Cardiovascular Diabetology, 2005; 4: 9-9 (más artículos en esta revista)

El papel central de la matriz extracelular vascular y la remodelación de la membrana basal en el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2: la matriz precargado

BioMed Central
Melvin R Hayden (mrh29@usmo.com) [1], James R Sowers (sowersj@health.missouri.edu) [2], Suresh C Tyagi (s0tyag01@louisville.edu) [3]
[1] Departamento de Medicina Familiar y Comunitaria, Universidad de Missouri Facultad de Medicina de Columbia, Missouri PO BOX 1140 Lc. Rd. 5-87 65020 EE.UU.
[2] Department of Internal Medicine, University of Missouri School of Medicine Columbia, Missouri Health Sciences Center, MA410, DC043.00 Columbia, Missouri 65212 USA
[3] Department of Physiology and Biophysics, University of Louisville, School of Medicine 500 South Preston Street University of Louisville Louisville, Kentucky 40292 USA

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Resumen

La membrana basal del endotelio vascular y matriz extracelular es una compilación de diferentes macromoléculas organizado por embrollos física, se oponen a los cargos iónico, químico de unión covalente, y enlaces biomecánicamente activa en un polímero. Estas matrices de proporcionar un gel-como la forma y estructura de los andamios con regionales de resistencia a la tensión suministrada por collagens, por elastins elasticidad, adhesividad de las glicoproteínas estructurales, compresibilidad por proteoglicanos - hyaluronans, y comunicabilidad de una familia de las integrinas, que los intercambios de información entre las células y entre las células Y la matriz extracelular de los tejidos vasculares.

Cada componente de la matriz extracelular y específicamente la capilar de la membrana basal única posee propiedades estructurales y de las interacciones con otros, que determinan las funciones separadas y combinadas en las múltiples complicaciones de la diabetes o diabético opathies.

El síndrome metabólico, prediabetes, diabetes mellitus tipo 2, y su compañero paralelo (atheroscleropathy) se asocian con múltiples toxicidades metabólicas crónicas y estímulos perjudiciales. La capacidad de adaptación de la calidad o la formación de una matriz genéticamente precargado con la información necesaria para comunicarse y responder a un entorno siempre cambiante, que apoya el intersticio, los vasos capilares y de la pared arterial se examinarán uno por uno.

Antecedentes

Una matriz puede definirse como algo dentro o alguna otra cosa de la que se origina, se desarrolla, o toma forma. La matriz extracelular (ECM) es un post-parto y proporciona desarrollado mesenchyme andamios y apoyo estructural a las células y órganos. Además, es capaz de intercambiar información con las células y, por tanto, modula toda una serie de procesos tales como el desarrollo, la migración celular, embargo, la diferenciación, y la reparación. El aspecto de la reparación de ECM que le permite desempeñar un papel crucial en la cicatrización de heridas a través de su quimiotaxis, haptotactic, opsonic, y el último archivo adjunto propiedades.

El síndrome metabólico (MetS) y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), que ahora son considerados de pandemia de proporciones son condiciones asociadas con múltiples toxicidades metabólicas (cuadro 1] y crónica perjudicial estímulos (figura 1]. Cuando crónica no controlada por estímulos nocivos, hay crónicas de activación de estos procesos mencionados resultando en fibrosis, estructurales Daño Articular, disfunción de órganos o tejidos, y en última instancia su fracaso como resultado de la pérdida de la forma - estructura y función.

El componente de la quintology ECM

El ECM consta de los siguientes quinteto: membrana basal (BM), colágeno, elastina, proteoglicanos (glicosaminoglicanos - GAG) y hyaluronan, y estructurales - glicoproteínas adhesivas.

I. Membrana basal (BM): (íntima y capilar)

El BM es importante para el apoyo físico y apego celular de las células y el mantenimiento de su integridad estructural, lo que permite a las células para crear y mantener su propio ambiente especial y proporciona un filtrado - tamizado mecanismo debido a la fuerte aniónico cargos de su matriz.

La importancia de la ECM y el engrosamiento capilar BM en la diabetes se señaló a "prime time" diabetólogos atención de los investigadores y en 1968 con la publicación de un documento por Siperstein MD y colegas [1]. Durante la década de los 70 se convirtió en los demás interesados en este fenómeno de la matriz de expansión dentro de la membrana basal [2 - 10]. En concreto, Williamson JR y Kilo C fueron muy fuertes contribuyentes a este apasionante campo de la ciencia y que han contribuido fuertemente a la idea de que los diabéticos tienen "filtraciones", y que los vasos sanguíneos de glucosa era tóxico para las células endoteliales capilares y instigado BM engrosamiento [11 -- 29].

