Reproductive biology and endocrinology : RB&E, 2005; 3: 18-18 (más artículos en esta revista)

Aquaporins en desarrollo - una revisión

BioMed Central
Huishu Liu (huishuliu@hotmail.com) [1], E Marelyn Wintour (mwc@med.monash.edu.au) [2]
[1] Guangzhou Instituto de Obstetricia y Ginecología, Hospital Municipal de Segunda Guangzhou, Guangzhou Colegio Médico, Guangzhou, PR China
[2] Department of Physiology, Monash University, Clayton, Victoria, 3800, Australia

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Resumen

Agua homeostasis durante el desarrollo fetal es de crucial importancia fisiológica. Depende materna fetal en el fluido intercambio de la placenta y membranas fetales, y algunos intercambio entre el feto y el líquido amniótico se puede producir a través de la piel antes de la plena queratinización. Pulmones sólo crecen y se desarrollan normalmente con la secreción de fluidos, y hay pruebas de que la formación de líquido cefalorraquídeo es importante en el desarrollo normal del cerebro. El aquaporins son una familia en crecimiento molecular de los canales de agua, la ontogenia de la cual está empezando a ser explorado. Una cuestión que es de particular importancia es la forma en que la de roedores (ratones, ratas) feto servir de modelo para los mamíferos de larga gestación, como ovejas y humanos? Esto es particularmente importante para órganos como el pulmón y el riñón, cuyo desarrollo antes del nacimiento es mucho menos en los roedores que en las especies de larga gestación.

Introducción

Hay, en la actualidad, once conocidos miembros de la familia de mamíferos aquaporin genes, que codifican proteínas de membrana que funcionan como canales para el agua sola (AQP0, 1,2,4,5,8,10), o para los más pequeños las moléculas de agua , La mayoría de glicerol y urea (AQP 3, 7, 9), o el nitrato (AQP 6) [1 - 5]. En algunos casos, la aquaporin es constitutivamente presente en la membrana celular (por ejemplo, AQP1, 3 en rojo membrana celular, AQP1 riñón). Sin embargo, en otros casos, el aquaporin reside en vesículas intracelulares, y es objeto de trata a la membrana a un estímulo apropiado, por ejemplo AQP 2 en la recogida de las células del conducto, después de la exposición vasopresina [6]; AQP1 en cholangiocytes estimulación con secretina [7]; AQP 8 en hepatocitos , Después de glucagón tratamiento [8, 9]; aquaporin 5 parótida, en la rata, con el estímulo muscarínico [10]. Estos aquaporins subserve el rápido transporte de fluido a través de las células epiteliales y endoteliales, pero también se encuentran en otros tipos de tejido, como el músculo y las células nerviosas. En general, los canales de agua son "abiertas", pero hay algunas pruebas de que el 'cierre' puede ser inducido por un tratamiento específico.

Durante el desarrollo hay unos compartimentos único líquido (amniótico, alantoideo fluidos, líquido pulmonar) y las funciones de algunos órganos, como el riñón, difieren de la función en el adulto, como se explica a continuación. Aunque algunas ideas sobre el desarrollo de las funciones aquaporins puede ser obtenida a partir del estudio de ratones con deleciones de los genes de diversas aquaporin, esto se complica por el hecho de que gran parte de la normalidad, ya sea órgano se produce tras el desarrollo en los roedores, en lugar de los humanos en forma prenatal ( Egkidney), de pollo (el cerebro) o la ontogenia de aquaporins difiere significativamente en el órgano de roedores (eglung) de que en las especies de larga gestación tales las ovejas [11]. Además, el feto contiene un mayor porcentaje de agua que hace el adulto, y de órganos como el cerebro son más vulnerables a la pérdida de exceso de agua que pudieran ocurrir en el recién nacido prematuro, debido a la inmadurez de la barrera de permeabilidad de la piel, o de inmadurez De la retención de agua de las funciones del riñón. El papel de aquaporins fluido en equilibrio durante el desarrollo fetal, está empezando a ser explorado.

La placenta y el líquido fetal compartimentos

Líquido amniótico rodea al feto en desarrollo y es esencial para el normal desarrollo morfológico. Entradas en el líquido amniótico fetal incluyen diluir la orina y el líquido isotónico de pulmón, y las vías de salida de líquido fetal incluyen tragar, y los flujos de transmembrana [12, 13]. Así, las anomalías de volumen de líquido amniótico (oligo y polihidramnios) puede ser el resultado de anomalías en la función renal fetal, oligohidramnios y se puede corregir, en cierta medida, por el aumento de la hidratación materna [14, 15]. En circunstancias normales, la osmolalidad fetal líquido sigue el de la madre, y se produce el intercambio de líquidos a través de la placenta, así como en todo el amnios y corion [16].

