Immunity & ageing : I & A, 2005; 2: 8-8 (más artículos en esta revista)

Inmunidad innata e inflamación en el envejecimiento: una clave para el entendimiento de las enfermedades relacionadas con la edad

BioMed Central
Federico Licastro (licastro@alma.unibo.it) [1], Giuseppina Candore (gcandore@unipa.it) [2], Domenico Lio (dolio@unipa.it) [2], Elisa Porcellini (elisa_porcellini@yahoo.it) [1], Giuseppina Colonna-Romano (gcolonna@unipa.it) [2], Claudio Franceschi (claudio.franceschi @ unibo.it) [1], Calogero Caruso (marcoc@unipa.it) [2]
[1] Dipartimento di Patologia Sperimentale, Università di Bologna, Italia
[2] Gruppo di Studio sull'Immunosenescenza, Dipartimento di Biopatologia e Metodologie Biomediche, Università di Palermo, Italia
[3] Istituto Nazionale di Riposo e Cura per Anziani, Ancona, Italia
[4] Centro Interdipartimentale "L. Galvani ", Università di Bologna, Bologna, Italia

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Resumen

El proceso de mantenimiento de la vida de la persona es una constante lucha para preservar su integridad. Esto puede venir a un precio cuando se trata de inmunidad, es decir, inflamación sistémica. La inflamación no es por sí mismo un fenómeno negativo: es la respuesta del sistema inmune a la invasión de virus o bacterias y otros patógenos. Durante la evolución el organismo humano se estableció a vivir 40 o 50 años, hoy en día, sin embargo, el sistema inmune debe permanecer activo durante mucho más tiempo. Esta muy larga la actividad lleva a una inflamación crónica que lenta pero inexorablemente daños a uno o varios órganos: este es un típico fenómeno del envejecimiento de los que se considera el principal factor de riesgo relacionados con la edad para las enfermedades crónicas. La enfermedad de Alzheimer, la aterosclerosis, la diabetes e incluso sarcopenia y el cáncer, por sólo mencionar unos pocos - tienen un importante componente inflamatorio, aunque la progresión de la enfermedad parece también depende de los antecedentes genéticos de las personas. Nuevas pruebas sugieren que el pro-inflamatorias están relacionados con los genotipos que pierda el envejecimiento, y, recíprocamente, el control de estado inflamatorio puede permitir una mejor oportunidad de éxito envejecimiento. En otras palabras, las enfermedades relacionadas con la edad-son "el precio que tenemos que pagar" por un largo de la vida activa del sistema inmunológico: este sistema también tiene el potencial de daño más tarde, como su ajuste fino se convierte en peligro. Nuestro sistema inmunológico ha evolucionado para el control de patógenos, de modo que las respuestas pro-inflamatorias pueden ser programados evolutivamente para resistir las infecciones mortales agresivamente con los patógenos. Así, los genotipos inflamatorios son una parte importante y necesaria de la acogida normal de las respuestas a los agentes patógenos en los primeros años de vida, pero la sobreproducción de moléculas inflamatorias también podría causar inmune relacionados con enfermedades inflamatorias y, finalmente, la muerte más tarde. Por lo tanto, la baja de respuesta genotipos implicados en la regulación de los mecanismos de defensa innata, tal vez un mejor control respuestas inflamatorias relacionadas con la edad y desarrollo de la enfermedad, lo que resulta en una mayor posibilidad de supervivencia de larga vida en un "permisivo" medio ambiente con la reducción de la carga de patógenos, la atención médica y el aumento de La calidad de vida.

Sistema inmune innato

La primera línea de defensa inmune opera principalmente mediante la detección de una amplia gama de patrones moleculares extranjeros a los tejidos de mamíferos, llamado patógeno asociada a patrones moleculares que inducen la activación de la inmunidad innata y la respuesta inflamatoria [1]. La expresión constitutiva de un conjunto limitado de los receptores de reconocimiento de patrones por muchos tipos de células de la inmunidad innata no requiere de la expansión clonal de las poblaciones de células específicas. Estas células germinales de las proteínas codificadas reconocer patógenos microbianos o ligandos de tejidos dañados basarse en la existencia de estructuras moleculares y de inducir las respuestas de acogida que localizar la propagación de la infección y mejorar la resistencia a la infección sistémica. Por lo tanto, la expresión de un número limitado de genes de gran actividad durante la activación de la inmunidad innata es capaz de inducir una rápida (en minutos a horas), la respuesta inmune eficiente defensiva [2].

Varios tipos de células contribuir a la inmunidad innata y el linaje mononuclear fagocítico juega un papel central en la inmunidad innata. Monocitos, los macrófagos y sus tejidos diferenciados derivados, como la microglia en el sistema nervioso, expresar los receptores de reconocimiento de patrones, es decir, diversos scavenger y los receptores Toll-like [3]. Estos receptores transmembrana inducir señales que activan NF-kB y la proteína quinasa dependiente mitogen vías [4]. Toll-like receptor de activación también induce la expresión de un amplio número de genes que codifican proteínas, como las citocinas, con funciones de regulación de la activación de leucocitos a los tejidos y la inflamación [5]. Por lo tanto, la capacidad de cada organismo para regular la activación de la inmunidad innata y la respuesta inflamatoria local es crucial para iniciar la acción defensiva contra los agentes patógenos, lo que limita el daño a los tejidos y el aumento de una rápida recuperación y cicatrización del tejido.

La respuesta inflamatoria

En respuesta a daño celular provocado por un traumatismo o infección de la respuesta inflamatoria en conjuntos, lo que constituye una compleja red de interacciones moleculares y celulares dirigidas a facilitar el retorno a la homeostasis fisiológica y de la reparación tisular. La respuesta se compone de dos eventos locales y un sistema de activación mediada por citoquinas. Si el tejido no se restablece la salud o en respuesta a estable bajo grado de irritación, la inflamación se convierte en una condición crónica que daña continuamente los tejidos circundantes. De hecho, durante la respuesta inmune inflamatoria crónica, el tejido de cicatrización de lesiones y proceder simultáneamente. Los daños colaterales causados por este tipo de inflamación por lo general se acumula lentamente, a veces para asymptomatically años, pero eventualmente puede conducir a graves deterioro de tejidos [6].

