World Journal of Surgical Oncology, 2005; 3: 26-26 (más artículos en esta revista)

La inmunogenicidad de los cánceres colorrectales con un alto grado de inestabilidad de microsatélites

BioMed Central
Ayan Banerjea (a.banerjea @ qmul.ac.uk) [1], Stephen A Bustin (sabustin@qmul.ac.uk) [1], Sina Dorudi (s.dorudi @ qmul.ac.uk) [1]
[1] Centro de Cirugía Académica, Barts y el London Queen Mary Facultad de Medicina y Odontología, Londres, Reino Unido

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Resumen
Antecedentes

Alto grado de inestabilidad microsatélite (MSI-H) es una característica de aproximadamente el 15% de los cánceres colorrectales esporádicos. Los pacientes con cánceres de MSI-H se han notificado a tener un mejor pronóstico que aquellos con no MSI-H tipos de cáncer. El MSI-H subconjunto también se caracteriza por un denso infiltrado de linfocitos intra-epitelial y la hipótesis de que este último representa una respuesta inmune eficaz contribuyendo a la mejora de resultados es muy atractivo.

Métodos

Los datos de esta revisión se identificaron mediante búsquedas en MEDLINE, PubMed, y las referencias cruzadas de los artículos pertinentes utilizando los términos de búsqueda "inestabilidad de microsatélites", "cáncer colorrectal" y "inmunología", "respuesta inmune" o "inmunogenicidad '.

Resultados

Un total de 38 artículos fueron identificados por los criterios de búsqueda, y otros 95 artículos de las referencias cruzadas. La relevancia de los artículos a ser entrevistados fue establecido por la búsqueda manual. De un total de 133 artículos identificados, 47 artículos fueron rechazadas debido a la falta de pertinencia. Un total de 86 artículos incluidos en la revisión, perteneciente a la inestabilidad de microsatélites en el cáncer colorrectal, y de los mecanismos inmunes en el cáncer colorrectal.

Conclusión

Se sugiere que este grupo distinto de los cánceres colorrectales pueden tener propiedades inherentes inmunogénica y que mayor aclaración de estos puede ser muy valiosa para el desarrollo con éxito de la inmunoterapia.

Antecedentes

El cáncer colorrectal sigue siendo una de las principales causas de cáncer relacionados con la mortalidad y la morbilidad en el mundo occidental. En el Reino Unido es el tercer cáncer más común, después del de pulmón y de mama, con más de 35000 nuevos casos diagnosticados cada año y la segunda causa más común de mortalidad relacionada con el cáncer, con alrededor de 16000 muertes por año (CancerStats: Gran intestinal - Reino Unido, Cancer Research Reino Unido de 2003, http://www.cancerresearchuk.org [1]]. La resección quirúrgica completa es la piedra angular del tratamiento curativo. Otras modalidades de tratamiento, como la quimioterapia y la radioterapia, administrada antes o después de la cirugía, se utilizan para contrarrestar la progresión de la enfermedad sobre todo en la etapa III y IV de la enfermedad [2, 3]. A pesar de los continuos avances de la técnica en el uso de estas técnicas en la mejora general de cinco años la tasa de supervivencia se ha limitado (5-6%). Este hecho, junto con la elevada proporción de pacientes que se presentan con tumores no susceptibles de cirugía, es el motor de la búsqueda de nuevas modalidades de tratamiento contra el cáncer. Inmunoterapia, el uso del sistema inmunológico adoptivo objetivo a las células cancerosas, de muchas promesas en este sentido.

El concepto de la vigilancia inmunológica, según la cual el sistema inmune del huésped detecta y elimina las células cancerosas, surgió de la observación de que la inmunodeficiencia predispone al desarrollo de neoplasias. Además, se ha propuesto que los informes raros de tumor sólido de regresión son el resultado de un anti-tumor respuesta inmune. Principios de trabajo sugirió que esa antitumoral respuestas fueron impotentes contra el cáncer de colon [4 - 6]. Sin embargo, las pruebas que pueden generar tumores malignos de colon antígenos específicos del tumor (TSA) ha alentado a considerables esfuerzos para desarrollar los medios de aprovechar el anfitrión del sistema inmunológico para combatir el cáncer colorrectal. El uso de enfoques inmunoterapéuticos en el cáncer colorrectal ha evolucionado considerablemente (no se examinan en este documento) y ahora se centra en el uso de antígenos específicos del tumor. Se trata de la terapia inmune, ya sea pasiva con anticuerpos dirigidos directamente a las células tumorales o por activa de la terapia inmunológica a través de la vacunación con células tumorales, lisados celulares tumorales, péptidos, carbohidratos, construcciones genéticas codificación de proteínas, o anticuerpos anti-idiotypic que imitan la TSA. A pesar de algunos éxitos de estas técnicas están todavía en sus inicios y muchos obstáculos permanecen, en gran parte debido a nuestra comprensión de la biología de la interacción huésped-tumoral en el cáncer colorrectal sigue siendo elemental.

