Cardiovascular Diabetology, 2005; 4: 6-6 (más artículos en esta revista)

Metabólicas efecto de telmisartán y losartán en pacientes hipertensos con síndrome metabólico

BioMed Central
Cristiana Vitale (cristiana.vitale @ sanraffaele.it) [1], Giuseppe Mercuro (mercuro@pacs.unica.it) [2], Carlotta Castiglioni (giuseppe.rosano @ sanraffaele.it) [1], Alessandra Cornoldi (giuseppe. Rosano@sanraffaele.it) [1], Arianna Tulli (giuseppe.rosano @ sanraffaele.it) [1], Massimo Fini (massimo.fini @ sanraffaele.it) [1], Maurizio Volterrani (maurizio.volterrani @ sanraffaele.it ) [1], Giuseppe MC Rosano (giuseppe.rosano @ sanraffaele.it) [1]
[1] Departamento de Ciencias Médicas y de Rehabilitación, IRCCS San Raffaele, Roma, Italia
[2] Departamento de Cardiología de la Universidad de Cagliari, Calgliari, Italia

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Resumen
Antecedentes

El síndrome metabólico es un conjunto común de factores de riesgo cardiovascular, que incluye la hipertensión y la resistencia a la insulina. La hipertensión arterial y la diabetes mellitus son frecuentes comorbilidades y, al igual que el síndrome metabólico, aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares. Telmisartán, un agente antihipertensivo con pruebas parciales de peroxisome proliferador activado de la actividad del receptor-gamma (PPAR γ) actividad, puede mejorar la sensibilidad a la insulina y perfil lipídico en pacientes con síndrome metabólico.

Métodos

En una doble ciego, de grupos paralelos, estudio aleatorizado, los pacientes con la Organización Mundial de la Salud los criterios de síndrome metabólico recibieron una dosis diaria de telmisartán dosis (80 mg, n = 20) o losartán (50 mg, n = 20) durante 3 meses . En el inicio y final del tratamiento, en ayunas y postprandial de la glucosa plasmática, la sensibilidad a la insulina, hemoglobina glucosilada (HBA 1c) y 24 horas de media presión arterial sistólica y diastólica fueron determinados.

Resultados

Telmisartán, pero no losartán, de forma significativa (p <0,05) la reducción de la glucosa plasmática libre, libre de insulina plasmática, la homeostasis del modelo de evaluación de la resistencia a la insulina y HbA ic. Tras el tratamiento, la glucosa y la insulina plasmática se redujeron durante la prueba oral de tolerancia a la glucosa por telmisartán, pero no por el losartán. Telmisartán también redujo significativamente la media de 24 horas de la presión arterial sistólica (p <0,05) y la presión arterial diastólica (p <0,05) en comparación con losartán.

Conclusión

Así como la prestación de superior de 24 horas de control de la presión arterial, telmisartán, a diferencia de losartán, muestran la sensibilización de la actividad de la insulina, lo que puede explicarse por su PPAR γ parcial de la actividad.

Antecedentes

El síndrome metabólico se describe la presencia de un grupo común de factores de riesgo cardiovascular, incluyendo la hipertensión, la resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa, la obesidad visceral, dislipemia aterogénica, estado protrombótico y proinflamatorio estado en una sola persona [1, 2]. La falta de una definición universalmente aceptada ha obstaculizado los trabajos epidemiológicos sobre la prevalencia y antecedentes de este síndrome. Sin embargo, se ha propuesto que el síndrome metabólico está presente en alrededor de 10-25% de las personas en los países industrializados [3, 4]. La creciente disponibilidad y abundancia de alta en calorías, baja en fibra y alimentos de la adopción de estilos de vida más sedentarios también están conduciendo a un aumento de la prevalencia del síndrome metabólico en los países en desarrollo [5]. Su presencia predice un período de dos a cuatro veces mayor en el riesgo de enfermedades cardiovasculares y de muerte [6, 7], y el riesgo de desarrollar la diabetes tipo 2 se incrementa de cinco a nueve veces [3, 8].