A lo largo de las décadas de los 1970 1980's; común vernáculo terminología utilizada para describir la diabetes fue la siguiente:

"La diabetes es una enfermedad de la membrana basal".

Esta terminología se utiliza con poca frecuencia a pesar de que hoy es un concepto ampliamente aceptado (BM engrosamiento capilar es una característica ultraestructural en pacientes diabéticos). Esta revisión se centrará en la importancia de la remodelada engrosamiento de CBM y actualizar cada uno de los componentes de la ECM. Además, se intentará mostrar cómo la ECM viene "preconfigurado" por múltiples mecanismos de reparación a someterse a la morfológicos cambio estructural de remodelación en respuesta a la pathobiomolecular metabólicas y mecanismos asociados con MetS, prediabetes, y manifiesta DM2.

El BM es una matriz extracelular especializados, que proporciona apoyo - de células de regulación y filtrado - tamizado funciones. Las células endoteliales y la mayoría de las otras células epiteliales son capaces de sintetizar sus BM.

MetS, prediabetes y DM2 se caracterizan por perturbaciones de la vasculatura arterial, especialmente en el endotelio capilar y el BM, que están íntegramente participan con profundo cardiovasculares y complicaciones microvasculares. El endotelio y el BM son la primera línea de defensa en contra de los estímulos nocivos en el lumen vascular y lecho capilar y son responsables de la regulación del tono vascular, la circulación, la fluidez, la coagulación, respuestas inflamatorias, el estrés oxidativo, y la remodelación en respuesta a estímulos nocivos (Figura 1, 2].

Las interacciones de las células endoteliales, su endotelio capilar BM, y sus asociados ECM convertirse en actores importantes en el desarrollo de complicaciones de MetS, prediabetes, y DM2 y son el tema central de esta revisión. Proyecto de mecanismos de aumento de la acumulación de ECM en el BM (cuadro 2] se basan en múltiples toxicidades metabólicas y especies reactivas de oxígeno (ROS) se asocia con MetS y DM2 y tienen una etiopatogenia multifactorial.

BM acumulación de material en las células tubulares renales, el endotelio capilar camas de la insuficiencia renal, desprendimiento de retina, la unidad neuronal, miocardio y músculo esquelético, y la vasculatura arterial sí están en la esencia misma de estos procesos de la enfermedad y complicaciones de la diabetes. Aunque estas remodeladas BMs aparecen engrosadas en el examen microscópico, que pierden su filtrado - tamizado (permselectivity) función y convertirse en disfuncional debido a la mayor leakiness de proteínas (como la albúmina y las lipoproteínas en la íntima y sub-intersticio capilar) y células inflamatorias [ 1 - 29]. La remodelación de la BM endoteliales también pueden hacer que el endotelio más propensos a la erosión y trombosis en pacientes con anomalías metabólicas.

II. Colágeno es la proteína más abundante en los seres humanos y establece el marco para todos los organismos multi-celular. Hay característica se repite triplete de aminoácidos en la molécula de colágeno que consta de glicina XY, lo que resulta en la glicina está presente en uno de cada tres aminoácidos. El colágeno es la molécula formada por tres cadenas polipeptídicas, que se entrelazan para formar la cuerda helicoidal triple-al igual que las fibrillas de colágeno. Estas fibras son enlaces cruzados entre los grupos hidroxilo de las cadenas alfa (uno de los principales contribuyentes a su resistencia a la tracción) para formar la fibra de colágeno y fibras de estos, a su vez, la forma de colágeno. Las lagunas en el colágeno fibril dar la apariencia de bandas transversales de los tipos Iy II fibras colágenas en una característica longitud de 67 nm cuando se ve por microscopía electrónica. En el colágeno tipo III es estructuralmente beaded apariencia en lugar de la característica transversal aparición de bandas observadas en los tipos Iy II de colágeno.

La física y la resistencia a la tensión de collagens se caracterizan por colágeno de tipo I (con la resistencia a la tracción de acero), que predomina en los huesos, tendones, piel, cicatrices y maduro, mientras que el colágeno tipo II es más delgado y predomina en el cartílago, el humor vítreo y núcleo Pulposo. Colágeno tipo III se encuentra en los órganos que requieren mayor plasticidad, como los vasos sanguíneos, corazón, tracto gastrointestinal, útero, y la dermis.

