Malaria Journal, 2005; 4: 24-24 (más artículos en esta revista)

Quinina intrarrectal para el tratamiento del paludismo por Plasmodium falciparum: una revisión sistemática

BioMed Central
Michael Eisenhut (michael.eisenhut @ talk21.com) [1], Aika Omari (aika@omari1677.freeserve.co.uk) [2], Harriet G MacLehose (hgmac@liv.ac.uk) [3]
[1] Arrowe Park Hospital, Wirral Hospital NHS Trust, Upton, Wirral, Reino Unido
[2] Departamento de Pediatría, Hospital Glan Clwyd, Clwyd, UK
[3] Grupo de Investigación en Salud Internacional, Escuela de Liverpool de Medicina Tropical de Liverpool, Reino Unido

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Resumen
Antecedentes

En los niños con malaria causada por Plasmodium falciparum, la quinina administrada rectal puede ser más fácil de usar y menos dolorosa que la administración intravenosa o intramuscular. El objetivo de esta revisión era comparar la eficacia de intrarrectal con quinina intravenosa o intramuscular para el tratamiento de la malaria por Plasmodium falciparum.

Métodos

Todos los aleatorizados y cuasi ensayos controlados aleatorios que comparaban intrarectal con quinina intramuscular o intravenosa para el tratamiento de personas con paludismo por Plasmodium falciparum encuentra a través de las siguientes fuentes se incluyeron: Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas Registro Especializado, CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL y LILACS. La calidad de los ensayos fue evaluada y los datos, incluidos los datos de eventos adversos, se extrajeron. Los datos dicotómicos se analizaron mediante odds ratios y los datos continuos mediante la diferencia de medias ponderada.

Resultados

Ocho ensayos controlados aleatorios (1247 niños) cumplieron los criterios de inclusión. El mismo investigador principal llevó siete de los ensayos. Cinco intrarectal en comparación con quinina intravenosa, y seis intrarectal en comparación con el tratamiento intramuscular. No hay diferencia estadísticamente significativa se detectó por muerte, la eliminación del parásito por 48 horas y siete días, la fiebre y el parásito tiempo, el tiempo de recuperación del coma, la duración de la hospitalización y el tiempo comenzó antes de beberla. Un ensayo (898 niños) informó que intrarrectal fue menos dolorosa que la administración intramuscular.

Conclusión

No hay diferencia en el efecto sobre los parásitos y la enfermedad clínica se detectó para el uso de la quinina intrarrectal en comparación con otras rutas, pero la mayoría de los ensayos fueron pequeños. El dolor durante la aplicación puede ser menos con quinina intrarrectal. Más ensayos más grandes, en los pacientes con paludismo grave y en adultos, se requieren antes de la vía intrarrectal podría recomendarse.

Antecedentes

Plasmodium falciparum malaria a menudo causa enfermedad grave, en particular en África, Asia sudoriental y América del Sur. Se estima que unos 200 millones de episodios de malaria clínica y dos millones de muertes ocurren en niños menores de cinco años en África cada año [1].

Causantes de la malaria no complicada enfermedad suele ser tratados con fármacos orales [2]. Pero como los vómitos es una característica destacada en el 30 a 50 por ciento de las personas con p. Falciparum malaria [3 - 6], los que se presentan en el hospital con vómitos persistentes (independientemente de la gravedad de la enfermedad) o el paludismo grave requieren otras vías de administración, como la infusión intravenosa, inyección intramuscular [7] oa través de la vía nasogástrica. Estas vías de administración requieren personal capacitado y equipos, que pueden ser escasas en los países de bajos y medianos ingresos.

A pesar de la resistencia a las nuevas drogas de uso común, tales como la cloroquina y mefloquina, parásitos de la malaria siguen siendo sensibles a la quinina en África [8, 9]. En algunas partes del sudeste de Asia, sin embargo, la disminución de la sensibilidad a la quinina se ha detectado [10].