Antes de la implantación el concebido se desarrolla en un blastocito, compuesto de la masa interna de la célula, y una cavidad llena de líquido rodeado de trophoectoderm epitelio. En el ratón aquaporins 3, 8, y 9 se han encontrado que se expresen en este momento, AQP3 y AQP8 siendo predominantemente en la membrana basolateral de la trophoectoderm, y AQP9 en la membrana apical [17]. El trophoectoderm da lugar a la placenta y corion; aquaporins 1, 3, 8 y 9 son los genes canal de agua que se había informado anteriormente en la placenta y / o corion de los humanos y las ovejas [18 - 21]. AQP1 ha informado también de que se chorioallantoic pollo en la membrana [22]. AQP1 es en la vasculatura y AQP3 y 9 están en la membrana apical de las especies ovina y humanos plazo placenta y corion. La polaridad de la AQP 8 todavía no se ha determinado [18 - 20]. Recientemente se informó de que AQP8 ARNm se encuentra también en la placenta ovina [23].

De 45 d de gestación (el plazo es de aproximadamente 150 días), AQP3, que funcione tanto como un canal de agua y urea, y se expresa en el trofoblasto células epiteliales, es el principal AQP, que aumenta en toda la gestación, y es cuantitativamente la más genes expresados AQP Ovina en la placenta. La permeabilidad de la placenta ovina a la urea aumenta notablemente después de ~ 100 días de gestación, coordinadamente con un fuerte aumento de AQP3 expresión en la placenta en este momento.

Del mismo modo, AQP8, que se expresa en el trofoblasto membrana de las células epiteliales y de células epiteliales [24], también está presente en niveles significativos de los 45 días de gestación.

En ovinos, la placenta deja de crecimiento cerca de mediados de la gestación, a pesar del dramático aumento en el peso fetal en la última mitad de la gestación [25]. Para mantener el crecimiento fetal, es un requisito para el aumento de transferencia de fluidos para el concebido. La presencia de agua importante canal de expresión de proteínas de la placenta se correlaciona bien con la transferencia de líquido de la placenta. No fue posible comparar la expresión a nivel de proteínas como grandes cantidades de proteína AQP1 y AQP3, en la maternidad roja membranas celulares haemophagous presente en la zona de la placenta ovina [26]. Así, la comparación en el nivel de ARNm es la única viable que se puede hacer.

La función renal en el feto

El riñón metanéfrico fetal produce un volumen relativamente elevado de diluir la orina, esencial para el mantenimiento de amniótico y (en algunas especies), los volúmenes de fluido alantoideo. En el modelo animal más común (ovejas) que se utiliza para el estudio de la función renal fetal se ha demostrado que el volumen de la producción de orina es de 0,3 l / kg / d en comparación con 0,02 l / kg / d en el adulto ovejas. Esto ocurre a pesar de una tasa de filtración glomerular, que es aproximadamente un tercio de los adultos de los valores, y es debido tanto a una disminución en el total de la reabsorción de sodio (95% en el feto vs 99% en el adulto) y de falta de concentración significativa de la Orina. En el este ovina feto orina osmolalidad es siempre menos de 200 mosmoles.kg agua, y puede ser tan bajo como 60 [27].

Aquaporins en desarrollo - riñón

En el riñón del adulto mayor parte del filtrado (81%) es reabsorbido en el túbulo proximal de las extremidades y descendente del asa gruesa de Henle, donde se expresa AQP 1. AQP1 se expresa también en el nonfenestrated vasa recta descendente que se cree que son importantes para el establecimiento de la hipertónica entorno de la médula. En el ratón con el gen suprimido AQP1 hay un reducido la capacidad para concentrar la orina al máximo [28]. Sin embargo, la mayor concentración de la orina depende de la presencia de aquaporin 2 en la membrana apical de las células principales de los conductos colectores. Este canal de aguas proteína reside en el sub-membraneous vesículas en la ausencia de acción de la vasopresina circulante. Bajo el estímulo del aumento de la vasopresina segundo mensajero sistemas que se activan como consecuencia la fosforilación de la AQP2 vesicular y el transporte y la inserción en la membrana apical. Sin este canal de agua es imposible de reabsorber agua en la médula, aun cuando un adecuado gradiente osmótico existe [2]. En muchas situaciones en las que poliuria / defecto en la concentración (la deficiencia de potasio, litio niveles superiores a 0,3 mmol / l, hipercalcemia, dieta baja en proteínas, entre otros) puede vincularse a los bajos niveles de AQP2 [2]. El agua absorbida a través de AQP2 en la membrana apical de la célula a través de las hojas aquaporins 3 y 4 que son constitutivamente expresado en la membrana basolateral de estas células [2]. En ratones que carecen de la expresión de genes AQP1 hay poliuria, y no ser capaz de concentrar la orina normalmente [28], y un defecto de la concentración urinaria similar se observa en los raros seres humanos que carecen de AQP1 [29]. Un leve defecto de la concentración urinaria es visto en ratones transgénicos que carecen de AQP4 [30]. Esto tal vez porque AQP3 es colocalised con AQP4 sobre la membrames basolateral de las células principales conductos colectores, pero cuando AQP3 es borrado un poyuria con un grave defecto en la concentración [31]. AQP3 niveles están reguladas en cierta medida por la vasopresina, como son las de AQP2, sino que también están regulados por la aldosterona y la realización de transmembrana de la fibrosis quística factor (CFTR) [2, 32 - 34].