Los tipos I, II, III y son el colágeno fibrilar - collagens intersticial y son más abundantes los tipos de colágeno. Son importantes en la remodelación de diabéticos fibrosis en el miocardio (miocardiopatía), el túbulo-intersticio del riñón (nefropatía-interstitiopahy), la íntima (intimopathy) en atheroscleropathy, dermopathy, intersticial cambios en la retina (retinopatía), y, posiblemente, la neuronal Unidad de la neuropatía. En cambio, collagens IV, V, y VI no son fibrilar o amorfo y se encuentran en los tejidos intersticiales y BMs.

Históricamente, BMs han demostrado ser muy insoluble y poseen una estabilidad mecánica en contra de las fuerzas. Estos hallazgos se correlacionan con la presencia de grandes cantidades de una proteína colagenosa, que difieren de las de fibra formando collagens fibrilar tipo I, III y, por tanto, a través de la expresión de colágeno tipo IV ha surgido.

Una característica muy singular de colágeno tipo IV es la presencia de siete a ocho residuos de cisteína, que están involucrados en interacciones intra y disulfuro de bonos, que ayuda en la estabilización de este polímero. Esta presencia de cisteína en el colágeno tipo IV, en contraste con maduras collagens fibrilar tipo I, II y III, ya que carecen de una fracción de cisteína.

Colágeno tipo IV se encuentra sólo en el BM y no forma individual a través de microscopía electrónica con fibras transversales de bandas como los demás, pero en lugar collagens forma una matriz amorfa poligonal, que se asocia con laminina y otras macromoléculas de matriz para formar la única BM matriz (figura 2].

Volumen de negocios de colágeno tipo IV es conocido por ser muy lenta a menos que haya incitar a los estímulos nocivos que activar las enzimas degradantes BM: metaloproteinasas de matriz (s) de MMP-2 (constitutiva) y MMP-9 (inducible) [31 - 34].

III. Elastano se conoce para ofrecer el apoyo y la elasticidad. Esta elasticidad es importante para muchos tejidos y órganos, como los vasos sanguíneos, corazón, piel, pulmón y útero. Elastina es una glicoproteína de 70 kd, y constituye el núcleo central de las fibras elásticas. Es similar al colágeno, en el sentido de que es rica en glicina y prolina, pero a diferencia de colágeno, que contiene casi ninguna hidroxilado aminoácidos. Es vínculos cruzados, pero a diferencia de la mayoría de las otras proteínas no forma definitiva pliegues, sino más bien oscila entre los diferentes estados para bobinas de forma aleatoria. Es esta enlaces cruzados, aleatorios de la estructura en espiral de elastina que determina la capacidad de la red elástica para estirar y retroceso. Fibrilina microfilamentos (una única glicoproteína microfibril) son más rígido cumple en el refuerzo de las fibras y tejidos han sido recientemente identificados que se asocian con fibras elásticas [35].

Elastina no se sentía a ser un componente principal de los capilares y el BM es interesante observar que el mechón capilar del glomérulo se consideró carente de elastina y presente sólo en el tallo mesangial y arteriolas aferente y eferente [36]. Esta puede ser una de las razones por las que el BM capilar glomerular de la mechón se somete a la remodelación y ampliación de resultados en un engrosamiento de sus BM cuando se expone a un aumento de volumen o aumento de la presión (hipertensión intraglomerular), que se produce en el MetS y principios de la historia natural De DM2.

Elastina proporciona un retroceso elástico molecular fenómeno de la ECM y este es el por qué existe una clara internos y externos de la lámina elástica a cada lado medial de la capa de músculo liso vascular de la pared vascular arterial (figura 1].

IV. Proteoglicanos (s) (PG) - (glicosaminoglicanos - GAG) y Hhyaluronan

PG y hyaluronan ubicuo y se encuentra dentro de la íntima. Son sintetizadas principalmente por los de células de músculo liso vascular (VSMC), otras células mesenquimales de origen, y en el BM por el endotelio.