Aunque inyección intramuscular es la vía más frecuente de administración de quinina utilizadas en los países de bajos y medianos ingresos, los efectos secundarios se han comunicado [11]. En algunos de estos países, es la causa más común de la parálisis de miembros inferiores cuando se administra por error en el nervio ciático [12 - 14]. Otros informes de los efectos nocivos de las inyecciones intramusculares de quinina son las infecciones bacterianas y virales incluidos [15] tétanos, la poliomielitis [16, 17] y el VIH [18, 19]. Una alternativa a la administración intravenosa e intramuscular es, por lo tanto, vale la pena evaluar.

Intrarectal La ruta se ha utilizado para dar la quinina [20]. Salud de los trabajadores con un mínimo de formación puede dar la quinina intrarrectal a las personas que son o vómitos o comatoso. Esto permite el tratamiento precoz de la enfermedad y es una de las estrategias de la Organización Mundial de la Salud iniciativa "Hacer retroceder el paludismo" http://www.who.int/malaria/home. Sin embargo, los inconvenientes de la utilización de la vía intrarrectal son irritación local, la diarrea y la expulsión de los medicamentos [21]. El riesgo de irritación intrarectal se ha reducido en el desarrollo de ácidos menos quinina gluconato (en Quinimax ®). La gente también puede rechazar supositorios y otras formulaciones intrarectal en la preferencia por la vía intramuscular porque las inyecciones son percibidos como un tratamiento más eficaz, sobre todo en personas que están gravemente enfermos [19].

Esta revisión resume los ensayos que comparen la efectividad y seguridad de la quinina intrarrectal con otras vías de administración en las personas con paludismo causado por P. Falciparum.

El documento se basa en una revisión Cochrane publicada en la Cochrane Library 2005, Número 1 [22].

Revisiones Cochrane se actualizan regularmente como un nuevo hecho, y en respuesta a las observaciones y críticas, y The Cochrane Library debe ser consultado para la versión más reciente de la revisión. Las conclusiones que se presentan son las opiniones de los autores de la revisión, y no son necesariamente compartidas por la Colaboración Cochrane.

Métodos

La revisión de criterios de inclusión fueron aleatorizados y cuasi ensayos controlados aleatorios que comparaban intrarectal con quinina intravenosa o intramuscular de administración en los pacientes con p. Falciparum malaria (graves o no complicada, y confirmada por un examen de sangre de diapositivas). La quinina puede ser usado como una terapia única o en combinación.

La revisión de la medida de resultado primaria fue la muerte, pero la eliminación del parásito por 48 horas (número de participantes libre de parásitos por 48 horas), la eliminación del parásito de día siete (número de participantes libres de parásitos durante el día siete), la eliminación del parásito tiempo, la fiebre tiempo , La duración de la hospitalización, tiempo de recuperación del coma, el tiempo transcurrido antes de beber o comer, y los eventos adversos (graves acontecimientos que resultaron en la muerte, riesgo para la vida, requiere hospitalización o dado lugar a la interrupción del tratamiento, como dolor local, la formación de absceso, y Parálisis, leve o moderada eventos adversos, según la clasificación o definidos por investigadores de los ensayos, incluyendo el vértigo y tinnitus) también fueron medidos.

La estrategia de búsqueda para identificar todos los ensayos relevantes, independientemente del idioma o estado de publicación (publicados, no publicados, en prensa y en curso). Los siguientes fueron los términos de búsqueda utilizados: "quinina", "Quinimax ®", "cinchona alcaloides", "cinchona alcaloide", "supositorios', 'supositorio', 'administración rectal de drogas", "la administración, rectal", "intrarectal', 'Recto', 'recto' y 'malaria'. Las siguientes se hicieron búsquedas en bases de datos: Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas Registro Especializado (enero de 2005), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) publicada en la Cochrane Library (Número 4, 2004), MEDLINE (desde 1966 hasta enero de 2005), EMBASE (desde 1974 hasta De enero de 2005), LILACS (1982 a enero de 2005) y CINAHL (1982 a enero de 2005). Las siguientes actas de congresos también se buscaron resúmenes pertinentes: La Tercera Iniciativa Multilateral sobre la Malaria Panafricana de la Conferencia, del 18 al 22 de noviembre, 2002, Arusha, Tanzania, y el Tercer Congreso Europeo sobre Medicina Tropical y Salud Internacional celebrado en Lisboa, Portugal ( De septiembre, 2002). Para los ensayos no publicados o en curso, los investigadores individuales que trabajan en el campo y la compañía farmacéutica Sanofi-Synthélabo, que fabrican Quinimax intrarectal ® supositorios y crema, se estableció contacto. Las listas de referencias de todos los estudios identificados por los métodos anteriores también fueron revisadas.