Riñón metanéfrico desarrollo varía en las distintas especies, que se completa antes del nacimiento en humanos y ovejas, pero no hasta después del nacimiento sustancialmente en los cerdos, ratones y ratas. La ontogenia de algunos renal aquaporins ha sido examinado en ratas, ovejas y humanos. En la rata hay muy poco para AQP1 mRNA detectado por secante del Norte o RNasa protección, en el riñón, hasta pocos días antes del nacimiento [35, 36]. Sin embargo, existen algunas proteínas detectadas, por inmunohistoquímica en los capilares nefrogénica en la zona medular de la frontera durante el día 16. Del día 17 al arcuate arterias están etiquetados, y, de hecho, la vasa recta descendente están fuertemente marcado a medida que se desarrollan plenamente hasta 21 días después del parto [37]. Por el contrario, en las ovejas y los riñones humanos, AQP 1 mRNA, y la proteína se detectan antes de mediados de la gestación (12 / 40 semanas, humanos; 41/150 días, ovejas), aunque los niveles son inferiores al 50% de los adultos, incluso en los niveles Plazo [38, 39]. Los niveles de expresión se puede incrementar por tanto la angiotensina II glucocorticoides y tratamiento del feto, probablemente debido a la maduración del riñón y túbulos proximales ya que se desarrollan con el tratamiento [39]. Se alcanzan los niveles de adultos después de 15 meses en los humanos, o 6 semanas en el ganado ovino.

Aquaporin 2 (AQP2) es baja en el momento del nacimiento en ratas, pero por mesetas 4 semanas post-parto [40]. Más tarde, los estudios mostraron que se presente por el Día 18 de la vida fetal y comenzó a aumentar por el día 3 post-parto [41]. En el ganado ovino, al comienzo del último tercio de la gestación (100/150 d) el nivel de AQP2 mRNA es de 17% de los adultos, y de corto plazo aún es sólo ~ 40% de los adultos [42]. Esto se correlaciona con una reducción de la sensibilidad del riñón fetal infundido a la arginina vasopresina - a 100 días, la concentración plasmática AVP ha elevado a 16 pg / ml para lograr la depuración de agua libre negativo, mientras que cerca de plazo un nivel de 2 pg.ml es eficaz [43]. Este es todavía un nivel mucho más alto de lo necesario en el adulto ovejas, y por lo que el riñón fetal se asemeja a la de un sujeto con diabetes nefrogénica insidipus, debido a la falta de expresión de AQP2. El riñón fetal humano también tiene un bajo nivel de AQP2 durante la última mitad de la gestación, recién nacidos prematuros y de producir una solución de orina durante muchas semanas [38, 44]. AQP2 parece proteína en la orina [45], y existe un bajo nivel en la orina de los recién nacidos prematuros [46]. Sin embargo AQP2 la concentración de proteínas en la orina de los recién nacidos prematuros no se correlaciona bien con los cambios en la osmolaridad de orina, lo que sugiere que no sirven como un buen marcador de la función de AVP en el neonato prematuro humanos [47]. Fetal renal AQP2 se puede aumentar los niveles de angiotensina II infusión, que es un real sobre regulación de la expresión génica, y similar a la sobre regulación de los receptores de la vasopresina V2 visto con infusión de angiotensina II en ratas adultas [48].

Se ha producido un estudio de AQP3, en el riñón fetal, lo que sugiere que es allí por 18 días en la rata [41]. El nivel de proteína AQP4 etiquetado es muy débil en el riñón de rata 3 días después del nacimiento [36].

El bajo nivel de AQP2 expresión, sin embargo, parece ser el principal factor que permite que la producción de un gran volumen de orina hipotónica que se forma, y esto es esencial para el mantenimiento adecuado de los volúmenes de líquido amniótico.