Citoquinas son secretadas en gran moléculas que actúan sobre el microambiente que rodea a la célula mediante el suministro de la señalización celular. Citocinas son componentes de una gran y compleja red de señalización. Los efectos de las citocinas en las células diana puede ser inhibido o el incremento de otras citocinas, hormonas, y de antagonistas de los receptores de citoquinas y de la circulación de los receptores. Factor de necrosis tumoral α (TNF-α), interleucina-1 (IL-1) e IL-6 son las clásicas citoquinas pro-inflamatorias. Su capacidad para activar tanto los efectos locales y sistémicos está bien establecido. A nivel local, que contribuyan a la activación de las células inflamatorias y junto con las quimiocinas, que inducen la expresión de moléculas de adhesión, la contratación local de su causa. Cuando las causas de la reacción inflamatoria son de una alta intensidad, la producción de citoquinas es mayor y son puestos en libertad en la circulación provocando la "respuesta de fase aguda". Por otra parte, "inhibitorio", como las citocinas IL-10 húmedo por la activación de algunas funciones efectoras de los linfocitos T y los fagocitos mononucleares, mediante la inhibición de la liberación de citoquinas pro-inflamatorias y, por tanto, apagar los procesos inflamatorios [7, 8 ].

La respuesta de fase aguda por ejemplo, leucocitosis, fiebre, somnelence, la anorexia y la síntesis de proteínas de fase aguda, como la proteína C reactiva (CRP) en el hígado, es una respuesta inflamatoria muy conservadas, que es rápidamente activada por infecciones o traumatismos a través de las moléculas de reconocimiento de patrones. Concentración de proteínas de fase aguda aumenta rápidamente después de la infección, y su producción está controlada principalmente por la IL-6 e IL-1 de tipo citoquinas. Las proteínas de fase aguda proporcionar una mayor protección contra los microorganismos y modificar las respuestas inflamatorias que afectan a la célula por el tráfico y el mediador de la liberación. La visión más tradicional de proteínas de fase aguda que se ha extendido más allá de opsonization de microorganismos. Algunas proteínas de fase aguda tienen efectos antiinflamatorios, mientras que otros tienen importantes efectos en la activación de leucocitos y el tráfico [9].

CRP, denominado así por su capacidad para precipitar el somáticas C-polisacárido de Streptococcus pneumoniae, fue la primera proteína de fase aguda que se describe, es un exquisito y sensible marcador sistémico de la inflamación y daño tisular. Se trata de un miembro de la pentraxin familia de las proteínas plasmáticas, que son parte de la lectina veces superfamilia de calcio dependiente de ligando vinculante y lectina (carbohidratos vinculante) las proteínas. En los donantes de sangre saludable, la mediana de la concentración de CRP es de 0,8 mg / l, pero después de un estímulo de fase aguda, los valores pueden aumentar 10.000 veces. En una población aparentemente sana valor de la mediana de referencia es ligeramente más alto y tiende a aumentar con la edad con las mujeres que muestran ligeramente más alta, las concentraciones. En la mayoría, pero no todas las enfermedades, el valor de la PCR circulante refleja en curso de la inflamación mucho más precisa que la que otros parámetros bioquímicos de la inflamación, tales como la viscosidad del plasma o la velocidad de sedimentación [10].

Sistema inmune innato durante el envejecimiento

Cambios relacionados con la edad en clonotypic sistema inmunológico están bien documentadas. Por ejemplo, la involución del timo es una primera característica de la reconfiguración inmune y varios relacionados con la edad o con alteraciones de la T de células B compartimentos se han descrito [11 - 13]. Estudios de la edad asociada a los cambios de la inmunidad innata no son tan avanzados como los de la clonotypic sistema inmunológico. Sin embargo, las investigaciones de edades comprendidas entre los ratones mostraron una disminución funcional de los monocitos y macrófagos, un bajo nivel de expresión de los receptores Toll-like activados desde esplénica y macrófagos peritoneales y una alteración de la secreción de varias citocinas y quimiocinas [14, 15]. Ancianos macrófagos contribuyen también a una alteración en la respuesta proliferativa de los linfocitos T activados periférica [16].

Ancianos fagocitos, como los macrófagos y neutrófilos, mostró una alteración respiratoria ráfaga y la producción de nitrógeno reactivo intermedio con una disminución de la habilidad para destruir los patógenos. Además, con edades entre células dendríticas eran menos eficientes tanto en la activación de células T y B poblaciones de las células NK y de edad mostró una disminución de la habilidad de matar a las células tumorales [17, 18].

Sin embargo, no todas las actividades son inmunes disminuyó durante el envejecimiento. De hecho, el "in vitro" de la producción de citoquinas pro-inflamatorias, como la IL-1, IL-6 y TNF-α, por mitogen activado monuclear células de sangre periférica de las personas de edad es más elevada que la de los donantes jóvenes [19]. La producción de citocinas también puede ser regulada hasta 'in vivo' en los sujetos de edad como consecuencia de una elevación anormal de citoquinas pro-inflamatorias en respuestas inflamatorias [20]. Una relacionada con la edad, aumento de los niveles de IL-6 también ha sido reportado en el plasma, suero y sobrenadantes de adultos mayores sanos y centenarios [19, 21, 22]. Es interesante observar que "in vitro" Además de la IL-1 y TNF-α induce a los fibroblastos que se acelere el fenotipo senescente que fue rescatado por antioxidante además [23].

Respuestas inflamatorias durante el envejecimiento

Un aumento dramático en la vida media y la esperanza de vida, unido a una reducción significativa en la mortalidad temprana, ha llevado a un gran aumento del número de ancianos en las sociedades modernas. Este fenómeno demográfico ha ido acompañado de una epidemia de enfermedad crónica generalmente asociada a la edad avanzada [24]. La mayoría de las enfermedades relacionadas con la edad han compleja etiología y mecanismos patogénicos. El diagnóstico clínico y el tratamiento de estas enfermedades requiere de un enfoque multidisciplinario de médicos progresivamente con el aumento de los costos. Un cuerpo de evidencia experimental y clínica sugiere que el sistema inmunológico está implicado, con un grado variable de importancia, en casi todos los relacionados con la edad o patologías asociadas. Ambos clonotypic innata y el sistema inmunológico están a menudo involucrados en la patogenia de estas enfermedades crónicas [11, 25]. Sin embargo, las respuestas inflamatorias parece ser el mecanismo de activación de conducción prevalentes daño a los tejidos derivados de las diferentes enfermedades relacionadas con la edad y el término "Inflammaging" ha sido acuñado para explicar el subrayado cambios inflamatorios comunes a la mayoría de edad, enfermedades asociadas [26]. Este nuevo término indica que el envejecimiento va acompañado de una dependiente de la edad sobre regulación de la respuesta inflamatoria, debido a la crónica antigénica estrés que bombardea el sistema inmune innato a fondo a la vida y potencialmente desencadenantes de la aparición de la enfermedad inflamatoria.