Los informes completos de todos los ensayos potencialmente relevantes se recuperaron y evaluaron de forma independiente para su elegibilidad. Por la calidad metodológica, la secuencia de asignación y ocultamiento de la asignación se evaluaron de forma independiente a ser suficiente, insuficiente o poco clara de acuerdo a las directrices establecidas [23]. Se observó que el participante, cuidador o resultado fue asesor ciegos a la intervención, y la inclusión de todos los participantes asignados al azar en el análisis final se consideró adecuado si más de un 90%. Los datos se extrajeron de forma independiente mediante formularios normalizados, y se estableció contacto con los autores de los ensayos adicionales que se necesitan datos no publicados. Los datos se analizaron mediante Review Manager 4,2 software y las medidas de resultado se compararon mediante odds ratio (OR) para los datos dicotómicos y la diferencia de medias ponderada (DMP) para los datos continuos, con intervalos de confianza del 95%. El modelo de efectos fijos para los que se utilizó sin heterogeneidad estadísticamente significativa (ver más abajo). Se combinaron los datos sobre las intervenciones de la misma (la misma vía de administración y farmacológico), en su caso por separado y análisis de la vía intravenosa e intramuscular regímenes de control se realizaron. Datos de eventos adversos se presentaron en una mesa, un meta-análisis y en un resumen narrativo de los resultados.

La heterogeneidad se evaluó mediante el examen visual de las parcelas de bosque (por la superposición de los intervalos de confianza y valores atípicos) y el uso de la prueba Chi-cuadrado de heterogeneidad con un 10% de nivel de significación estadística. Debido a la heterogeneidad estadísticamente significativa se detectó para la diarrea (un acontecimiento adverso), el de DerSimonian y Laird modelo de efectos aleatorios se utilizan para agrupar los datos para este resultado.

Se tenía la intención de utilizar los análisis de subgrupos o metarregresión para explorar participante edad (menos de cinco años frente a cinco años o más), la gravedad de la enfermedad (sin complicaciones versus grave) y las diferentes formulaciones galénicas quinina (solución, crema o supositorios intrarrectal) como posibles fuentes De la heterogeneidad, pero esto no fue posible debido a la uniformidad de la edad de los participantes (niños menos de 15 años de edad) y el escaso número de juicios de las personas con enfermedad grave y diferentes formulaciones galénicas. Se tenía la intención de investigar el sesgo de publicación usando redireccionamiento parcelas, pero se considera que es inadecuado a la vista del reducido número de ensayos incluidos.