Pulmón líquido

Durante la vida fetal, el futuro las vías respiratorias de los pulmones se llena de un líquido que desempeña un papel crucial en el crecimiento y desarrollo de los pulmones por el mantenimiento en un estado ampliado. Pulmón líquido es secretado a través del epitelio pulmonar en el pulmón lumen debido a la gradiente osmótico creado por el movimiento neto de Cl - en la misma dirección. No se sabe exactamente cuando comienza la secreción de líquido pulmonar, pero el líquido está presente a mediados de la gestación en ovejas fetales y se secreta en 2-4 ml / kg / h entre los 120 días de la gestación y el plazo (~ 150 d). Líquido pulmonar fetal sale de los pulmones a través de la tráquea, en la que es o se ingiere (alrededor de 50%) o pasa directamente en el saco amniótico, en el que contribuye al volumen de líquido amniótico [49].

Si la obstrucción de la tráquea fetal, que impide que el flujo hacia el exterior de líquido del pulmón, el pulmón fetal se expande con líquido acumulado. Este es un potente estímulo para el crecimiento del pulmón fetal y también reduce la proporción de tipo II de las células epiteliales alveolares (AECs). Pulmón líquido de drenaje, por el otro lado, se desinfla el pulmón, pulmón de las causas del crecimiento de cesar, pero aumenta la proporción de tipo II AECs, posiblemente a través de tipo I de la de tipo II diferenciación celular [50]. Como resultado ahora es ampliamente reconocido que el grado en que los pulmones fetales se amplió por líquido pulmonar, determina el crecimiento y el desarrollo estructural de pulmón, así como el estado de diferenciación de tipo I y tipo II-AECs [49] . A pesar de la importancia que el líquido pulmonar desempeña en el desarrollo del pulmón, el control de los factores de circulación de líquido a través del epitelio pulmonar no han sido plenamente exploradas. Además, la efectiva liquidación de líquido pulmonar en el momento del nacimiento es fundamental para permitir la entrada de aire en los pulmones con el comienzo de intercambio de los gases respiratorios. Este proceso depende en gran medida de la capacidad del epitelio a reabsorber grandes cantidades de agua.

Aquaporins en desarrollo - de pulmón

Al menos cuatro AQPs (AQP 1, 3, 4 y 5) se expresan en los pulmones de varias especies, incluidos los seres humanos, ratas, ratones y conejos, aunque existen algunas discrepancias en los sitios específicos de la distribución de estas proteínas. (Cuadro 1, cerca de aquí) En todas las especies descritas hasta la fecha (humanos, de rata, ratón), AQP1 se expresa en la membrana apical y basolateral de la microvasculares endotelio vascular pulmonar y disminución de la permeabilidad ha demostrado AQP1 nulo en seres humanos [3]. AQP3 se expresa en la membrana basolateral de las células basales del epitelio traqueal y submucosa en las membranas celulares en la glándula roedores, pero también se encuentra en bronquiolos (membrana apical) y el tipo II de las células epiteliales alveolares de los seres humanos adultos [51]. AQP4 está presente en la membrana basolateral de las células columnares en los bronquios y tráquea de las ratas, pero se encuentra también en el tipo I-AECs en los seres humanos. AQP5 se expresa en la membrana apical de tipo I-AECs y la apical de las membranas plasmáticas en el epitelio secretor vía aérea superior y de las glándulas salivales [3], sino que también se ha detectado en la de tipo II AECs en ratones [52]. Estos datos se resumen en la Tabla 2.

Ontogenia de pulmón AQPs

En ratones muy bajos niveles de mRNA AQP5 se detectaron antes del nacimiento [53, 54]. La ontogenia de la AQPs también ha sido descrita en todo el desarrollo en ratas, pero sólo AQP1 y una pequeña cantidad de AQP4 se detectaron antes del nacimiento [55 - 58]. Además, poco se sabe de los factores fisiológicos controlar AQP1 expresión mRNA antes del nacimiento, aunque su expresión (y de los niveles de proteína) es el aumento en los pulmones de ratas fetales y neonatales después del tratamiento con glucocorticoides sintéticos [55, 58]. En un estudio [58], pero no en otro [55], se aumentó en AQP4 corticosteroides. En el mismo estudio [58], los agentes β-adrenérgicos también aumentó AQP4. Aunque AQP5 proteína fue casi indetectable en el tejido pulmonar homogeneizado en E21 y PN1, una señal fuerte fue detectado en PN2 [55], lo que indica que la acumulación de proteínas en la AQP5 rata de pulmón es predominantemente postnatal. De hecho, AQP5 los niveles de proteína en el tejido pulmonar aumentado veinte a PN14 y, a continuación, un nuevo aumento de diez veces desde PN14 para adultos. En contraste con AQP1, AQP5 no se ve influenciada por los corticosteroides en la rata, lo cual es coherente con el hallazgo de que la proteína AQP5 acumula predominantemente en el pulmón postnatalmente. Del mismo modo, los niveles de proteína AQP3 fueron indetectables en el tejido pulmonar fetal y, a continuación, sólo se detectó en la tráquea de los animales postnatal mucho después de la hora de nacimiento. AQP4 proteína parece estar presente en PN2 transitoriamente en las membranas pulmonares periféricas y sólo apareció por PN12 en la tráquea de las ratas