PG constan de un núcleo de proteínas (s) covalentemente vinculados a una o más cadenas de polisacáridos sulfatados denominado glicosaminoglicanos (GAG). Estas moléculas son muy diversos, con múltiples combinaciones de las principales cadenas de proteínas y polisacáridos. Ejemplos de ello son: proteoglicanos heparán sulfato (HSPG), proteoglicanos chondroitin sulfato, el sulfato de keratan proteoglicanos, y dermatan sulfato proteoglicanos (cuadro 4].

Ellos tienen múltiples funciones en la regulación de la estructura matriz, como crecimiento y la diferenciación celular y la permeabilidad. Son altamente sulfatados y poseen una carga negativa o aniónico, lo que los hace ideal para desempeñar el importante papel de la filtración selectiva en el BM, especialmente en el glomérulo renal.

En esta revisión se centran principalmente en los proteoglicanos heparán sulfato (HSPG) (específicamente la capilar de perelecan BM) y su papel en la función de filtrado BM debido a la carga aniónica proporcionada por sulfate de las cadenas de polisacáridos. En la diabetes se sabe que la disminución de los niveles de perlecan glomerular en el BM y en el del BM endoteliales, epiteliales y células tubulares renales, lo que permitiría la pérdida de un programa eficaz de la función de filtrado de estas observaciones y desempeñar un papel central en el desarrollo De los diabéticos micro y macroalbuminuria.

Esta pérdida de la función de filtrado se asocia con la pérdida de perlecan y también está asociado con el incremento en la permeabilidad de la microvasculatura largo de la vasculatura que afectan a la mayoría de las complicaciones diabéticas y vasculopathies [37]. Sin duda hay múltiples causas de esta disminución en las múltiples perlecan y metabólicas A-VUELO-U son las toxicidades relacionadas con esta disminución en perlecan dentro de la BM (cuadro 1, 4]. Por ejemplo: los niveles elevados de LDL-colesterol y de LDL-colesterol oxidado, así como, lysolecithin disminución no sólo perlecan núcleo síntesis de proteínas, sino también aumentar la degradación del heparán sulfato endoteliales estimulando la secreción de heparanase. ApoE y apoE-HDL, en cambio, el aumento perlecan núcleo de proteínas, así como sulfate de heparán sulfato [38]. Además no esterificados ácidos grasos libres o ácidos grasos de elevación Se ha demostrado que altera la síntesis de PG dentro de la íntima y contribuir a la retención de LDL-colesterol, así como para permitir el aumento de la permeabilidad a través de una alteración en la síntesis de PG [39].

Recientemente se ha sugerido que las PGs y el estructural - glicoproteínas adhesivas y de sus asociados glicosaminoglicanos (GAG) cadenas laterales forman una unidad, que ha sido denominado el glucocálix. Esta unidad puede servir como un mechanosensor para ambos endotelial de óxido nítrico y la prostaciclina respuestas del endotelio a cizallamiento [40].

Syndecans forman el mayor grupo de HSPG en la superficie endotelial y se aparte por ser la única HSPG que penetra en el citoplasma, lo que permite una interacción con el citoesqueleto citosólico (que permite una "fuera de" mechanosensing capacidad). Glypicans la segunda forma más común HSPG grupo, y tiene similitudes estructurales para syndecan, por lo general, que sólo difieren en el número de sitios GAG embargo perlecan mientras permanece en la membrana basal como se ha discutido anteriormente [41].

Esto permite que el glucocálix sentido a los cambios en cizallamiento del exterior y se comunican con los receptores de proteína G, incluidos los que forman un lazo citoplásmico con óxido nítrico sintasa endotelial y elementos, tales como el citoesqueleto de actina que puede fuerzas físicas en toda la transducción de la célula para afectar celulares Función [42].

PGs respecto a la nomenclatura, sin duda, sufrir cambios en un futuro próximo como un intento de relacionar las PGs genómica a sus orígenes. Un intento de ayuda en la clasificación de los diversos PGs relativas a la ECM vascular se presenta en este momento con algunos nombres de PGs en otros tejidos también están representados (cuadro 4]. Desde allí se presente un número ilimitado de combinaciones posibles interacciones y de los diversos PGs, sin duda, convertirse en un nuevo y mejorado nomenclatura en el futuro próximo.

Otros PGs como versican, biglycan, y decorin acumulan en el desarrollo de aterosclerosis y lesiones reestenóticas. Ellos contribuyen a la carga de la placa y la influencia celulares y extracelulares eventos asociados a la patogenia de las lesiones vasculares, como la migración y proliferación, el metabolismo de los lípidos y la retención, y la trombosis.