Resultados
Descripción de los estudios

La estrategia de búsqueda identificó 14 estudios potencialmente relevantes. Ocho ensayos controlados aleatorios (con participación de 1247 niños) [20, 24 - 30], uno de los cuales fue cuasi-randomizados [24], cumplieron los criterios de inclusión. El mismo investigador principal llevó siete de los ensayos. Los ensayos reclutados niños de hasta 15 años de edad que se encontraban en el hospital de los pacientes en Burkina Faso [26, 30], Níger [20, 24, 25, 27, 29] o [28] Togo. Los criterios de inclusión en el ensayo fueron: el grado de parasitemia (> 1000 asexual P. falciparum etapas / μ l) [20, 24 - 27], vómitos [20, 24, 26, 28] y el paludismo grave [25, 29 ]. Todos los ensayos tuvieron diarrea como un criterio de exclusión, y algunos también se utiliza el tratamiento con medicamentos contra la enfermedad antes de la admisión (siete ensayos), otras causas de fiebre documentada (seis ensayos) y de las formas de malaria grave (cinco ensayos). Los detalles sobre el número de participantes, las intervenciones y los resultados investigados figuran en la Tabla 1. Cinco ensayos (227 niños), en comparación con la administración intravenosa intrarectal quinina. Cuatro ensayos (179 niños), en comparación quinina intrarrectal administrados por dos o tres días con la quinina intravenosa administrada por la misma duración [20, 24 - 26], y un ensayo comparó dosis únicas de la quinina intrarrectal quinina intravenosa y que fueron seguidos por un período de tres Días con quinina oral [27]. Los participantes que tenían dos días de quinina curso completado un total de cinco días de tratamiento oral con cloroquina [26] o [27] quinina. Seis ensayos (1122 niños), en comparación intrarectal con quinina intramuscular. Cuatro ensayos compararon quinina intrarrectal y administradas por vía intramuscular durante tres días [20, 24, 28, 30], un ensayo no menciona la duración del tratamiento [29] y dio un ensayo de una sola dosis intramuscular de quinina intrarrectal o seguida de tres días de Quinina oral [27].

La calidad metodológica de los estudios incluidos

Cuatro ensayos no describir el método utilizado para generar la secuencia de asignación [20, 26, 28, 30], tres ensayos utilizaron tablas de números aleatorios [25, 27, 29] y un ensayo utilizó asignación alternada (cuasi-aleatorización) [24 ]. Ninguno procedimientos utilizados para ocultar la asignación. La naturaleza de las intervenciones utilizadas no permitió el cegamiento de los participantes y de los cuidadores, y ninguno de los evaluadores de resultado fueron cegados. Un ensayo excluido uno de los participantes (1,3%) a partir del análisis [25]. Otro ensayo [24] sólo puede analizar la eliminación del parásito tiempo para el 20 de las 66 los participantes del ensayo (30%) sin proporcionar una razón para la falta de participantes. Los otros seis ensayos no informe sobre cualquier exclusión o la abandonan al azar de los participantes. Ninguno de los ensayos en un análisis de los datos por intención de tratar.

Ninguno de los ensayos revisados contenía una potencia de cálculo para determinar el número de participantes requerido para lograr la suficiente potencia estadística para una diferencia clínicamente significativa en el efecto de los diferentes modos de administración a ser detectado.

Resultados

Cada ensayo informó sobre al menos uno de la revisión de resultados preespecificados, pero ninguno de ellos informó sobre el tiempo transcurrido antes de comer se reanuda. También informó acerca de otros resultados no analizados en esta revisión sistemática: la hora de la parasitemia a disminuir en un 50% (tres ensayos), el porcentaje inicial de la parasitemia después de 24 horas (un ensayo) y 48 horas (tres ensayos), el tiempo antes de poder sentarse (Un ensayo); tiempo antes de poder caminar (un ensayo) y tiempo para la caída de la temperatura corporal por debajo de 37,5 ° C (un ensayo).

Efectos de la administración intravenosa versus intrarectally quinina

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las intervenciones para el número de muertes (100 participantes, tres ensayos) (Figura 1], la eliminación del parásito a las 48 horas (24 participantes, un ensayo), la eliminación del parásito tiempo (76 participantes, un ensayo), La fiebre tiempo (76 participantes, un ensayo) (Figura 2], la duración de la hospitalización (76 participantes, un ensayo) el tiempo de recuperación del coma (76 participantes, un ensayo) y el tiempo hasta que comenzó a beber (76 participantes, un ensayo). Los participantes en los dos ensayos se informó a sus parásitos han limpiado por 48 horas [26, 28], mientras que cuatro ensayos informó de que todos los participantes habían limpiado sus parásitos por séptimo día [20, 21, 24, 26].