En un reciente estudio hemos demostrado que los mRNAs de por lo menos cuatro AQPs (1, 3, 4 y 5), así como sus respectivas proteínas, están presentes en el pulmón fetal ovina mucho antes de su nacimiento [11]. Por AQP1 y AQP5, el nivel de expresión de mRNA en el pulmón fetal superado a la de los adultos pulmonar. Además, hemos demostrado que las infusiones de cortisol significativamente hasta regulada la expresión de AQPs 1 y 5, mientras que los incrementos de expansión pulmonar fetal, inducido por la obstrucción traqueal (TO), AQP5 disminuyó significativamente los niveles de mRNA en tejido pulmonar fetal. Aunque AQP5 los niveles de proteína no parece disminuir con A, medir los cambios en los niveles AQP5 en todo el tejido pulmonar es probable que se complica por la localización de esta proteína a múltiples tipos de células en el pulmón. Estos resultados indican que los factores que regulan el crecimiento fetal y la maduración pulmonar, así como la secreción de fluidos, también regulan la expresión de AQPs 1 y 5. Esto sugiere que hay funciones fisiológicas de algunos de pulmón aquaporins antes del nacimiento.

En conclusión, hemos demostrado que el pulmón de una larga gestación de las especies, tales como ovejas, expresa tanto el ARNm y proteínas de los cuatro típicos AQPs de pulmón, comenzando mucho antes de la hora prevista de nacimiento. Además, encontramos que la expresión de algunos, en particular AQP5, se ve alterado por factores conocidos pulmonar fetal para regular el crecimiento y el desarrollo paralelo y los cambios en la secreción de líquido pulmonar fetal en diferentes tipos de modelos animales. Nuestros hallazgos sugieren que los genes knock-out estudios en ratones, en los que hay poca expresión de AQPs de pulmón en la vida fetal, no podría dar una imagen realista de la función de las AQPs durante la vida fetal en las especies de larga gestación. Predecimos que estas AQPs también se expresó así antes de su nacimiento, en el pulmón fetal humano y son también diferencialmente regulada por factores que influyen en el desarrollo del pulmón fetal. Como se secreta líquido pulmonar, al menos en parte, en el líquido amniótico, el pulmón también son aquaporins entonces implicados en la regulación de líquido amniótico.

Cuidado de la Piel

La piel del hombre adulto de 70 kg normalmente contiene alrededor de 7 l de fluido, en torno al 50% de los cuales es intersticial [59]. El líquido se almacena en la dermis asociado con ácido hialurónico, glicosaminoglicanos y proteoglicanos, y ayuda a determinar el turgor, distensibility y elasticidad de la piel. El principal obstáculo a la pérdida de agua de la piel es el estrato córneo superficial - aplanado corneocytes muertos [60]. Debajo de esto son los queratinocitos, que expresan el gen de aquaporin 3, en particular en las capas basales e intermedios [61 - 63]. Aquaporin 3 es una proteína de membrana que aumenta la permeabilidad al agua, la urea y glicerol. Cuando el gen se suprime en el ratón de la piel hidratación, pero ha disminuido gravemente la morfología normal [62]. La reducción de la elasticidad de la piel, así como el retraso en la recuperación de la función barrera de cinta después de stripping, se pensaba que estar relacionada con la deficiencia en el transporte de glicerol que se produjeron en los ratones deficientes AQP3 [64]. Esto fue apoyado además por la inversión de estos déficit por glicerol sustitución [65].

Aquaporins en desarrollo - la piel

En el feto humano existe una doble capa de células epidérmicas por 4 semanas; el estrato córneo comience a desarrollar por las 24 semanas, y es en general bien desarrollados por 34 semanas. [60]. Función barrera, que se confiere por el estrato córneo, cornificación de las células y extracelular de lípidos, puede medirse por la pérdida de agua transepidermal (TEWL), y, en general, las formas finales de la gestación en ratones, ratas, conejos y seres humanos [66, 67]. Líquido amniótico, en particular al principio del embarazo, es muy similar en composición a fetal líquido extracelular, y es bastante probable que aquí es bastante libre intercambio a través de la piel fetal, en especial en la primera mitad del embarazo [68]. Incluso en especies como las ovejas, que abarca el desarrollo sustancial de la lana en el último tercio de la gestación, es importante el intercambio de líquidos y electrolitos a través de la piel hasta relativamente tarde en el desarrollo [69]. También hay importantes expresión de AQP3 a mediados de la gestación ovina piel fetal. Los recién nacidos prematuros están en riesgo de deshidratación debido a la gran TEWL [70]. Fetal en ratas la TEWL es alta en el día E18, y hay mayores niveles de mRNA en el AQP3 fetal que en la piel adulta [71].