La inflamación crónica se considera involucrado en la patogénesis de todas las enfermedades relacionadas con la edad: la enfermedad de Alzheimer, la aterosclerosis, la diabetes, el cáncer y la sarcopenia todos tienen importantes componentes inflamatorios. Inflammaging, es decir, la sobre regulación de una variedad de las respuestas anti-estrés en el nivel celular y molecular, es la consecuencia de la capacidad del cuerpo de luchar y modular los efectos de una variedad de factores estresantes, que causan la acumulación de cicatrices molecular y celular [26, 27]. Sin embargo, como se discutió recientemente [28], una amplia gama de diferentes factores etiológicos es probable que contribuya a un aumento de bajo grado de actividad inflamatoria en la población de edad avanzada incluyendo una disminución en la producción de esteroides sexuales, el tabaquismo, los trastornos subclínicos como son las enfermedades cardiovasculares, y una asintomáticos bacteruria Superior relativa / absoluta cantidad de tejido graso, que se ha sugerido para producir citoquinas pro-inflamatorias [29] (véase más adelante). Además, el aumento de los niveles circulantes de mediadores de la inflamación puede ser el resultado de una constante, de bajo grado de activación de las células productoras de citoquinas o una dysregulated respuesta de citoquinas tras estimulación [28], que no fácilmente se humedecen. Por otra parte, una reciente hipótesis sugiere que la reducción de la vida útil de exposición a las enfermedades infecciosas y de otras fuentes de inflamación - la cohorte mecanismo - también pueden contribuir a la disminución histórica en la tercera edad la mortalidad [30].

Estudios recientes han relacionado la exposición de un individuo a la infección pasado a los niveles de la inflamación crónica y un incremento del riesgo de ataque al corazón, derrames cerebrales y cáncer. Por ejemplo, el riesgo de ataque cardíaco se correlaciona con los niveles séricos de proteínas inflamatorias como la PCR [31]. Dentro de los individuos, los niveles de CRP también están correlacionados con el número de seropositivities a agentes patógenos comunes, la historia sugerente de la infección [32].

Bajo grado de aumento de los niveles circulantes de TNF-α, IL-6, IL-2 soluble receptor (RIL-2R), y CRP y los bajos niveles de albúmina y el colesterol, que también actúan como marcadores de inflamación, son fuertes predictores de todos - Causa de riesgo de mortalidad en varios estudios longitudinales de cohortes de edad. Los efectos de los mediadores de la inflamación a la supervivencia son independientes de la morbilidad preexistente y otros factores de riesgo tradicionales de la muerte (de fumar, la presión sanguínea, el ejercicio físico, el colesterol total, co-morbilidad, índice de masa corporal y la ingesta de fármacos antiinflamatorios) sugiriendo Citocinas que pueden inducir procesos patológicos exagerado. Además estas moléculas parecen ser sensibles marcadores de pre-clínicos de trastornos en la población de edad avanzada [28, 33 - 39].

En las secciones siguientes nos centraremos en el papel de la inmunidad innata y la inflamación en las enfermedades más comunes de las personas mayores con el fin de orientar al lector el interés de estos nuevos temas en gerontología y geriatría moderna investigaciones.

La fragilidad y la sarcopenia

Fragilidad se ha definido como una relacionada con la edad, disminución de la masa corporal magra, disminución de la fuerza muscular, resistencia, el equilibrio y caminar rendimiento, la baja actividad y la pérdida de peso acompañada de un alto riesgo de discapacidad, caídas, la hospitalización y la mortalidad [28, 40]. Se ha sugerido que este síndrome metabólico refleja un desequilibrio causado por la sobreproducción de citoquinas catabólicas y por la disminución de la disponibilidad o la acción de las hormonas anabólicas, como resultado de envejecimiento en sí y la presencia de enfermedades crónicas asociadas [28, 41]. Sarcopenia es, evidentemente, una parte central del síndrome de fragilidad [28]. Sarcopenia es la pérdida de masa y fuerza muscular que se produce con el envejecimiento normal. En ancianos, hay una disminución de una variedad de neurales, hormonales y ambientales tróficos señales a los músculos. Sin embargo, la más importante causa endógena puede ser irreversible, la pérdida relacionada con la edad de α-unidades de motor en el sistema nervioso central [42 - 44]. La causa ambiental más importante de sarcopenia es la falta de actividad física que es un fenómeno relacionado con la edad que muestra universal disminución con la edad en las sociedades industrializadas, la obesidad y la diabetes tipo 2 está concomitante epidemias (véase más adelante). Un problema de importancia creciente en los últimos años para sarcopenia investigación ha sido si existe también una señal de catabolismo aumentado, impulsado por la inflamación sistémica [44]. Sistémicos de la inflamación de bajo grado se ha asociado con disminución de la masa muscular, así como el desarrollo de la incapacidad funcional en la población de edad avanzada [33, 44 - 47]. TNF-α tiene efectos especiales que pueden contribuir directamente a sarcopenia [44], en particular el aumento del gasto energético basal, anorexia, pérdida de masa ósea y muscular 'in vivo' y la asociación con emaciación / caquexia crónica en trastornos inflamatorios. De acuerdo con estos resultados, la síntesis de la proteína muscular fue inversamente relacionada con los niveles locales de TNF-α proteína en los músculos esqueléticos muy débiles en seres humanos de edad [48]. En un reciente estudio de residentes de edad 85-96 años, sistémica de bajo grado de activación del sistema TNF-α en la línea de base fue inversamente correlacionada con la fuerza muscular después de la resistencia a la formación de 12 semanas, lo que demuestra que el TNF-α también podría ser una limitante Factor para la formación inducida por la mejora en la fuerza muscular en personas de edad muy avanzada [49]. El papel de la IL-6 en sarcopenia no está claro. Los estudios epidemiológicos han informado de que la IL-6 está claramente asociada a la discapacidad funcional y la pérdida de masa muscular, pero los estudios experimentales no han sido capaces de vincular la IL-6 a sarcopenia [28, 44]. Humanos, las investigaciones han demostrado que la inflamación afecta la fuerza muscular en las personas mayores [50] mientras que la insulina factor de crecimiento 1 y la IL-6, los niveles plasmáticos fueron sinérgicamente relacionadas con la discapacidad y la mortalidad en las mujeres de más edad [51].

