Journal of Immune Based Therapies and Vaccines, 2005; 3: 3-3 (más artículos en esta revista)

Granulocitos y macrófagos estimulantes de las colonias como un factor inmunológico basado en la terapia de la infección por el VIH

BioMed Central
Pierre Antoine Brown (brownpa@rogers.com) [1], Jonathan Angel B (jangel@ohri.ca) [1]
[1] Departamento de Medicina de la Universidad de Ottawa, 501 Smyth, Box 210, Ottawa, Canadá, K1H 8L6
[2] de la División de Enfermedades Infecciosas, Hospital de Ottawa - General Campus, 501 Smyth, Room G-12, de Ottawa, Canadá, K1H 8L6

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Resumen

La epidemia de VIH / SIDA continúa propagándose a pesar de más de 20 años de investigación significativas y grandes avances en su tratamiento. La introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad en los últimos años ha mejorado el tratamiento de enfermedades con un impacto dramático en el VIH / SIDA, la morbilidad y la mortalidad asociada en los países que tienen acceso a esta terapia. A pesar de estos avances, por ejemplo, las terapias son imperfectos y otras modalidades terapéuticas, incluidos los basados en terapias inmunes, se está tratando de encontrar. Posibles beneficios de las terapias de base inmunológica incluyen: 1) la mejora del VIH específicos de la inmunidad para mejorar el control de la replicación viral, 2) la mejora de otros aspectos de la inmunidad de acogida con el fin de impedir o retrasar el desarrollo de las infecciones oportunistas y 3) la Potencial para purgar el virus de reservorios celulares que se mantienen a pesar de los efectos de la terapia antirretroviral potente. Granulocitos y macrófagos, factor estimulante de colonias (GM-CSF) se ha estudiado como una de esas terapias de base inmune. Varias al azar, ensayos clínicos controlados han demostrado beneficios de la utilización de GM-CSF como adyuvante convencional a la terapia antirretroviral, aunque tales beneficios no se han observado universalmente. Distintos estudios han demostrado que el GM-CSF aumenta los linfocitos T CD4 + que cuenta y puede estar asociada con disminución de los niveles plasmáticos de ARN del VIH. Existen pruebas limitadas de que el GM-CSF puede ayudar a prevenir la aparición de virus resistentes a las drogas antirretrovirales y que pueden disminuir el riesgo de infección en la enfermedad avanzada por VIH. A pesar de su alto costo y la necesidad de ser administrado por vía subcutánea, resultados alentadores para continuar surgir de nuevos estudios, lo que sugiere que el GM-CSF tiene el potencial de convertirse en un agente eficaz en el tratamiento de la infección por el VIH.

Revisión
Introducción

Más de 20 años después de su descubrimiento, ya pesar de una amplia investigación en el campo, la infección por VIH-1 sigue siendo uno de los más importantes problemas de salud pública en el mundo. La epidemia de VIH / SIDA continúa extendiéndose y un número creciente de personas siguen viviendo con el VIH / SIDA y de morir de ella. El advenimiento de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) marcó una piedra angular en el tratamiento del VIH / SIDA que ha cambiado drásticamente el pronóstico de la infección por el VIH, por su capacidad para inducir la supresión sostenida de la replicación viral [1 - 4]. Sin embargo, la infección por el VIH sigue siendo, hasta el día de hoy, incurable. Incluso con múltiples opciones terapéuticas disponibles, el fracaso de la terapia, que se manifiesta por un repunte en la carga viral en plasma acompañado de una disminución de las células T CD4 + que cuenta, sigue siendo frecuente, dejando limitado las opciones disponibles para el tratamiento de las personas que experimentan tales fracasos. La persistencia de la infección por el VIH en la cara de la TARGA es debido a lo limitado de su efecto sobre la persistencia de celulares depósito (s) de la replicación de virus competentes. Macrófagos y células T han sido implicados como tales depósitos [5 - 7]. Este descubrimiento impulsó la investigación en el campo de la terapia de base inmune, con la esperanza de mejorar o restaurar la respuesta inmune mediada por células con el VIH, o incluso purgar reservorios virales latentes. Una serie de enfoques diferentes han sido y están siendo objeto de estudio, entre ellas varias citocinas y vacunas terapéuticas que se encuentran en diversas etapas de la evaluación en ensayos con seres humanos [8 - 10]. Sólo un número limitado de estos, no obstante, han sido evaluados en ensayos clínicos controlados y sólo interleucina-2 (IL-2), Remune ™ y GM-CSF han sido objeto de estudios de fase III, con eventos clínicos como los resultados primarios [11 -- 14]. Inicialmente utilizado en el tratamiento de la leucopenia en la infección por VIH-1, GM-CSF también se ha utilizado en los ensayos clínicos como complemento de TARGA en el que algunos de los resultados parecen prometedores [12, 15 - 18]. En esta revisión, los resultados de los ensayos controlados aleatorios publicados que han evaluado el papel potencial para GM-CSF en el tratamiento de pacientes con infección por el VIH se resumen (véase cuadro adicional en el archivo: 1].