Aquaporins en el corazón - cambios con retardo de crecimiento intrauterino (IUGR)

Aquaporin 1 mRNA se encontró en el corazón de rata [72, 73]. La mayor parte de la expresión AQP1 se consideró en los vasos sanguíneos, aunque el que se produjo un importante monto en un sub-sarcolemnal caveolar membrana en el corazón de rata, y los cambios en el medio ambiente causados osmótica reversible cambios en la localización de la membrana AQP1 [74 ]. Recientemente se descubrió que el corazón humano que figuran tanto AQP1 y AQP4, pero no AQP8 [75]. AQP1 co-localizada con vinculum, un t-túbulo componente, y caveolin 3, mientras que AQP4 se encuentran en la membrana nuclear de los miocitos cardíacos.

Caveolin-3 es un marcador para el caveolae - áreas especializadas de la membrana celular en la que una serie de receptores de la categoría [76]. Algunos de estos receptores se sabe que desempeñan un papel en la proliferación de los miocitos cardíacos en el embrionario y postnatal temprano la vida [77 - 80].

Sobre la base de estudios realizados en corazones aislados de conejo, se concluyó que el agua permeabilitity valores fueron mucho más bajos de lo esperado si un funcionamiento aquaporin estaban presentes [81]. En un estudio más reciente de la osmótica transitoria de las respuestas aisladas de adultos conejo corazones [82], se estimaba que el 28% de la transcapillary flujo de agua va a linfáticos se forma a través de los canales de aquaporin en los capilares, pero no hace ninguna de estudios histológicos La cardiocytes. Habría sido muy interesante haber tenido inmunohistoquímica para AQP1, por lo menos, en estos corazones.

Durante el desarrollo AQP1 se encontró en el endocardio del corazón fetal ovejas en una etapa muy temprana [83]. Más tarde en la gestación un informe sugiere que el total de los niveles cardiacos AQP1 refleja predominantemente vascular sitios, y que la cantidad total podría incrementarse por la anemia fetal [84].

Usando RNasa protección de ensayo sólo AQP1 (pero no AQPs 2,3,4,5) se detectó en el corazón de rata [72], sin embargo con RT-PCR algunos AQP8 mRNA se detectó en el corazón de ratón [85]. AQP 1 se informó de que se presente en el corazón fetal de ratas desde el día E14 con menor nivel presentes en el miocardio que en el endotelio cojines, primordial válvulas, y septos [35]. Cardiaca expresión de AQP1 disminuido, pero no desapareció, después del nacimiento [35].

En un reciente estudio que demostró que el pequeño corazón de final de la gestación y el crecimiento retardado fetos ovinos ha reducido de manera significativa la expresión de AQPs 1,3,4, pero no AQP8 [86]. No fue posible determinar las diferentes contribuciones de músculo cardíaco y los vasos sanguíneos a esta expresión reducida. En el corazón fetal ovejas en la mitad de la gestación, todos los miocitos uninucleated y se puede dividir, pero por 135 días más del 50% de los miocitos son binucleated, y terminales diferenciadas [87]. Cuando el retraso del crecimiento fetal se produce en el corazón, que postula que podría haber ocurrido por 'ralentización' de la división celular resultando en una mayor proporción de células en uninucleated final de la gestación. Con el fin de ver si AQP1 puede ser un marcador de diferenciación myocyte cardíaca, que mide la concentración del mRNA AQP1 en los corazones de los fetos en los que cardíaca myocyte cuenta que se ha realizado anteriormente. Nuestros resultados muestran que el nivel de expresión mRNA AQP1 no muestra variaciones significativas en cualquier punto durante la gestación, lo que sugiere que no podía ser utilizada como un marcador de diferenciación cardíaca myocyte. Así, el corazón es diferente del músculo liso vascular.

En conclusión, hemos demostrado que la AQP1/3/4/8 están presentes en el corazón fetal tardía gestacional. Las bajas dosis de dexametasona tratamiento, administrado a comienzos de la gestación, regulado por la expresión de AQP1/3/4 final de la gestación en el corazón fetal. En la mayoría de los estudios de inducción experimental de retardo de crecimiento fetal algunos órganos, por ejemplo, el cerebro y la glándula suprarrenal son 'salvado', pero otros, como el corazón, se reducen en tamaño en proporción a la disminución general en el tamaño del cuerpo [88]. Hay una serie de genes que han estado implicados en el crecimiento myocyte cardiaca, incluidos los receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides, los receptores de la angiotensina II, y locales cardíaca angiotensinogen [89 - 96]. Sin embargo, el ARNm para ninguno de ellos se vio afectado en los corazones de los fetos IUGR.