En general, los componentes del síndrome metabólico son tratados individualmente, ya que no hay tratamiento actual que se aplica a todas las funciones. Algunas clases de antihipertensivos, especialmente bloqueadores de los canales de calcio, de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) y los bloqueadores de receptores de la angiotensina II (ARBs), han demostrado reducir la incidencia de diabetes de nueva aparición, en particular si se compara con diuréticos y β-bloqueantes [ 9]. Esto sugiere que los fármacos antihipertensivos tienen efectos diferentes sobre la hiperglucemia en los pacientes con síndrome metabólico. Sin embargo, hay pocos datos sobre las diferencias intra-clase. Los recientes in vitro y estudios en animales sugieren que el telmisartán, a diferencia de otros ARBs, actúa como un parcial de peroxisome proliferador activado del receptor-gamma (PPAR γ) agonista en concentraciones que se pueden alcanzar con dosis orales recomendadas para el tratamiento de la hipertensión, lo que sugiere su sensibilizar a la insulina Efecto [10 - 12]

El objetivo del presente estudio fue comparar el efecto del telmisartán glucometabolic y losartán, dos ARBs potencialmente con diferentes efectos sobre la glucemia, en pacientes con síndrome metabólico.

Materiales y métodos

La población de estudio incluyó hombres y mujeres de edades comprendidas entre los 18 y 75 años con hipertensión arterial y el diagnóstico de síndrome metabólico. Todos los sujetos fueron recientemente diagnosticados como hipertensos (oficina de la presión arterial sistólica [PAS] ≥ 135 mmHg, presión arterial diastólica [PAD] ≥ 85 mm Hg). Los pacientes debían tener resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa (IGT) o diabetes de tipo 2, de acuerdo con los criterios diagnósticos para el síndrome metabólico de la Organización Mundial de la Salud [1]. La resistencia a la insulina se define como HOMA-IR> 3,5, intolerancia a la glucosa (ITG) se definen como valores de 2 horas en la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) de ≥ 140 mg / dl (≥ 7,8 mmol / l), pero < ; 200 mg / dl (<11,1 mmol / l). La diabetes se diagnosticó como libre de glucosa en plasma (glucosa plasmática en ayunas) ≥ 126 mg / dl (≥ 7,0 mmol / l) o de 2 horas después de la carga de glucosa ≥ 200 mg / dl (≥ 11,1 mmol / l). Los pacientes con hiperkalemia o creatinina sérica> 2 mg / dl fueron excluidos.

Después de la evaluación de todos los criterios de inclusión y exclusión, los pacientes elegibles entró un estudio randomizado, de grupos paralelos, doble ciego estudio. Después de una base de referencia de 24 horas monitorización ambulatoria de presión arterial y un OGTT, ellos fueron asignados a los dos grupos de tratamiento usando igual ponderación y electrónicos aleatorización, y recibieron una dosis diaria de telmisartán 80 mg o 50 mg de losartan durante 3 meses. Estas dosis fueron empleados porque son la más alta aprobada para el tratamiento de la hipertensión sobre la base de concesión de licencias italiano. Los pacientes se les pidió que se adhieran a su nivel hábitos alimenticios y la actividad física a lo largo del estudio.

Los pacientes fueron evaluados al inicio del estudio (primera visita) y después de 3 meses de tratamiento. El ayuno (mínimo 12 horas) muestras de sangre (10 ml) se obtuvieron para una evaluación de laboratorio de hematología y química clínica parámetros, incluyendo colesterol total, colesterol LDL, la lipoproteína de alta densidad (HDL), colesterol, triglicéridos, glucosa e insulina. Un OGTT se realizó utilizando 75 g de glucosa. Las muestras de sangre (10 ml) se retiraron de 30 minutos en intervalos de más de 120 minutos para la determinación de glucosa y de insulina respuesta. Un autoanalyzer (Olympus) se utilizó para ensayo de glucosa en plasma utilizando el método hexokinase, los triglicéridos en plasma utilizando el glicerol-3-fosfato oxidasa-p-aminophenazone método; colesterol colesterol oxidasa utilizando fenol ampyrone método; colesterol HDL usando immunoinhibition; hemoglobina glicosilada (HbA1c ) Con el analizador AxSYM Abbott (Abbott SpA Divisione Diagnostici, Roma, Italia) mediante inmunoensayo enzimático de micropartículas, y libres de insulina plasmática (FPI).