Además, PGs también interactuar con otros componentes de la ECM y contribuyen a su capacidad de regular las propiedades biomecánicas de las lesiones vasculares e incluso la capacidad de resistir a la ruptura de las placas.

IV. Hyaluronan (HA) es una gran molécula compuesta de disacáridos se extendía de extremo a extremo, al tiempo que carece de un núcleo de la proteína. Se une a grandes cantidades de agua y forma un gel viscoso hidratado, que le da al ECM turgor y le permite resistir las fuerzas de compresión. Debido a esta capacidad única que se encuentra en abundancia en el cartílago de las articulaciones, ya que proporciona resistencia y lubricación. Es un ligando de proteínas básicas y suele ser un eje de grandes complejos de proteoglicanos. Facilita la migración celular e inhibe la adhesión celular de las células. Es sintetizada principalmente por el VSMC y es importante en el desarrollo y progresión de la aterosclerosis, así como, el proceso de la reestenosis después de angioplastia. Se comunica principalmente a través de la integrina CD44 y está relacionada con la angiogénesis. Hyaluronan es junto con el aumento de VSMC en placa aterosclerótica es la erosión y la disminución en la delgada vulnerables-cap asociados a la placa de ateroma ruptura.

V. Estructurales - adhesivo glypoproteins

Fibronectina, una glicoproteína grandes (aproximadamente 450 kDa), es una de las primeras macromoléculas estructurales que se depositaron durante el desarrollo embrionario. Se forma una matriz primitiva que permite a la organización inicial se sustituirá por el texto definitivo, el órgano-específicas matriz. El embryologic papel de la fibronectina tejido indiferenciado que la primera matriz es una recapitulación en las primeras fases de la cicatrización de heridas perjudicial.

La fibronectina es una proteína multifuncional adhesivo cuya función primordial es atribuir las células a una variedad de matrices. Estructuralmente, que consta de dos cadenas polipeptídicas unidas por dos disulfuro de bonos. Además de proporcionar apoyo estructural que se asocia con la superficie celular, pericellular matrices, y BMs. Es sintetizada principalmente por las células mesenquimales de origen como los fibroblastos, monocitos y células endoteliales.

Fibronectina se une al colágeno, fibrina, y proteoglicanos a través de áreas específicas y que a través de los receptores de las células que reconocen la especificidad de aminoácidos tripeptide secuencia RGD (arginina-glicina-ácido aspártico). Este RGD integrina vinculante motivo, se considera que está haptotaxsis importante para la migración de las células dentro de las ECM. Un buen ejemplo es la migración de las células endoteliales capilares en el ECM durante el proceso de la angiogénesis capilar. La laminina (820 kDa) es la más abundante en la glucoproteína BMs. Este adhesivo-glicoproteína estructural se une a las células, proteoglicanos heparán-sulfato, y colágeno tipo IV. La laminina es un polipéptido trimeric hetero-y aparece como una cruz-como la estructura con un solo central de una cadena polipeptídica de acompañamiento y dos cadenas polipeptídicas B, que gira en ángulo recto hacia el exterior. Esta glicoproteína adhesiva se considera necesaria la adaptación de celulares (figura 2] [40 - 44].

Enactin y nidogen son diferentes nombres para la misma macromolécula. Se trata de una forma estructural dumbbell - glicoproteína adhesiva de aproximadamente 150 kDa que consta de un 1217 de residuos de aminoácidos. Tiene carácter vinculante para ambas propiedades laminina y colágeno tipo IV y, por tanto, puede actuar como un puente adhesivo y es importante en el montaje de estos dos grandes BM proteínas [43, 44] (figura 2]. Además de su papel de montaje de colágeno tipo IV y laminina, Lebel SP et al. Ha sido capaz de demostrar que ha permselective propiedades a través de una alteración de los tensioactivos aniónicos cargos, así como, la promoción de un morfológicos engrosamiento de la BM como se ha demostrado en la enactin nula modelo de ratón transgénico [45].

Por lo tanto, estos mecanismos de reparación inicialmente (la remodelación de la ECM), cuando estimulado por la crónica perjudicial estímulos asociados con MetS, prediabetes, y DM2 en el resultado devastador estructurales - complicaciones orgánicas.