Un factor que complica la situación en untangling las relaciones causa-efecto subyacentes sarcopenia es la capacidad de la IL-6, TNF-α, inactividad física, obesidad abdominal y otros factores que causan resistencia a la insulina en las personas de edad [52 - 54]. Pérdida de control de la acción anabólica de la insulina en el músculo sería otro factor a favor de sarcopenia, lo que resulta en la elevación de una o más señales de catabolismo. Así, la ganancia de peso que ocurre en la mayoría de los adultos durante la mediana edad puede llegar a predisponer a la sarcopenia, ya que la edad [44].

La obesidad, el síndrome metabólico, la diabetes tipo II

Las sociedades occidentales se enfrentan a una crisis de la atención de la salud de la epidemia de proporción, ya que el número de personas con el síndrome metabólico está aumentando exponencialmente. Esta patología constituye un gran desafío para los profesionales de la salud pública en el campo de la medicina preventiva y las estimaciones sugieren que más de 40 millones de adultos EE.UU. se verán afectados por el síndrome [55].

Allí no se conoce ventaja en la supervivencia de la obesidad mórbida; por otro lado el aumento de la grasa corporal está vinculado a la alta mortalidad [56]. En el pasado, los seres humanos han sido azotado por el hambre cuando ventaja en la supervivencia habría sido conferidos por los genes disponibles favoreciendo una fuente de energía: los llamados' genes ahorradores' hipótesis. Estos genes condujo a la selección genética para la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos con el fin de mantener el suministro de glucosa en el cerebro durante la hambruna [57]. Humanos de la obesidad muestra un claro componente genético, que es generalmente poligénica y las variaciones polimórficas en una serie de 'ahorrativos' genes podrían contribuir a diferentes susceptibilidades a la obesidad y la diabetes [58, 59].

El síndrome metabólico puede ser detectado por 5 criterios diagnósticos clínicos 1) adiposidad abdominal, 2) hipertrigliceridemia, 3) bajos de lipoproteína de alta densidad, 4) la hipertensión, 5), la hiperglucemia en ayunas [55].

Una participación de la inflamación con mecanismos patogénicos que influyen en el desarrollo del síndrome metabólico ha sugerido [55, 60, 61] y la elevación de la PCR, la IL-6 y TNF-α, asociada con adiposidad visceral, se han notificado en este síndrome [61] . Adipocitos constitutivamente expresar la pro-inflamatoria TNF-α [54], que disminuye después de la pérdida de peso [62]. Continuación de la labor en esta esfera ha confirmado el aumento de las concentraciones plasmáticas de PCR, la IL-6, y el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) [63 - 65]. Por lo tanto, una compleja interrelación existan entre las respuestas inflamatorias y el metabolismo en general la aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico.

Es cada vez más evidente que el aumento de tejido adiposo no es un simple depósito de exceso de nutrientes, sino más bien un órgano activo y dinámico capaz de expresar diversas citoquinas y otros péptidos derivados de la grasa (FDP). Algunas FDP pueden tener un papel en el desarrollo del síndrome metabólico, pero no hay pruebas de que estos son directamente FDP causando inflamación. Se ha sugerido que niveles elevados de marcadores inflamatorios son factores de la obesidad / obesidad abdominal visto con el envejecimiento, pero algunas de estas personas no necesariamente tienen un papel causal en el desarrollo de la inflamación [29]. Alternativamente, un positivo se encontró correlación entre el índice de masa corporal y el porcentaje de residentes de los macrófagos, lo que sugiere que el crecimiento del tejido de grasa se asocia con un reclutamiento de monocitos de sangre, responsable de la producción de citoquinas [66].

La resistencia a la insulina se debe a la disminución de la capacidad de los tejidos periféricos responda correctamente a la activación inducida por la insulina. Es una característica clave en la patogénesis de la diabetes tipo II, y esta condición puede preceder a los 10-20 años de la aparición de hiperglucemia y la manifestación clínica de la enfermedad. Los datos recientes sugieren que un defecto en la activación de la insulina en el transporte de glucosa en las células musculares podría ser inducida por la quinasa serina cascada de activación, que es el flujo de mediadores de la inflamación del tejido factores [67].

Los datos de la Resistencia a la insulina Atherosclerosis de estudios demostraron que la resistencia a la insulina, según la evaluación de la muestra con frecuencia las pruebas de tolerancia a la glucosa, tensión arterial alta correlación con los niveles de PCR, el fibrinógeno y PAI-1 y los niveles de estos factores inflamatorios fueron predictores de desarrollo de la diabetes tipo II [68] . El aumento de las concentraciones sanguíneas de TNF-α e IL-6 estaban asociados con la obesidad y la diabetes tipo II [69]. Por último, los resultados del estudio de la población de estudio prospectivo europeo sobre cáncer y nutrición Potsdam indicó una interacción significativa entre el plasma β IL-1, IL-6 y el desarrollo de la diabetes tipo II. De hecho, los sujetos con detectables de IL-1 β niveles y aumento de los niveles de IL-6 mostró un elevado riesgo independiente de desarrollo de la enfermedad [70].

La inflamación puede predisponer a un estado pre-diabético mediante el aumento de la resistencia a la insulina, ya que pre-diabéticos mostraron incremento de los niveles plasmáticos de proteínas inflamatorias sin defectos principales funciones de la célula beta [71]. Sub-clínico inflamación se encontró significativamente relacionada con la resistencia a la insulina en un grupo de alto riesgo para la diabetes, es decir, en sujetos con antecedentes familiares positivos de la diabetes, la obesidad y la hiper o dyslipoproteinemia [72]. Resultados recientes de la población INCHIANTI estudio mostró que los sujetos en la parte superior de la resistencia a la insulina tertile ha aumentado los niveles séricos de TNF-α, IL-1R y antagonista de la IL-6 y los bajos niveles de RIL-6R [73].

TNF-α causa una auto-inhibición de la fosforilación de los residuos de tirosina del receptor de la insulina (RI) y una inducción de la fosforilación de la serina del sustrato del receptor de insulina-1, que a su vez provoca la fosforilación de la serina IR en los adipocitos e inhibe la fosforilación de la tirosina [74 ]. Más recientemente, IL-6, ha demostrado inhibir la transducción de señales de insulina en hepatocitos [53]. Por lo tanto, las citoquinas tienen importantes efectos metabólicos.

Novela ahora han aparecido datos que muestran que la presencia concomitante de los polimorfismos de promotor de TNF-α e IL-6, unidos a la alta producción de esta citoquina aumenta el riesgo de conversión en la diabetes tipo 2 en sujetos obesos con intolerancia a la glucosa respuesta [75] .