La resistencia a la insulina se midió utilizando el modelo de evaluación de la homeostasis (HOMA-IR) [13], definido por la siguiente fórmula:

Clínica a través de la presión arterial se registraron al inicio del estudio y después del tratamiento utilizando el brazalete sphygmomanometry. Monitorización ambulatoria de presión arterial (MAPA) se ha realizado con un dispositivo oscilométrico (Tonoport V; GE Medical Systems Inc IT, Milwakee, WI, EE.UU.) recomienda para el uso clínico y que ha sido previamente validado. El monitor se programó para medir la PAS y PAD cada 20 minutos entre las 06,00 y las 22,59 (período durante el día) y cada 30 minutos entre las 23,00 y las 05,59 (período de la hora de la noche). Un estándar, de tamaño adulto del manguito de brazo (12 cm de longitud) se coloca en el medio del brazo no dominante que cubre la arteria braquial por encima de la fosa antecubital. La posición correcta para el brazalete se confirmó cuando tres valores de PAS y PAD fueron concordantes (dentro de los 5 mmHg) con las obtenidas en el brazo opuesto con un esfingomanómetro estándar. El brazo brazalete se infla automáticamente por una bomba, y la presión arterial se registran digitalmente en el disco duro de un ordenador personal a la que el aparato estaba conectado. Los pacientes fueron instruidos para continuar sus actividades diarias habituales, pero para mantener su brazo todavía y paralelas al tronco durante las mediciones de la presión arterial ambulatoria, y para regresar al hospital 24 horas después de la iniciación de la MAPA.

MAPA datos fueron excluidos de análisis si> 30% de las mediciones se carece, si faltaban datos de> 3 horas de duración se extiende, o si obtuvieron de los pacientes que estaban experimentando irregular resto de la actividad o de un horario nocturno dormir span Fue <6 horas o más de 12 horas durante la MAPA. La media de valores de PAS y PAD para el día (06.00-22.59) y nocturno (23.00-05.59) períodos se calcula como media de los valores promedios por hora. Suavidad índice se calcula como la proporción de la desviación estándar de la presión arterial por hora valor a la media de 24 horas [14].

Índice de masa corporal (IMC) se mide como la relación de peso (kg) a la altura (m 2). Se midió la circunferencia de la cintura con una cinta métrica colocada horizontalmente alrededor del abdomen a nivel de cresta ilíaca al final de una expiración normal, manteniendo así la cinta tensa, adherido a la piel y paralela al piso. Cualquier evento adverso se registró.

Los datos se presentan como media ± 1 SD o porcentajes cuando proceda. Después de probar los datos de la normalidad, la prueba de Wilcoxon Firmado Fila se utilizó para comparar los valores antes y después de cada tratamiento, y los cambios relativos en los valores de la respuesta a cada tratamiento. Los efectos del losartán y de telmisartán en la presión arterial y el metabolismo de la glucosa se analizaron por una forma de medidas repetidas análisis de la varianza (ANOVA) o Friedman ANOVA repetida en las categorías. Un valor de p <0,05 fue considerado estadísticamente significativo.

Resultados

Un total de 40 pacientes fueron inscritos, con 20 asignados al azar a cada grupo de tratamiento, características clínicas basales de los pacientes de estudio se muestran en el cuadro 1, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos. Todos menos cuatro pacientes habían IGT, mientras que un paciente en el grupo losartán y tres telmisartán en el grupo había un diagnóstico de la diabetes tipo 2.

Cambios en los parámetros metabólicos se observaron al final del tratamiento en comparación con la línea de base (cuadro 2]. Comparado con losartán, telmisartán glucosa plasmática en ayunas reducido en un 8% (p <0,05), las inversiones extranjeras de cartera en un 10% (p <0,06), HOMA-IR en un 26% (p <0,05) y de HbA1c en un 9% (p < 0,05), como se muestra en la figura 1. Losartán no tener un efecto significativo en estos parámetros. Los niveles de glucosa plasmática en ayunas y después de las inversiones extranjeras de cartera OGTT también se redujo significativamente en comparación con telmisartán losartán (figuras 2 y 3].

Después de 3 meses de tratamiento, la reducción de telmisartán 24 horas del día que significa PAS y PAD significativamente más de losartán. El control de la presión arterial superior con telmisartán también fue evidente cuando los cambios en el promedio de la PAS diurna (13,5 ± 0,8 vs 10,0 ± 1,1 mmHg, p <0,05) y la PAD (8,9 ± 0,6 frente a 5,6 ± 0,8 mmHg, p = 0,04) y la media de la noche PAS-tiempo (8,7 ± 0,9 frente a 5,6 ± 1,3 mmHg, p <0,05) y la PAD (7,8 ± 1,1 vs 4,7 ± 0,8 mmHg, p <0,05) se compararon. No hubo correlación significativa entre la disminución de la presión arterial y el cambio en la glucosa plasmática en ayunas (r = 0,28, p = 0,020) o de las inversiones extranjeras de cartera (r = 0,036, p = 0,012). Telmisartán también la mejora de la PAS y PAD suavidad índices (figura 3].