En los últimos diez años un subconjunto de cáncer colorrectal, con características de inestabilidad de microsatélites generalizada, se ha convertido en un grupo en el que la respuesta inmune puede ser pronunciado. Es evidente que, si este tipo de cáncer colorrectal sí tiene características inmunogénicas particular, su estudio debería proporcionar vital avances en nuestra comprensión de la inmunología tumoral colorrectal. Aquí se revisa la literatura en relación con putativo la respuesta inmune en los cánceres colorrectales con inestabilidad de microsatélites.

Inestabilidad de microsatélites (MSI)

Ahora está claro que el cáncer colorrectal puede surgir por una serie de vías moleculares distintas. La "vía clásica" se caracteriza por una inestabilidad cromosómica (CSI), y una serie de eventos genéticos que es el motor de la progresión normal del colon a través de adenomatosa pólipo a cáncer invasivo representa el 50-60% de los cánceres [7]. Sin embargo, esto no es sino una de las muchas vías alternas y una de ellas, con la participación de desajuste reparación disfunción, conduce a cáncer colorrectal caracteriza por la inestabilidad de microsatélites. Alto grado de inestabilidad microsatélite (MSI-H) es una característica de la mayoría de los cánceres colorrectales que surgen como parte de la hereditario no asociado a poliposis cáncer colorrectal (CCHNP) y también el síndrome de 15-20% de los cánceres colorrectales esporádicos [8].

Los microsatélites son cortos segmentos de ADN repetitivo bases en todo el genoma, pero se encuentran principalmente en intronic (no codificante) segmentos. Debido a su carácter repetitivo que son propensos a la inserción y la supresión de mutaciones durante la replicación del ADN, lo que comúnmente se introduce este tipo de errores, a razón de 1 de cada 100000 pares de bases de copiar. La mayoría (99%) de estos errores son detectados y corregidos por la inherente capacidad de lectura de la prueba de ADN polimerasa enzimas. Una pequeña proporción de los desajustes que se pierda por este mecanismo normalmente son identificados y corregidos por un grupo de proteínas denominadas colectivamente la falta de adecuación de reparación (MMR) sistema [9]. Disfunción de la MMR sistema permite la acumulación de los errores de replicación y conduce a la inestabilidad de microsatélites [10], que se define como "un cambio de cualquier longitud, ya sea debido a la inserción o supresión de la repetición de las unidades de mutaciones en un microsatélite" [11].

Desajuste de reparación disfunción

Los mecanismos moleculares que subyacen a MMR son diferentes en la disfunción familiar y el cáncer colorrectal esporádico. En CCHNP cánceres colorrectales una mutación germinal dentro de un desajuste de reparación de genes se hereda y una posterior "segundo éxito" [Knudson's »de dos clic en 'hipótesis [12]] en el alelo normal conduce a la reparación de la deficiencia de desajuste. La comúnmente afectados son los genes hMLH1, hMSH2 y, en menor medida, PMS2, y su participación predice el desarrollo de una amplia inestabilidad de microsatélites [13]. Por el contrario, las células del cáncer con mutaciones en el gen aislado hMSH3 y hMSH6 siguen manteniendo algunos desajuste función de la reparación [14 - 16].

En los cánceres colorrectales esporádicos MSI alteraciones genéticas en genes MMR son relativamente raros. En lugar epigenéticos modulación de los genes MMR, en particular hMLH1, como la hipermetilación de la región promotora lleva a silenciar y MMR deficiencia [17, 18]. Hipermetilación es característico de un subconjunto de los cánceres colorrectales designó a la isla CpG methylator fenotipo (CIMP +) que es relativamente común en el derecho unilateral tumores [19]. Esporádicos MSI-H cáncer colorrectal parece representar un subconjunto de la methylator fenotipo en el que los silencios mundial hipermetilación MMR genes. Estos cánceres tienen propiedades biológicas muy distinta de la de CCHNP tumores, en la que TMM disfunción es la única anormalidad, mientras que los cambios en la metilación generalizada objetivos de la expresión de muchos otros genes, no intervienen en la vía de la SPR [20].