Como se discutió por Dandona et al. [69], dos mecanismos podrían estar implicados en la patogénesis de la inflamación. La glucosa y la ingesta de macronutrientes causas de estrés oxidativo y cambios inflamatorios. Crónica exceso (obesidad), por lo tanto, podría ser un estado pro-inflamatorio con el estrés oxidativo. El aumento de las concentraciones de TNF-α e IL-6, asociada con la obesidad y la diabetes tipo 2, podría interferir con la acción de la insulina mediante la represión de transducción de señales de insulina, que a su vez puede promover la inflamación. De hecho, la insulina reduce la generación de ROS por células mononucleares, suprime la NADPH oxidasa y expresión intranuclear vinculante NF-kB, IkB induce la expresión y suprime algunas moléculas inflamatorias [69, 76].

La conocida efectos beneficiosos de la restricción calórica sobre la longevidad en modelos animales de la inducción de la reducción de la masa grasa visceral puede también inducir una reducción de la secreción de múltiples factores metabólicamente activas, que son potencialmente responsables para el desarrollo de la resistencia a la insulina. Esta disminución de la masa grasa y de sus efectos beneficiosos observados en modelos animales de envejecimiento podría ser aplicable también a los humanos relacionados con el envejecimiento y su patología [77].

Cáncer enfermedades

La mayoría de cáncer se produce en los sujetos de edad superior a 65 años. Las tasas de cáncer aumente con la edad en ambos sexos: la incidencia de cáncer es 12-36 veces mayor en los individuos de 65 años o más en comparación con los individuos de 25-44 años, y 2-3 veces más comunes que en las personas de 45-64 Años. Vale la pena señalar que el 70% de todas las muertes atribuibles al cáncer ocurren en los hombres y en las mujeres mayores de 65 años mientras que un 35% las muertes por cáncer en hombres y el 46% de las muertes por cáncer en las mujeres se producen en edades comprendidas entre los 75 años de edad o más. La relación entre el envejecimiento y el cáncer es similar para la mayoría de los cánceres, y es así descrita por el modelo polietápico. Por lo tanto, el envejecimiento no se puede considerar como un factor determinante para el cáncer en sí, sino como un marcador sustituto de la duración de la exposición a factores cancerígenos pertinentes [78 - 80].

Inflamación crónica inducida por cualquiera biológicos, químicos, mecánicos o lesiones físicas se ha asociado con una mayor incidencia de cáncer en diferentes tejidos humanos [81]. Por ejemplo, la enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn son condiciones clínicas predisponentes para el desarrollo del cáncer de intestino grueso o íleon terminal [81, 82].

Helicobacter pylori microorganismos se asocian con gastritis atrófica, displasia de la mucosa, adenocarcinoma gástrico y de una forma poco frecuente de linfoma gástrico [81, 82]. Esquistosomosis y trematodo infecciones se han asociado con el cáncer de la vejiga y los tractos biliar [81].

El reconocimiento de un papel de la inflamación en la historia natural de un tumor ha sido conocido se extiende desde mediados del siglo 19 [83]. El microambiente inflamatorio de los tumores se caracteriza por la presencia de leucocitos de acogida tanto en el estroma y en el apoyo a la zona del tumor [84]. La cuestión de si el infiltrado inflamatorio o dificultan la ayuda a los tumores sigue abierta. De hecho, las células inflamatorias y citocinas se encuentran en los tumores pueden contribuir al crecimiento del tumor, la progresión, así como la inmunosupresión y un eficaz montaje de acogida respuesta antitumoral. Sin embargo, en la mayoría de los casos la inflamación juega un papel en el desarrollo de cáncer sólido. Esto está claramente demostrado por un estudio prospectivo, de casos y controles anidado estudio de una cohorte de 22887 adultos seguidos durante 11 años. Un total de 172 casos de cáncer colorrectal fueron identificados. Hasta 2 controles (n = 342) fueron seleccionados para cada caso y emparejados por edad, sexo, raza, y la fecha de extraer sangre. Las concentraciones plasmáticas de PCR fueron más altos entre todos los casos combinado colorrectal en comparación con los controles y el riesgo de cáncer de colon fue mayor en las personas que en el cuartil más alto vs más bajo de PCR [85].

Además, en otro estudio reciente, un total de 174 pacientes considera que se han sometido a resección curativa para el cáncer se estudiaron. Los resultados muestran que plantean las concentraciones de CRP que circulan, tanto antes o después de la operación, predecir general y específica por cáncer en pacientes sometidos a cirugía potencialmente curativa para el cáncer de colon lo que sugiere que la presencia de una respuesta inflamatoria sistémica predice un mal resultado [86]. Estos datos apoyan la hipótesis de que la inflamación es un factor de riesgo para el desarrollo de algún tipo de tumores sólidos como el cáncer de colon.

Cáncer de la susceptibilidad y la gravedad también pueden ser funcionales asociados a los polimorfismos de genes de citoquinas que participan en la regulación de la inflamación. En particular, como se comenta en una reciente revisión [79], un conjunto considerable de datos indica que los polimorfismos de citoquinas particular, en especial los relacionados con la IL-6 y IL-10 genes, pueden influir en la susceptibilidad a, y, en algunos casos, el pronóstico en enfermedades neoplásicas. Es intrigante que estas dos citoquinas participan en la longevidad [87 - 89]. Discrepante resultados pueden depender de factores de confusión que influyen en estudios de casos y controles [90], o como se comenta por Caruso et al. [79] también podría depender de pleiotrópica acción de las citoquinas. Es paradigmática a este respecto que el efecto favorable de alto productor de IL-10 en el genotipo hepatocarcinoma inducidos por el VHB [91], puede ser debido a la relativa falta de control de la infección por el VHB inmunosupresores efectos de la IL-10 de alto nivel.

Por otra parte, varios y diversos mecanismos de la inflamación conexiones con el cáncer.

1) Free radical de la producción, derivados de oxígeno o NO vías metabólicas; respiratorio ráfaga de leucocitos, ácido araquidónico y la cascada de activación están fuertemente implicados en la modificación del ADN y las proteínas que a su vez daños promueve la carcinogénesis [92].

2) Alto constitutivos hiper-expresión de NF-kB, un factor de transcripción con la ubicuidad de regulación diferentes a efecto inflamatorio, apoptosis y oncogénicos genes [82].

3) Reforma del gen p53 inducida por la NO promoción de los radicales derivados expansión clonal de las células mutadas o aberrantes [92].

4) La inducción de angiogénesis inflamatoria por factores que favorecen la progresión del cáncer [92].

5) El aumento de la liberación de los principales factores pro-inflamatorios y algunas citocinas, como la IL-1 β, TNF-α y el interferón (IFN) - γ, ambos implicados en la regulación de la inflamación y el desarrollo de cáncer [92, 93].

La aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares

La aterosclerosis y sus complicaciones son un problema importante

Contribuyendo a grandes sectores de la morbilidad y mortalidad en los ancianos. La enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbilidad en todo el mundo y la muerte en las sociedades occidentales [94]. Sin embargo, nuestra comprensión de los mecanismos patogénicos subyacentes aterosclerosis y sus complicaciones está aún incompleta, ya que más de la mitad de los pacientes con aterosclerosis no muestran clásicos factores de riesgo, como la hipercolesterolemia, hipertensión, historia de tabaquismo, la diabetes, la obesidad y el estilo de vida sedentario [94 , 95].

Por otro lado, la aterosclerosis, antiguamente considerado un inocuous enfermedad de almacenamiento de lípidos, en realidad implica una respuesta inflamatoria (Figura 1]. Recientes avances en las ciencias básicas han establecido un papel fundamental para la inmunidad innata en la mediación todas las etapas de la enfermedad de iniciación a través de la progresión y, en última instancia, las complicaciones trombóticas de la aterosclerosis [96 - 98]. Los estudios clínicos han demostrado que la nueva biología de la inflamación en la aterosclerosis se aplica directamente a los pacientes humanos. La elevación en los marcadores de inflamación predice los resultados de los pacientes con síndromes coronarios agudos, independientemente de daño miocárdico. Además, el bajo grado de inflamación crónica, según lo indicado por los niveles de los marcadores inflamatorios y citoquinas CRP, en el futuro define el riesgo de complicaciones de ateroma, lo que contribuye a aumentar pronóstico información proporcionada por factores de riesgo tradicionales. De hecho, los niveles de CRP o IL-6 se han sugerido como factores de riesgo significativo de predicción para el futuro desarrollo de los eventos cardiovasculares [31, 95, 99 - 103]. El aumento de los niveles séricos de IL-1 β también se han asociado con alto riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva y la angina de pecho [104]. Alterada nivel de IL-1 β se sugiere también estar implicados en la inflamación crónica destacando la hipertensión arterial [105].

Un evento es la iniciación de la acumulación de lípidos en la pared vascular, que posteriormente pasarán a ser modificado y desencadena un proceso inflamatorio. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) son tomadas por los macrófagos a través de los receptores scavenger, dando lugar a células espumosas; los depósitos de lípidos oxidados convertido en la formación de pro-inflamatorias peróxidos lípidos. Monocitos son atraídos de la sangre y diferenciar en los macrófagos que se llevan la LDL modificada y la forma de lípidos cargados de células espumosas, que es el primer sello de placa aterosclerótica desarrollo. Más tarde, los mediadores de la inflamación aumentan, otras células inmunes son atraídos, y las células del músculo liso se activan y se involucren. Más etapas avanzadas de la placa de desarrollo se caracterizan por un aumento de la deposición de lípidos extra celular cilindros, el material fibroso, y con frecuencia necrosis. Posteriormente, estos macrófagos son más activadas, dando lugar a la producción de una amplia gama de citoquinas y factores de crecimiento. Infarto de miocardio puede ocurrir como resultado de la erosión o la desigual adelgazamiento y ruptura de la fibrosa y, a menudo, en los hombros de la lesión cuando los macrófagos entrar, se acumulan y se activan y donde se pueden producir apoptosis [7, 96 - 98].

Debido a los rasgos genéticos contribuyen de manera significativa el riesgo de enfermedad coronaria [106], una serie de estudios han abordado la hipótesis de que las variaciones en los genes alélicos de inmunidad innata puede aumentar el riesgo de esta enfermedad [107, 108]. Las diferencias en la regulación genética de los procesos inflamatorios puede explicar en parte por qué algunas personas, pero no a otras, desarrollar la enfermedad y por qué algunos desarrollar una mayor respuesta inflamatoria que otros. Por consiguiente, los polimorfismos de genes comunes de control de alta producción de moléculas inflamatorias han sido asociados con la aterosclerosis y un buen control de la inflamación podría desempeñar un papel protector contra la aterosclerosis [107 - 110]. Recientemente, la combinación de alelos de diferentes genes inflamatoria ha sido asociada con un mayor riesgo de desarrollar infarto agudo de miocardio en los hombres de edad avanzada [111].

Además de la inmunidad innata, clonotypic inmunidad desempeña también un papel en la aterosclerosis. Los recientes hallazgos apoyan la hipótesis de que un componente fundamental de la aterosclerosis está representada por células T mediada por la respuesta inmune que son inadecuadas en términos de tiempo de aparición, intensidad, y el objetivo [112]. Por otro lado, la evidencia más directa de la función esencial de las células T, IFN-γ, IFN-γ e impulsado por moléculas en la aterosclerosis es proporcionada por ratones con deficiencias combinadas de la apolipoproteína E (apoE) y el receptor de IFN-γ, En el que el desarrollo de ateroma se redujo significativamente en comparación con los ratones apoE sólo con deficiencia, mientras que exógenos IFN-γ aumenta la aterosclerosis [113, 114]. En cambio, el papel de las células B ha seguido siendo poco clara. Las células B no están siempre presentes y puede ser protector. De hecho, estudios recientes sugieren que las células de este tipo puede inhibitthe desarrollo de la patología vascular en los modelos de atherosclerosisand reestenosis [115]. Por último, Wick et al. [116] han desarrollado un concepto inflamatoria-autoinmune de la aterogénesis basados en modelos experimentales y clínicos. Argumentan que la aterosclerosis puede ser el precio de los seres humanos pagan por la inmunidad preexistente a microbiano o autólogo de proteínas de choque térmico (HSP) 60. En resumen, sus hipótesis autoinmune de la aterogénesis postulados que HSP60 expresión se induce en las células endoteliales arteriales como respuesta a la acción de factores de estrés, en particular la clásica de los factores de riesgo de ateroma. Autólogo HSP60 epítopos expuestos en la superficie de las células endoteliales subrayó son reconocidos por tanto pre-existentes humoral y celular anti-microbianos HSP60 reacciones inmunitarias o invocando la autoinmunidad de buena fe sobre la base de la exposición de epítopos alterado autólogo HSP60. Los autores aceptan la importancia de la bien establecida aterosclerótica de los factores de riesgo durante la aterogénesis, pero asignar una nueva función para ellos en las primeras etapas de la enfermedad, a saber. Que actúan como estresores [116].