Pre clínica y principios de los estudios clínicos y la justificación de GM-CSF como adyuvante en el tratamiento de la infección por el VIH

GM-CSF es un factor de crecimiento pleiotrópica que aumenta el número y la función de las diferentes células de los linajes mieloide y linfoide, incluyendo neutrófilos, linfocitos y monocitos [19]. Es una de las muchas citocinas profundamente afectados por la infección por el VIH con su producción se redujo significativamente [20, 21]. Esta ha sido una de las varias razones para su uso en la infección por el VIH. En primer lugar, la terapia de reemplazo se considera como una forma de mejorar la médula ósea la producción de células importante en la inmunidad mediada por células, incluyendo los linfocitos CD4 +. En segundo lugar, el GM-CSF también se ha demostrado in vitro para mejorar la actividad del agente antirretroviral zidovudina (AZT) en macrófagos [22, 23] y, por tanto, puede ser un enfoque para mejorar la limpieza de reservorio viral cuando se utiliza en combinación con HAART. En tercer lugar, el GM-CSF también tiene un efecto sobre monocitos-macrófagos derivados. Maduración de los monocitos en macrófagos generalmente es acompañada por un aumento en la expresión de CCR5, el co-receptor de la M-trópico cepas del VIH, hallazgo que parece explicar la observación de que la entrada del VIH es más eficiente en los macrófagos que en monocitos [24 ]. In vitro, la presencia de GM-CSF suprime la expresión de CCR5 y CXCR4 mRNA mRNA por monocitos en la diferenciación de los macrófagos, lo que resulta en que los macrófagos son relativamente resistentes a la M-trópico la infección por el VIH [25].

Además de los estudios in vitro que han sugerido que el GM-CSF aumenta la acción de los medicamentos antirretrovirales (ARVD) en macrófagos [22, 23], los datos apoyan la idea de que el GM-CSF pueden también reducir la frecuencia de VIH resistentes a ARVD -1 Mutantes in vivo. Parece haber menor frecuencia de mutaciones de resistencia entre los temas sobre los zidovudina y GM-CSF, como parte de sus regímenes anti-retrovirales, frente a los de AZT sola [16]. Este hallazgo es de importancia potencial, como la gestión de las cepas resistentes a los fármacos del VIH sigue siendo un problema importante. Sin embargo, las mutaciones específicas que se observaron a lo que la frecuencia no fue informado. Esto tiene un impacto sobre la importancia de este hallazgo, ya que no todas las mutaciones tienen la misma significación clínica. Además, si estas observaciones se producen con AZT con otros ARVD y cómo este es pertinente dada la actual gestión de las personas infectadas con el VIH aún no se ha establecido. A pesar de que se utilice de manera eficaz en los pacientes con neutropenia, generalmente causada por medicamentos o disfunción de la médula ósea [26 - 28], el efecto positivo de GM-CSF en la de linfocitos T CD4 + en el VIH no se había estudiado ni bien documentado a principios de los estudios observacionales [29 -- 31]. A raíz de estos hallazgos in vitro y comienzos de los estudios in vivo, varios ensayos controlados aleatorios que se elaboraron un estudio del efecto de GM-CSF como tratamiento para el VIH-1 en individuos infectados.

Impacto de GM-CSF en el uso de las personas infectadas por el VIH
Conclusión

En diversos estudios GM-CSF tiene un efecto positivo sobre los parámetros importantes de la infección por el VIH, es decir, los niveles plasmáticos de ARN del VIH y de linfocitos CD4 + que cuenta. A pesar de los efectos positivos son modestos y no universalmente observados, que son importantes en muchos juicios. Además, el efecto positivo de estas medidas pueden traducirse en importantes beneficios clínicos. El resultado clínico de resultados de los actuales ensayos controlados aleatorios que son, hasta el momento, algo alentador. A pesar de la frecuente falta de significación estadística, hay tendencias positivas hacia el beneficio clínico del uso de GM-CSF en estos estudios. Además, el mayor control de los ensayos aleatorios no muestran que el GM-CSF produce una reducción significativa en el tiempo de la primera infección o la muerte. La posibilidad de permitir a más largo períodos libres de la enfermedad es un resultado deseable para las personas infectadas con el VIH, lo que contribuye a una mejor calidad de vida. Sin embargo, el alto costo de GM-CSF y su modo de administración puede ser difícil para los pacientes obstáculos a superar.

Los ensayos futuros diseñado para analizar los resultados clínicos específicos, por ejemplo las enfermedades de libre período, la progresión de la infección por VIH y la calidad de vida, podría sacar a la luz los efectos beneficiosos adicionales de GM-CSF. Para ello habría que centrarse en los pacientes con enfermedad avanzada por VIH y recuentos de células CD4 inferiores. Alternativamente, los ensayos futuros podrían centrarse en el uso de GM-CSF como terapia adyuvante, ya sea a la TARGA o como coadyuvante con el VIH o con otras vacunas. Cada vez hay más pruebas de que el GM-CSF aumenta la respuesta inmune a las vacunas contra los agentes infecciosos y diversos tipos de cáncer [33]. Ensayos clínicos de GM-CSF como adyuvante a la vacunación contra la hepatitis B han demostrado algunos resultados positivos [34 - 37]. Por otra parte, el GM-CSF, cuando se añade como un adyuvante a la vacunación sobre el VIH en ratones resultó en un mayor VIH específicos de la respuesta inmune celular [38]. Independientemente de los futuros estudios, parece importante que los ensayos se centran en las personas reprimidas con la replicación viral, como parece más probable que darse cuenta de los beneficios de GM-CSF.

Queda por ver si el GM-CSF que nunca perderá su condición experimental y de convertirse en una terapia aceptada para determinadas personas la infección por el VIH. Las pruebas para el papel de la inmunoterapia en el VIH / SIDA es cada vez mayor y el GM-CSF podría muy bien convertirse en un tratamiento ampliamente aceptado en los años venideros.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Material suplementario
Archivo Adicional 1
Tabla 1 es un resumen de los ensayos clínicos de GM-CSF en el tratamiento de la infección por el VIH.