Todos los cánceres colorrectales mostrar algún grado de inestabilidad de microsatélites marcadores si son lo suficientemente estudiada [21]. En 1997, un Grupo Internacional de Colaboración establecido directrices para la identificación y evaluación de la inestabilidad de microsatélites [22]. Se clasifican en tumores de microsatélites estables (SMS) y dos grupos de la inestabilidad de microsatélites de cáncer, discriminado por su grado de inestabilidad: alta (MSI-H) o bajo (MSI-L). Dos mononucleotide marcadores de microsatélites (BAT-25 y BAT-26) y tres dinucleotide marcadores (D2S123, D5S346 y D17S250) fueron elegidos como un grupo a ser estudiado por la condición de asignación de MSI. Los tumores que muestra la inestabilidad en dos o más marcadores fueron designados MSI-H, la inestabilidad en un solo marcador fue designado MSI-L y en caso de que no se vieron afectados los marcadores tumorales fue designado SMS. En la actualidad existe un creciente consenso de que la MSI-H fenotipo clínico-patológica que se caracteriza sobre todo por la inestabilidad en el mononucleotide marcadores [21]. Cánceres colorrectales con MSI-H demuestran claramente distinto comportamiento biológico que MSI-L cánceres no están tan bien caracterizados y son a menudo agrupados con cánceres que no muestran la inestabilidad (SMS) [23]. El enfoque de esta revisión es el fenotipo clínico-patológicas de carácter esporádico MSI-H cáncer colorrectal.

Tumor de escape y de contra-ataque

Para contrarrestar la vigilancia inmune cánceres sólidos pueden emplear mecanismos para evadir el sistema inmunológico. Varios de los posibles métodos de escape inmune han sido identificados en el cáncer colorrectal, como la baja regulación de las proteínas MHC y moléculas co-estimulantes [70, 71]. La evidencia disponible sugiere que MSI-H cánceres colorrectales demostrar mayores niveles de MHC clase II MSS homólogos de la maquinaria, aunque la ineficacia de las moléculas HLA clase I en tumores MSI-H ha sido propuesto como un medio de escapar de tumor [48]. La importancia de esto a la luz de las posibilidades de inmunidad cruzada "cebado" es controvertida, como se ha discutido anteriormente.

Otros mecanismos de escape inmune identificados en el cáncer colorrectal incluyen la liberación de mediadores que suprimen la función de los linfocitos tumor infiltrante: la llamada "contra-ataque tumor". En el pasado, los estudios in vitro de los linfocitos infiltrando en el cáncer colorrectal no han demostrado específicas de lucha contra la actividad tumoral, aunque de su análisis sugiere fuertemente el uso de receptores antígeno-especificidad [72, 73]. Estos estudios no discriminar de acuerdo a los tumores de microsatélites, pero ofreció una explicación de las conclusiones fue que la presencia de agentes anti-linfocitos, publicado por el propio tumor, neutralizar la actividad de los linfocitos tumor infiltrante. La sintasa de ácidos grasos (Fas) y Fas-ligando sistema se ha citado como una vía de cáncer colorrectal contra el ataque [74]. Fas-L en libertad por cánceres colorrectales Mayo se unen a los receptores Fas sobre la infiltración de linfocitos e inducir la apoptosis. La infiltración de linfocitos pueden liberar Fas-L, pero sí mismos cánceres colorrectales evadir los efectos perjudiciales de esta desvinculación por sus receptores Fas de la maquinaria celular dentro de la que media la muerte de la célula. Un estudio inmunohistoquímico examen de membrana Fas-L expresión encontró que, al contrario de lo esperado, la expresión de Fas-L no está en el aumento de los cánceres de SMS y por lo tanto no explica el menos prominente infiltrado de linfocitos visto en estos tipos de cáncer [75]. Los autores concluyen que algunos otros, aún no identificado, mecanismo de contraataque debe existir en estos tipos de cáncer para tener en cuenta la reducción de infiltrarse en el cáncer colorrectal SMS en lugar de atribuir la diferencia de grados variables de inmunogenicidad.

MSI-H cáncer colorrectal y la apoptosis

Dolcetti y colegas demostraron que MSI-H cánceres colorrectales significativamente más fuertemente teñido de marcadores de apoptosis muerte celular [76]. Un seguimiento posterior análisis de los pacientes de los cuales los tumores se habían retirado, el aumento de la apoptosis cuenta correlaciona bien con la mejora de la supervivencia [40]. Sin embargo, Michael Robinson y de los compañeros de trabajo también se estudió la apoptosis en estos tipos de cáncer utilizando TUNEL y aunque se confirmó la presencia de un mayor número de células apoptóticas, que no encontró co-localización entre estas células y la infiltración de linfocitos [77]. Llegaron a la conclusión de que, por lo tanto, el aumento de los infiltrados de células T no se puede ser responsable de más marcó la muerte de la célula tumoral. Sin embargo, se puede argumentar que la liberación de citoquinas mediadores de la muerte de las células blanco por la infiltración de linfocitos pueden hacer que la necesidad de co-localización directa obsoletos. En nuestra opinión como MSI-H cáncer colorrectal parece ser activada por un infiltrado de células T citotóxicas y de la población tumores muestran altos niveles de apoptosis de los dos es probable que sean vinculadas, pero reconocemos la necesidad de más aclaraciones.