Enfermedades degenerativas del cerebro: la enfermedad de Alzheimer

Enfermedad de Alzheimer (EA), una heterogénea enfermedad neurodegenerativa y progresiva que en las sociedades occidentales principalmente cuentas de la demencia clínica, que se espera en los EE.UU. a la altura de 4,6 millones de hoy a 16 casos en 2050 [117]. Neuro-patológicas características de la EA son la pérdida neuronal y synapsis, depósitos de amiloide extracelular (neuritic placas) y la deposición intracelular de los filamentos de degenerar (ovillos neurofibrilares) [118]. Las principales manifestaciones clínicas de la enfermedad son la pérdida de memoria y deterioro cognitivo [119].

La inflamación se produce claramente patológicamente en las regiones vulnerables de la AD cerebro, y lo hace con toda la complejidad de las respuestas inflamatorias locales periféricos. En la periferia, degenerando el tejido y la deposición de materiales muy insoluble anormales son los estimulantes clásicos de la inflamación. Asimismo, en el AD y de las neuronas del cerebro dañadas neuritis, muy insoluble Un péptido β42 depósitos y los ovillos neurofibrilares evidente proporcionar estímulos para la inflamación. AD placas seniles en el cerebro están asociados con reactivos astrocitos y células activadas microglial; citoquinas y las proteínas de fase aguda también se sobreexpresa en microglia y astrocitos que rodean neuropatológicos AD lesiones en el cerebro. Factores inflamatorios, como citocinas, quimiocinas, complemento de los componentes y las proteínas de fase aguda como co-localizar secundaria neuritic o componentes en las placas seniles, o están sobre-AD producidos en el cerebro. Por último, activado microglia rodea las placas seniles y de las zonas de la neurodegeneración [120, 121]. Hay pruebas de que la acumulación de un péptido β pueden promover o agravar la inflamación mediante la inducción de células gliales inmune a la liberación de mediadores. Además, microglial y astroglial células maduras que rodea las placas en los cerebros AD se han encontrado para expresar marcadores de activación. Enriquecido microglial humanos de las poblaciones de células aisladas a partir de cultivos de células mixtas preparado a partir de embriones humanos telencephalon tejidos son capaces de expresar constitutivamente mRNA transcripciones de las citocinas y quimiocinas y de trato con los estímulos pro-inflamatorias como lipopolisacárido o un péptido β conduce a un aumento de los niveles de expresión de mRNA de estos inflamatoria Moléculas [122].

El papel de la inflamación se destacó además por una serie de estudios epidemiológicos que demuestren que el uso a largo plazo de los fármacos antiinflamatorios no esteroides pueden proteger contra la AD. Hay ahora un publicado varios estudios observacionales que demuestran que las personas que se sabe que están tomando antiinflamatorios reducen considerablemente sus posibilidades de desarrollo y de la población AD estudios han confirmado esta asociación negativa [123]. Sin embargo, hipotetiza alternativas que se han propuesto. En particular, este efecto ha sido como hipótesis relativas a la capacidad de estos fármacos para inhibir la angiogénesis. De hecho, el cerebro segrega el endotelio precursor sustrato para la β-amiloide placa y un péptido neurotóxico que mata selectivamente las neuronas corticales. Así, antiangiogenic drogas dirigidos a la anormal de células endoteliales del cerebro podría ser capaz de prevenir y tratar esta enfermedad [124]

A largo plazo, prospectivo asociación entre la demencia y el conocido marcador de inflamación CRP fue evaluada en una cohorte de hombres japoneses de América. Estos temas fueron vistos en el segundo examen de los Honolulu Heart Program (1968-1970) y, posteriormente, se volvió a examinar 25 años más tarde para la demencia en el Honolulu-Asia Aging Study (1991-1996). En una submuestra aleatoria de 1050 Honolulu-Asia Aging Study casos y noncases, de alta sensibilidad de la PCR se midieron las concentraciones de suero tomadas en el segundo examen; demencia se evaluó en un examen clínico que incluyó las pruebas de neuroimagen y neuropsicológicas y se evaluó usando los criterios internacionales. En comparación con los hombres en el cuartil más bajo (<0,34 mg / L), de PCR de alta sensibilidad, el hombre en la parte superior había tres cuartiles de 3 veces el riesgo significativamente mayor para todas las demencias, especialmente la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. Estos datos apoyan la opinión de que los marcadores inflamatorios pueden reflejar no sólo la enfermedad periférica, la enfermedad cerebral, pero también los mecanismos relacionados con la demencia, y que estos procesos se pueden medir mucho antes de aparecer los síntomas clínicos [125].

Por otra parte, varias otras investigaciones han demostrado el aumento de los niveles en sangre de algunas citocinas, como la IL-1 β e IL-6, y las proteínas de fase aguda α-1-antichymotrypsin, (ACT) en los pacientes con clínica AD [126 - 129] . Por consiguiente, la respuesta inmune alterada en el cerebro y la sangre periférica parece estar asociado con la enfermedad. Por último, los niveles plasmáticos de la ACT también se correlaciona con el grado de deterioro cognitivo en pacientes con EA de un estudio de casos y controles [126] lo que sugiere que los marcadores de inflamación periférica o alteración de la respuesta inmune podría ser utilizado para el control de la progresión de la enfermedad.

Niveles elevados de IL-6 tanto en el cerebro homogeneizado y de sangre periférica de pacientes con AD También se ha informado de [130]. Estos hallazgos sugieren que una importante, pero aún no se conocen, la interacción entre el cerebro y las respuestas inmunes periféricas puedan existir en la enfermedad.

En conclusión, las lesiones cerebrales asociadas con EA, que se conocen como los ovillos neurofibrilares y las placas seniles, se caracterizan por la presencia de un amplio espectro de los mediadores de la inflamación, producida por las células del cerebro residentes, incluidas las neuronas. Aunque fundamentales secundaria a la patología causada por la presencia de placas y ovillos, hay una fuerte evidencia de que la inflamación agrava la pérdida neuronal. En consecuencia, han aparecido varios informes que indican que el riesgo de EA es notable influencia de varios polimorfismos en la región promotora, y de otras regiones sin traducir, de los genes que codifican mediadores de la inflamación. Alelos que favorecen el aumento de la expresión de los mediadores de la inflamación o alelos que disminuyó favor de la lucha contra la expresión de mediadores inflamatorios son más frecuentes en los pacientes con EA que en los controles. Los polimorfismos son bastante comunes en la población general, por lo que existe una fuerte probabilidad de que un determinado individuo heredará uno o varios de los alelos de alto riesgo [121, 127, 129 - 135] (Figura 2].