Hay pruebas en la literatura que sugieren que los fetos que padecen de una grave retardo de crecimiento intrauterino (IUGR) muestran un progresivo deterioro de la función cardíaca, como lo demuestra la reducción de las velocidades punta en la salida panfletos, disminución del gasto cardíaco y de los patrones de flujo venoso anormal [95 - 98]. Además, el retraso en el crecimiento de fetos humanos de la fuerza de eyección del ventrículo igualmente se redujo en ambos ventrículos [95]. Estudios en el adulto crías de ratas sometidas a restricción de proteínas prenatal, que causó IUGR, demostró mayor incidencia de las arritmias cardiacas y la presión arterial diastólica planteadas [97].

La función exacta de AQP1 en el músculo cardíaco se desconoce. Como se trata de un canal de agua pura que uno sospecha que puede regular la velocidad a la que las células podrían engrosar en el estrés osmótico, como los encontrados en la isquemia miocárdica [98]. Esa hinchazón osmótica se prevé para acortar el potencial de acción, por lo tanto, la modulación de la excitabilidad del corazón. Se sabe que la inflamación celular inhibe la acción de algunos antiarrítmicos [98]. AQP 4 está bien establecido como componente del esqueleto de rápido twitch fibras [99] y el nivel de AQP4 es disminuido por denervación muscular [100]. En los ratones que se distrófico gen de la distrofina debido a knock-out (ratones mdx) AQP4 mRNA niveles siguen siendo los mismos que los controles, pero la disminución de los niveles de proteína del 90% [101]. Sin embargo, en pacientes con distrofia muscular de Duchenne tanto el ARNm y proteínas de AQP4 se reducen en myofibers [102]. En su conjunto es atractivo para proponer que la AQP desempeñar un papel en la contracción cardiaca myocyte permitiendo, por tanto, la función cardíaca normal.

Central-cerebro, el sistema nervioso, ojo, oído-líquido compartimentos

En el cerebro adulto es fundamental el equilibrio de líquidos, ya que la inflexible óseos del cráneo no permite grandes variaciones en el volumen total del cerebro sin correr el riesgo de graves daños. El líquido extracelular del cerebro está especializada en el líquido cefalorraquídeo, con una composición distinta a la normal de líquido extracelular, como resultado del desarrollo de la "barrera sangre-cerebro". Ahora hay cada vez más pruebas de que el líquido cefalorraquídeo desempeña un papel importante en el correcto desarrollo del cerebro [103, 104]. Especializado compartimentos de líquidos también son vitales para el normal funcionamiento de los órganos de los sentidos - la vista y el oído [105, 106]. En el fluido de los movimientos de los ojos son importantes para la regulación de la presión intraocular, el mantenimiento de la transparencia del cristalino, desprendimiento de retina y la transducción de señales [106]. Los fluidos del oído interno, la endolinfa y la perilinfa, tener por lo menos dos funciones - la transducción de la señal a la coclear y vestibular células ciliadas, y participar en el intercambio iónico entre el líquido y células [106]. La endolinfa es rica en potasio líquido extracelular, mientras que la perilinfa tiene una composición más cercana a la de líquido extracelular [107]. Es bien conocido que las funciones vestibular puede ser alterado por una serie de péptidos por ejemplo, arginina vasopresina, y hormonas esteroides [108 - 110], que actúan modificando la composición y, tal vez, el volumen, de la endolinfa.

Una serie de aquaporins se han encontrado en el sistema nervioso central - AQPs 1,4,5,9 [111, 112]. AQP1 se encuentra en la membrana apical de las células epiteliales del plexo coroideo. AQP 4,5, y 9 se encuentran en neuroglia / astrocitos particularmente en la región de subpial buques y cerca de los ventrículos. De ellos parece que AQP4 proporciona la principal ruta de transporte de agua en astrocitos [113]. Células gliales son indispensables para la regulación de la homeostasis iónica, en particular en aspirar el exceso de potasio extracelular que se produce tras una excitación neuronal [107]. Es de interés que en el especializado Muller células gliales del ojo, existe una estrecha correlación entre las concentraciones de los canales de potasio, Kir4.1 y AQP4 niveles [114], y la función de la retina se encuentra ligeramente dañado en ratones que carecen de AQP4 [115] . La ausencia de AQP4, en el cerebro, paradójicamente, en la ingeniería genética en "knock-out" de ratón, reduce la hinchazón visto con hiponatremia [116]. La distribución de AQP4 proteína se rompe en la distrofina de ratones mdx deficiente, en el que un 60% de reducción se produce en la cantidad de AQP4 en los procesos gliales perivasculares, que se hinchan y contienen los desechos [101, 104]. En estos ratones la existe una marcada reducción en la cantidad de AQP4 en los capilares que rodean astroglial pies, y en la neuroglia limitans-, y un retraso significativo en el en el desarrollo de edema cerebral inducido por hiponatremia sistémica [117]. La proteína, la alfa syntrophin, está asociada con la distrofina, y también importante para el anclaje de la AQP4 en la membrana celular [118]. En ratones que carecen de la alfa-syntrophin el gen también hay una marcada pérdida de AQP4 de perivascular y subpial membranas, pero no disminución de otros dominios de la membrana, y el edema cerebral fue atenuada cuando se indujo isquemia transitoria [119]. Toda esta evidencia sugiere que cualquier inhibidor de la AQP4 expresión puede tener beneficios terapéuticos en el tratamiento del edema cerebral [111, 112].