Una alternativa para explicar el aumento de la apoptosis observada en MSI-H cáncer colorrectal ha sido la teoría de la "effete malignidad". Este concepto propone que el fenotipo mutator afecta a péptidos o los involucrados en los procesos de la célula fundamental a la vida. Así, la acumulación de mutaciones influye negativamente en las células tumorales "viabilidad y, por lo tanto, conduce a la muerte celular apoptótica [78]. El anti-apoptótica bcl-2 de proteínas se ha observado que se expresa en menores de MSI-H de cáncer colorrectal [79], pero el pro-apoptótica BAX gen también parece ser un objetivo común de mutación en la MSI vía [80], una Caso de que pueda promover la expansión clonal y tumourigenesis. Estas observaciones confirman el complejo papel de la apoptosis en el desarrollo y progresión tumoral.

La apoptosis observada en estos tipos de cáncer, ya sea inducida por effete malignidad o una respuesta inmune, es importante por otra razón. La muerte de las células tumorales libera proteínas intra-celular en el tumor micro-entorno. Esto sería un paso vital en la promoción de la TSA en libertad, el reconocimiento y la presentación a los linfocitos T de acogida. También podría liberar proteínas de choque térmico, en upregulated MSI-H canecr colorrectal, que puede promover tanto innata y de antígenos específicos de las armas de la respuesta inmune. La importancia de las células dendríticas en la respuesta inmune ya se ha mencionado [49] y el análisis inmunohistoquímico de cáncer colorrectal ha demostrado la presencia de células dendríticas en los márgenes del tumor [81]. La presencia de esta población no ha sido evaluada en MSI-H cánceres, pero específicamente la presencia de infiltrados de células dendríticas se ha asociado con la reducción de la progresión tumoral en el cáncer colorrectal [82].

Conclusión

Evidentemente, el mutator fenotipo puede influir en la función de varios procesos celulares y estos pueden incluir a los que están diseñados para anular la respuesta de acogida. Igualmente se ha sugerido que es el efecto de la inestabilidad de microsatélites en otros procesos celulares, que no estén relacionados con la inmunología tumoral, lo que conduce a la supervivencia observada en beneficio de MSI-H cáncer colorrectal. Effete malignidad pueden, por ejemplo, un tumor límite de la capacidad de crecer y sobrevivir [78]. Como alternativa crítica a los procesos de metástasis de tumores pueden ser afectados negativamente por el mutator fenotipo. La baja regulación de VEGF MSI-H en el cáncer colorrectal es un un ejemplo de la forma en que estos tumores pueden sufrir reducido potencial metastásico [83]. Ciertamente, muchas de las características biológicas de MSI-H, como diploidy, de tipo salvaje de p53 expresión, de la activación de mutaciones de β-catenina y la CIMP + fenotipo, han sido asociados con un mejor pronóstico [84]. Sin embargo, los efectos de todos esos factores y que de una respuesta inmune puede ser aditivo, en lugar de exclusivo y todos los que pueden contribuir a la mejora de resultados.

Ahora, hay una acumulación de pruebas de que promueve el argumento de que MSI-H cáncer colorrectal está sujeta a una marcada, posiblemente antígeno-específica, la respuesta inmune. Reconocemos que esto no puede ser el único factor determinante de una mejor pronóstico aunque parece probable que haya una mayor influencia. Creemos que MSI-H puede ser un paradigma natural de la interacción huésped-tumor en el cáncer colorrectal inmunogénica y, como tal, se necesitan más estudios para aclarar la naturaleza de la respuesta inmune en estos tumores. La utilización de proteínas de choque térmico y anormal de péptidos, derivados de frameshift mutaciones en la codificación de los microsatélites, ya celebrar promesa en el campo de la promoción de la inmunoterapia [85, 86]. En última instancia la demostración de anticuerpos específicos anti-tumoral en la actividad citotóxica de linfocitos de pacientes con MSI-H colorrectal proporcionaría la mejor evidencia en apoyo de ese tipo de respuesta. Los estudios deberían mejorar nuestra comprensión de la respuesta inmune en tumores MSI-H y la inmunología tumoral del cáncer colorrectal en general. Esto puede ser crucial para el avance de los esfuerzos en el campo de la inmunoterapia.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

AB búsqueda y evaluaron la literatura y elaboró el manuscrito.

SAB SD y revisó el manuscrito.

Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Agradecimientos

Este estudio fue financiado por el intestinal y de Investigación del Cáncer (Registrado caridad no. 328667, 4 ª Planta Alexandra Wing, The Royal London Hospital, Whitechapel, Londres E1 1BB, Reino Unido), la fuente de financiación no tiene influencia sobre el contenido y conclusiones de este manuscrito.