Ambos telmisartán losartán y fueron bien toleradas, sin efectos adversos.

Discusión

Este estudio encontró que, en comparación con una dosis diaria losartán 50 mg, una dosis diaria de telmisartán 80 mg redujo las 24 horas del día la presión arterial media y la variabilidad de la presión arterial, y la mejora de la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Se observan mejoras en los tres índices de insulina y de glucosa en el metabolismo de glucosa plasmática en ayunas, y OGTT HbA 1c Telmisartán lo que sugiere que puede ser eficaz en la reducción de la progresión del síndrome metabólico.

Losartán es un ARB que se ha demostrado en el Losartán Intervención Para Punto Final reducción de la hipertensión (LIFE) de nuevo para reducir la aparición de diabetes en comparación con atenolol [15]. Sin embargo, β-bloqueantes es un factor de riesgo para el desarrollo de la diabetes [16, 17], por lo que el efecto de los hipoglucemiantes atenolol pueden explicar este resultado. Telmisartán es un ARB con una mayor duración de acción que losartán [18]. Habida cuenta de una vez al día, telmisartán 80 mg redujo significativamente las 24 horas del día la presión arterial en comparación con losartán 50 mg, con gran beneficio sobre todo en las últimas 6 horas del intervalo de dosis [18].

También existe evidencia clínica de que telmisartán tiene efectos metabólicos favorables. Estudios anteriores mostraron que telmisartán 80 mg, pero no valsartán 160 mg tiene un efecto de sensibilizar a la insulina [19]. Un estudio de 1 año en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con telmisartán o eprosartan encontró que sólo telmisartán mejora de los perfiles de lípidos en plasma [20], pero no afectan de manera significativa a la sensibilidad a la insulina o glicemia. Sin embargo, una dosis relativamente baja de telmisartán (40 mg una vez al día) se ha utilizado en este estudio y, a partir de telmisartán actúa como un agonista parcial PPAR γ, esta puede haber sido insuficiente para una plena manifestación de cualquier efectos hipoglicemiantes. Telmisartán ha demostrado mejorar plasmáticas de colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en comparación con nifedipino sistema gastrointestinal terapéutico en pacientes con diabetes tipo 2 y la hipertensión leve [21]. Además, en un estudio alemán vigilancia de los pacientes hipertensos que recibieron telmisartán, los pacientes con diabetes tipo 2 han reducido sustancialmente glucosa en plasma y las concentraciones de triglicéridos en suero después de 6 meses de tratamiento [22].

Glucosa plasmática en ayunas es el estándar de la prueba utilizada para el diagnóstico de la diabetes de tipo 2, pero también es un marcador de enfermedad cardiovascular en sí mismo [23]. Individuos no diabéticos con una glucosa plasmática en ayunas ≥ 100 mg / dl (≥ 5,6 mmol / l) pero <126 mg / dl (<7,0 mmol / l) se considera que tiene un deterioro de glucosa en ayunas y están en mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares [ 24]. La base fisiológica de la respuesta a OGTT difiere de la de alteración de glucosa plasmática en ayunas, con la hiperglucemia posprandial estrechamente vinculada a un embotamiento de la primera fase de liberación de insulina [25]. A menudo es una de las primeras anomalías que se pueden detectar en la práctica clínica (OGTT aunque no se recomienda el uso clínico de rutina). HbA 1c proporciona un índice de concentración de glucosa en plasma durante los últimos 2-3 meses [26]. En él se refleja tanto en plasma en ayunas y postprandial de la glucosa y, por lo tanto, representa un parámetro independiente [27]. En pacientes como el nuestro, con alto niveles normales de HbA 1c, se parece mucho más a la postprandial de la glucosa plasmática en ayunas a valores [27, 28].

Además de estas medidas de glicemia, este estudio también se utiliza el índice HOMA-IR, una medida de la resistencia a la insulina en ayunas derivados de los niveles de glucosa y de insulina fisiológica y un modelo basado en [29], que es un sistema eficaz, de fácil derivados sustituto De la más compleja euglycemic clamp [30]. HOMA-IR fue predictivo de la diabetes en el futuro Mexico City Diabetes Study [31]. La reducción de HOMA-IR visto en nuestro estudio puede, por lo tanto, reducir la progresión del síndrome metabólico, aunque esto no se ha estudiado experimentalmente.

