación y Terapia de la infección

INVERSIÓN - Inversión de la aterosclerosis con La reducción agresiva de lípidos

RLP-C - remanente-como partículas de colesterol

VLDL - muy lipoproteínas de baja densidad

WOSCOPS - oeste de Escocia estudio de prevención coronaria

4S - Scandinavian Survival Study Simvastatina

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

Todos los autores contribuyeron igualmente en la concepción y redacción del manuscrito.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado en parte por la Fundación de Investigación Cardiovascular Diabetology (AR 58-040-684-1), Holon, Israel, y la Autoridad de Investigación de la Universidad de Tel-Aviv (Dr. Ziternick y Haia Silva Ziternick Fondo, subvenciones 01250238 y 01250239 ).