La ontogenia de AQP4 en el cerebelo coincide con el desarrollo de la barrera hematoencefálica, en la rata y el pollo. [120, 121]. En el cerebro de rata no hay AQP4 antes del nacimiento [122] y sólo el 2% de los adultos a nivel de una semana después de su nacimiento. El nivel dobles en la próxima semana, y llega a 63% de los adultos de los niveles de nueve semanas. En cambio, el cerebro de pollo, tiene un mucho mejor nivel de AQP4 al nacer y una mayor madurez barrera hematoencefálica [121]. This has not yet been studied in the human, but one would expect that the very premature baby would have little barrier protection.

In the ear of the adult rat mRNA for aquaporins 1,2,3,4,5,6 have been found [ 109 ], whereas AQP7 and AQP9 were also detected in the adult mouse, but at relatively low levels [ 122 ]. Aqp1 is strongly expressed in the non-epithelial stria vascularis [ 123 ] and can be up-regulated, in a dose-dependent fashion, by intra-tympanic injections of dexamethasone [ 109 ]. AQP1 was detected at the earliest day studied, E14, in mice but in much lower concentrations than those found in the adult ear [ 122 ].

AQP2 mRNA, at 10% of the levels found in kidney, is found in rat and mouse ear [ 124 ]. It is in structures bordering the endolymph – Reissner's Membrane, Organ of Corti, sulcus cells, and spiral limbus. Treatment of rats with arginine vasopressin caused a doubling of AQP2 mRNA in the cochlea and endolymphatic sac [ 125 , 126 ], and the authors suggested that overexpression of AQP2 might be involved in the formation of endolymphatic hydrops. During development of the ear in the mouse AQP2 was expressed diffusely in the early otocyst at embryonic days 12,13 but the expression became more restricted by days 15–18 [ 127 ].

Quantitatively the most important aquaporin expressed in the ear is AQP4, and it is expressed in Hensen's cells and inner sulcus cells and Claudius cells, which are all supporting cells of the Organ of Corti [ 128 ]. In the vestibular end organs it was in the cristae and maculae. It also occurred in the central part of the cochlear and vestibular nerves. In mice lacking AQP4 expression there is a moderate impairment of hearing [ 129 ], but no conduction abnormality was detected in neural signals [ 130 ]. AQP4 was detected by E14 in the developing mouse ear, and the level was increased ~100 fold during after birth and continued to increase through post-natal day 15 and even further in the adult [ 122 ].

AQP3 was found by one group [ 122 ] in the spiral ligament of the mouse cochlea, near where the basilar membrane anchors, and in cells bordering the inner spiral tunnel. In the vestibular system it was in sub-epithelial fibrocytes in the saccule, but not in the utricle. There was a moderate increase in AQP3 from day E14 to adult.

All these results in rodents are tantalizing, and it will be very interesting to see the ontogeny of brain and sensory organ aquaporins in the primate/human. It is expected that significant expression of these water channels will be seen well before birth, as is the case for the lung in long-gestation species [ 11 ].

Conclusion

Much information on the role of various members of the mammalian aquaporin family of water channels has been gained in the relatively short time since Peter Agre and his colleagues described the Channel-forming integral membrane protein of the red blood cell of 28 kD (CHIP28), [ 1 ], and justifiably earned the 2003 Nobel Prize for Chemistry. Some exciting new studies are suggesting that AQP1 may have roles hitherto unsuspected – evidence has been obtained supporting a role for AQP1 in angiogenesis, particularly in wound healing, organ regeneration and possibly in tumour spread [ 131 ]. The limited information that exists on the ontogeny of these proteins in various organs and tissues suggests that there are many more important findings to be made on their roles in the development of the embryo and fetus.