En este estudio, el losartán no tuvo ningún efecto sobre las medidas de glicemia o en el HOMA-IR, un resultado que puede parecer sorprendente dado que losartán redujo la incidencia de diabetes de nueva aparición en LIFE [15]. Sin embargo, un estudio anterior en hiperinsulinemia, pacientes hipertensos no encontró ningún efecto en la sensibilidad a la insulina o la tolerancia a la glucosa tras 12 semanas de tratamiento con losartán o metoprolol o bien [32]. Esto apoya nuestra conclusión de que losartán es metabólicamente neutro, pero deja abierta la cuestión de si los resultados de LIFE se debe a un efecto pro-diabetógeno de atenolol. Asimismo, apoyan los estudios previos que sugieren que el PPAR γ agonism exhibidos por telmisartán en los estudios preclínicos [10 - 12] tiene efectos significativos a nivel clínico.

Ha habido relativamente pocos estudios de agonistas de PPAR γ en pacientes sin diabetes. En un estudio, 24 hipertensos, pacientes no diabéticos (media de IMC de 30 kg / m 2) recibieron rosiglitazona además de no inhibidor de la ECA para el tratamiento antihipertensivo de 12 semanas. El resultado fue una reducción de las inversiones extranjeras de cartera (pero no glucosa plasmática en ayunas) y un aumento de la glucosa (medido usando euglycemic clamp) [33]. En una de 8 semanas de duración, controlado con placebo, 50 pacientes no diabéticos que se reunieron una modificación del National Cholesterol Education Program definición para el síndrome metabólico fueron asignados en forma aleatoria para recibir ya sea rosiglitazona 4 mg / día o placebo durante 8 semanas. En estos pacientes, rosiglitazona redujo en un 40% las inversiones extranjeras de cartera y HOMA-IR de 45% en comparación con el placebo [34]. La magnitud del efecto de la sensibilización con rosiglitazona fue algo mayor que la observada con telmisartán en nuestro estudio. A pesar de estas diferencias puede ser una función de la diversidad de la población y el protocolo de estudio, que pueden referirse también a la in vitro observaciones que telmisartán es un modulador selectivo de PPAR γ (SPPARM) [10]. SPPARMs activar sólo un subconjunto de los genes blanco de pleno agonistas PPAR γ [35] y pueden, en particular, tienen un mejor perfil de efectos adversos. Por esta razón, es notable que telmisartán fue bien tolerado en nuestro estudio como en anteriores, con ninguno de los edema periférico y la retención de líquidos que son característicos de la plena agonistas PPAR γ [36].

Como era de esperar, tanto de telmisartán y losartán redujo la presión arterial en nuestros pacientes, sin embargo, las reducciones de las 24 horas del día significa PAS y PAD fueron significativamente mayores con telmisartán. Una reducción superior a las 24 horas del día significa PAS y PAD con telmisartán 80 mg en comparación con losartán 50 mg se ha encontrado en un meta-análisis de estudios anteriores, en parte debido a telmisartán la mayor duración de la acción [18]. La mayor mejoría en el índice de suavidad con telmisartán en comparación con losartán también es significativo, teniendo en cuenta que este es un marcador pronóstico independiente para eventos cardiovasculares [37].

En comparación con otros AT (1), bloqueantes de los receptores de telmisartán puede tener más efectos beneficiosos adicionales en los pacientes con el síndrome metabólico como se sugiere en este estudio y por un informe reciente de Zhang et al que han puesto de manifiesto que que AT (1) mediada por los receptores de constricción coronaria Que se ve aumentada en el síndrome metabólico prediabetic y contribuye al control de la alteración del flujo sanguíneo coronario es beneficiosa afectados por telmisartán [38].

Conclusión

Este estudio encontró que el telmisartán, pero no losartán, mejora los parámetros metabólicos en pacientes con síndrome metabólico. Aunque convencionalmente el tratamiento se centra en cada uno de los factores de riesgo de forma individual, la intervención multifactorial reduce significativamente la incidencia de enfermedades cardiovasculares en diabéticos tipo 2 con microalbuminuria. El telmisartán multifactorial efectos de la muestra en este estudio podría, por lo tanto, proporcionan beneficios sinérgicos en pacientes con hipertensión y otros factores de riesgo cardiovascular, como la intolerancia a la glucosa. Esa hipótesis provocadora se deberá confirmar en los grandes ensayos clínicos, como la ONgoing Telmisartán solos y en combinación con Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) [39].

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

Todos los autores contribuyeron a la realización del estudio. GR concibe el estudio y preparó el manuscrito.