Dos ensayos informaron sobre eventos adversos y mencionó en concreto la falta de irritación rectal y diarrea [25, 26]. Barennes [26] informó también de las heces mucoide en cuatro niños en el grupo de intrarrectal.

Efectos de las administradas por vía intramuscular versus intrarectally quinina

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las intervenciones en el número de muertes (1110 participantes, seis ensayos) (Figura 1], la eliminación del parásito a las 48 horas (64 participantes, un ensayo), la fiebre del tiempo (1022 participantes, tres ensayos) ( Figura 2], la duración de la hospitalización (58 participantes, un ensayo) y tiempo de recuperación del coma (58 participantes, un ensayo). Cuatro ensayos (154 participantes) también informó que no se produjeron muertes. La eliminación del parásito tiempo fue estadística y significativamente más largo en los participantes tratados con quinina intrarrectal (media de 46,5 (desviación estándar 22,0) horas) en comparación con aquellos tratados con quinina intramuscular (27,4 (9,5) horas) (DMP 19,10 horas, 5,20 a 33,00; de 20 participantes, Un ensayo) [24]. Sin embargo, todos los noventa participantes en tres ensayos [20, 24, 27] se ha informado de que sus parásitos despejado durante el día siete.

Los datos sobre los eventos adversos fueron accesibles para el análisis estadístico en tres ensayos [23, 27, 29]. Assimadi [28] informó de que no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre inflamación dolorosa en el lugar de aplicación (OR 0,13, 0,01 a 2,62, el modelo de efectos aleatorios) y dolor en el sitio de aplicación después de la administración (OR 0,1, 0,01 y 1,89, de efectos aleatorios Modelo). Barennes [30] informó de que el dolor durante la administración ocurrieron en cuatro de 450 participantes dado quinina intrarrectal y 412 de los 448 participantes dado quinina intramuscular (OR 0,00, 0,00 a 0,00), con un resultado de la prueba para el efecto global de Z = 13.46 (P <0,00001). No hubo diferencia estadísticamente significativa en el número de participantes con leve diarrea entre los grupos (1022 participantes, tres ensayos). El ensayo más grande [30] también documentado efectos adversos que afectan a la coherencia y el contenido de heces, dolor en el recto, los efectos sobre la mucosa rectal, así como los efectos específicos de la administración intramuscular (Tabla 2].

Tres ensayos que informaron sobre eventos adversos no por separado los resultados de la intrarectal, intramuscular e intravenosa grupos [20, 24, 27]. Ellos específicamente comentarios sobre la ausencia de irritación rectal (los tres ensayos) y la diarrea [20, 27]. Barennes [20] también observó ligero dolor en el lugar de inyección intramuscular en el grupo.

Discusión

Siete de los ocho ensayos que cumplieron los criterios de inclusión consistieron en menos de 80 participantes. Este pequeño número de participantes aumentó la probabilidad de que falta una diferencia clínicamente importante entre los grupos. Sólo para los resultados de muerte, el tiempo y la fiebre leve diarrea (un acontecimiento adverso) hay dos o más ensayos para un metanálisis. Sólo tres de los ensayos documentado el uso adecuado de la asignación al azar; adecuada aleatorización fue particularmente importante porque el cegamiento de los participantes y el cuidador no era posible. Esto ha aumentado el riesgo de un sesgo de selección. Todos menos un ensayo se realizaron bajo la dirección de un autor, H. Barennes. La única compañía farmacéutica que produce una quinina intrarrectal preparación, Quinimax ®, patrocinado cuatro de los ensayos [24, 25, 29, 30].

No hubo diferencia estadísticamente significativa entre la quinina intrarrectal y administración parenteral en términos de muerte, luego de p. Falciparum malaria o la diarrea. Intrarectal administración también tiene la ventaja de ser menos dolorosa.