Conclusión

En esta presentación hemos presentado pruebas de la vinculación de la inmunidad innata con la patogénesis de la relacionada con la edad, las enfermedades crónicas degenerativas. La inflamación puede ser un fondo común y de importancia fundamental compartida por la mayoría de estas patologías. Ya pesar de que la evidencia presentada se ha centrado en la inmunidad innata, la inmunidad ha clonotypic apoyo como nuevo mecanismo relacionado con la patogenia de estas enfermedades [116].

La prueba de que la disminución de la mortalidad cuando se comparan existe sueco cohortes de nacidos en la mitad del siglo 18 a los de la 20 ª sugiere importantes vínculos existentes entre la mortalidad en la vejez y en la primera infancia. Cohorte de la mortalidad durante la infancia se ha relacionado con la cohorte de la mortalidad en la vejez, lo que significa que la exposición temprana a la infección es importante en la determinación de impresión y de la cohorte de morbilidad fenotipo [30]. Por lo tanto, los mecanismos inflamatorios crónicos llevan la huella de la vida temprana de las infecciones en etapas posteriores de la vida la morbilidad y la mortalidad. Las pruebas presentadas indican que los indicadores serológicos de la infección e inflamación en el día de hoy la población se relacionan con la enfermedad vascular y otras enfermedades del envejecimiento. Esas respuestas inflamatorias pueden ser inducidas por agentes patógenos invasores, así como por un traumatismo o lesión de tejidos internos. Por lo tanto, las respuestas de adaptación a corto plazo de infecciones o lesiones pueden llegar a ser mala como la vida avanza-una espada de doble filo que los biólogos evolucionistas se refieren como antagónicos pleiotropy [136].

El proceso de la vida para el individuo es la lucha para preservar su integridad biológica e inmunológica. Sin embargo, la preservación de la integridad del organismo viene con el precio de la capacidad de respuesta a la inflamación sistémica [137] que debe ser finamente sintonizado disregulación de otro modo se convierte en una perjudicial accompanynt. Con el envejecimiento, la razón por la cual el sistema inmune innato se convierte en sobre-activado no está claro, pero el aumento de la exposición a agentes infecciosos o daño acumulativo a los tejidos podría provocar el cambio. La inflamación no es' per se 'un fenómeno negativo: es la respuesta del sistema inmune a los virus o bacterias patógenas. Exhaustivo de la evolución, el hombre se ha establecido a vivir alrededor de 40 o 50 años, pero en el mundo de hoy el sistema inmunológico está activo durante varias décadas en comparación con los siglos anteriores. Un largo período de activitation puede conducir a la inflamación crónica que inexorablemente daños varios / todos los órganos y es el fenotipo vinculadas a ambos el envejecimiento y las enfermedades crónicas. En las enfermedades cardiovasculares, los factores de riesgo convencionales siguen siendo importantes, pero las líneas de base diferencial en estado inflamatorio puede explicar por qué los niveles de colesterol no siempre parecen directamente relacionados con las enfermedades cardiovasculares [22, 109].

Inflamación de bajo grado se asocia también con parámetros tales como obesidad, tabaquismo, inactividad física y, por lo que los mediadores de la inflamación constituye un vínculo entre factores de estilo de vida, las infecciones y las alteraciones fisiológicas en el proceso de envejecimiento, por un lado, y los factores de riesgo para la edad Sobre las enfermedades relacionadas con las otras [28]. Esta respuesta inmune también depende del fondo genético de los individuos. De hecho, las nuevas evidencias sugieren que los alelos polimórficos de citoquinas inflamatorias, que participan en la producción de citoquinas alto, están relacionados con 'pierda' el envejecimiento como se ha señalado anteriormente con respecto a la aterosclerosis y AD. Por otra parte, el control de estado inflamatorio puede aumentar la posibilidad de lograr individual 'éxito' el envejecimiento. Así, las principales conclusiones de los informes de una relación entre los polimorfismos de citoquinas y la longevidad sugieren que los individuos que están genéticamente predispuestos a producir bajos niveles de citoquinas inflamatorias o los altos niveles de citoquinas anti-inflamatorias pueden tener un aumento de la capacidad de alcanzar el límite extremo de la vida humana-span [87 - 89, 109, 138, 139].

En otras palabras, las enfermedades relacionadas con la edad-son "el precio que tenemos que pagar" de un activo sistema inmunitario que nos defiende en los jóvenes, pero nos puede perjudicar más adelante [139, 140]. Estos datos apoyan la noción de que antagónicos pleiotropy [136] tienen un papel relevante en las enfermedades y longevidad. Pro-inflamatorios genotipos pueden, por tanto, ser a la vez amigos y enemigos. Son una parte importante y necesaria de la acogida normal de las respuestas a los agentes patógenos, pero la sobreproducción de moléculas inflamatorias puede agravar inmune-inflamatorios relacionados con la enfermedad y contribuir a la muerte anterior. Un evolucionado sistema inmunológico para controlar los patógenos es probablemente muy cargado a favor de una respuesta inflamatoria en favor de los programados para resistir las infecciones mortales con la evitación de la mortalidad temprana. Sin embargo, las personas con baja genotipos de respuesta podría estar en peligro de la mortalidad anterior en respuesta a la infección grave, pero si sobreviven pueden responder menos agresiva a la edad de enfermedades relacionadas con el desarrollo. Esas condiciones podrían resultar en una mayor posibilidad de que la longevidad en un medio ambiente con la reducción de patógenos antígeno de carga y / o tratamiento médico adecuado [139, 141, 142].

Otros estudios sobre este ámbito, se abrirá el camino para nuevos enfoques diagnósticos para el diagnóstico precoz de los estados pre-clínicos de las enfermedades relacionadas con la edad. Es posible, antes de las manifestaciones clínicas aparecen, que anti-inflamatorios o de otros tratamientos que podrían desempeñar un papel decisivo en impedir o retardar significativamente la manifestación de la enfermedad. Otros estudios se centraron en aclarar la contribución específica de cada factor inmune a una enfermedad dada también contribuirá al descubrimiento de nuevos fármacos y / o innovadores protocolos de intervención específicos para estas enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

Agradecimientos

Obra original de los autores con el apoyo de subvenciones del Ministerio italiano de Educación, Universidad e Investigación, excofin el 40% y el 60%, a FL, GC, GCR, DL, CF y CC y FIRB a CC y CF, CURA apoyo financiero a FL También se reconoció. Fondos de la UE 5FP T-CIA proyecto para la FQ y el Ministerio de Salud a la tarifa y CF también son reconocidas. La colaboración entre ti "Gruppo di Studio sull'immunosenescenza" coordinado por el profesor C. Caruso y INRCA fue reforzada por un contrato de cooperación (Longevidad discapacidad y de edad avanzada marcadores biológicos).