La eliminación del parásito tiempo fue más largo en los participantes dado intrarectally quinina intramuscular en comparación con el tratamiento en un ensayo [24], pero no es diferente cuando se comparó la administración intrarectal con la administración intravenosa en otro juicio [25]. Esto puede haber sido debido a la parasitemia en el juicio Barennes publicado en 1995 [24], fue tres veces mayor en la línea de base en el grupo de intrarrectal.

Heterogeneidad estadísticamente significativa se observó al analizar la diarrea leve acontecimiento adverso resultado. Esto puede haberse debido a las diferentes definiciones de diarrea, que sólo fue claramente definido en un ensayo [30], y el gran peso atribuido en el meta-análisis de un ensayo pequeño en el que dos de cada cinco participantes en el grupo control fueron afectados [24]. Dolor persistente en el lugar de inyección debido a la inflamación con la reaparición de la fiebre parece ser común con inyección intramuscular y es un efecto adverso no observado con la vía intrarrectal. Esto debe tenerse en cuenta en el diseño de futuros ensayos que compararon los dos métodos de administración. La aparición de ulceraciones de la mucosa rectal intrarectal administración y su importancia debe de evaluarse también en el futuro todos los juicios. Los efectos adversos exclusivo de los métodos de administración intramuscular (lesión del nervio ciático, con infecciones virales y otras bacterias patógenas a través de agujas contaminadas) o la inyección intravenosa (infecciones) están ausentes en la administración intrarectal y no puede abordarse en un juicio donde la administración está a cargo de capacitados Personal con suficiente abastecimiento de consumibles.

Todos los ensayos incluidos en la revisión sólo había niños como participantes, por lo tanto, los resultados pueden no ser aplicables a los adultos.

Sólo dos ensayos controlados aleatorios pequeños (135 niños) que comparan con intrarectal [25] por vía intravenosa o intramuscular de tratamiento [29] había participantes con paludismo grave. El escaso número de datos son, por lo tanto, disponible sobre la eficacia de la quinina intrarrectal con riesgo para la vida en las formas de la malaria.

Conclusión

En una serie de ensayos unconcealed de un grupo de investigación, la administración intrarectal parecía ser superior a la administración intravenosa o intramuscular en términos de reducción del dolor durante la administración. No hay diferencia en el efecto sobre los parásitos y la enfermedad clínica se detectó para el uso de la quinina intrarrectal en comparación con otras rutas, pero la mayoría de los ensayos fueron pequeños. Así, intrarectal solicitud podrá ser superior, para el paludismo por Plasmodium falciparum sin complicaciones en los niños en los casos en que la administración de medicamentos contra la enfermedad por vía oral no es posible. No hay pruebas suficientes de la eficacia de la quinina intrarrectal severa en la malaria por Plasmodium falciparum en niños.

Además de gran escala ocultado los ensayos controlados aleatorios que tienen la obligación de investigar intrarectally administra quinina en la malaria severa por Plasmodium falciparum en los niños y en todas las formas de la malaria por Plasmodium falciparum en adultos. Los ensayos adicionales deben centrarse en los efectos adversos incluyendo a corto plazo y efectos a largo plazo en la mucosa rectal con la administración intrarectal. Ensayos que investigaran el uso de la quinina intrarrectal en la atención primaria, su papel en la prevención de ingreso hospitalario y el tratamiento precoz en la comunidad, la prevención de las complicaciones asociadas con fines de presentación en las instalaciones de cuidado de la salud, también son deseables.

Contribuciones de los autores

Michael Eisenhut y Aika Omari desarrollado el protocolo, búsquedas en la literatura y extrajeron los datos. Michael Eisenhut escribió el examen, que Harriet G MacLehose revisado críticamente. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Agradecimientos

Damos las gracias a todos los miembros del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas de la Escuela de Liverpool de Medicina Tropical por su generoso apoyo en la revisión y la crítica de nuestro trabajo, y con el apoyo de recuperación de la literatura. Queremos dar las gracias al Dr Tobias Eisenhut y el Dr Ai Koyanagi para traducir y extraer datos de los artículos en idioma francés.