Integrinas celulares y ECM ligando vinculante

Como se mencionó anteriormente el ECM genéticamente viene cargado con una gran cantidad de información además de su andamiaje estructural y el apoyo a las capacidades. Por lo tanto, es imprescindible que una breve discusión de los mecanismos que permite la comunicación de esta información se discutió.

Las integrinas comprenden una familia molecular de los receptores de la superficie celular y comunicadores que se unen a los componentes de la ECM incluyendo colágeno, laminina y fibronectina. Esta interacción entre las ECM y integrinas celulares permiten una bi-direccional (en y fuera de adentro hacia fuera) facilitar el intercambio de información de una célula matriz de la comunicación (figura 3]. Una matriz específica ligando-lugar de unión de las proteínas ECM, que consiste en una secuencia conocida como tripeptide la RGD, se une a las integrinas en la superficie de la célula.

Una simple analogía a la computadora personal se pueden hacer, como integrinas son los ordenadores de hoy en día de la célula, que abarcan la membrana plasmática con un dominio extracelular, un dominio transmembrana, y un dominio citosólico. Estas propiedades permiten esta singular polipéptido - heterodimeric familia que consta de 1 a 18 cadenas alfa y beta 1 al 8 de las cadenas (en la actualidad, permitiendo que durante 24 diferentes integrinas funcional que se produzcan en los seres humanos) para conectar con el mundo exterior (es decir, la red mundial de la ECM). Además de los 24 identificados integrinas identificadas existe otro modo de comunicación adicionales que se puedan agrupar al igual que varios ordenadores pueden ser agrupados para crear un "google-como" motor de búsqueda para ampliar exponencialmente la capacidad de comunicación de las células. Hynes RO [47] ha presentado información interesante que hay estados alterados de las integrinas en reposo en la membrana plasmática: El estado inactivo, whereintegrins resto flaccidly a la superficie de la célula y un estado activo, donde la integrina está erecto y en plena atención, y Por lo tanto, la participación de la mencionada agrupación de integrinas ampliar sus habilidades de comunicación.

Este maravilloso sistema de comunicación de la célula integrinas permite compartir la información y la comunicación bidireccional con el ECM. Con el fin de sobrevivir como un organismo de la dictum "de células no es una isla" es cierto. La celda debe permanecer "conectados", ya sea a través de células de adhesión celular (conexinas) o de su matriz (a través de la integrina-matriz ligando sitios de unión de la ECM) o someterse a la apoptosis - o, más concretamente, anoikis (auto suicidio) provocada por la pérdida de contacto Con el ECM [46 - 54].

El papel de las metaloproteinasas de la matriz: MMPs y sus inhibidores TIMPs

El intersticial o colágeno fibrilar tipo I-III son la principal collagens intersticial en el ECM. Ellos se mantienen y bajo el control de la familia de zinc-dependientes, redox sensibles, endopeptidases: metaloproteinasas de la matriz (MMPs) (tabla 5]. Existe un delicado equilibrio entre los fisiológicos derribar, la reconstrucción, sastrería, y sculpturing (remodelación) de la collagens dentro de las ECM.

MMPs muestran un amplio rango de especificidad para diferentes sustratos, que son los siguientes: nativas y parcialmente degradadas collagens fibrilar, la membrana basal collagens, proteoglicanos, elastina y fibronectina. La capacidad de ciertos MMPs, como MMP-2, MMP-3, MMP-9 y MMP-12, para hidrolizar elastina son de particular importancia en términos de sus efectos sobre la vasculatura no sólo dentro de la pared vascular arterial-de los sectores vulnerables Placas sino también dentro de los vulnerables-renal mesangial tallo, que puede resultar en la ruptura de placa y colapso glomerular, respectivamente.

MMP-2 o gelatinasa A (72 kDa) y MMP-9 o gelatinasa B (92 kDa) son los dos enzimáticos de proteasas, que son los primeros responsables de la demolición de colágeno tipo IV BM. Estos son sintetizados por múltiples tipos de células vasculares incluidos los de células endoteliales y su apoyo tipos de células: las pericyte y podocyte, VSMCs, renal de células mesangiales, la fibroblastos y la vascular y myofibroblast fibroblastos, y el circulatorio sistémico-derivados monocitos macrófagos derivados, y también Como, los macrófagos del tejido local. Las siguientes dos declaraciones son necesarias para una mejor comprensión de sus funciones en el complicado proceso de remodelación ECM.

MMP-2 puede ser considerada como una enzima constitutiva, mientras que la MMP-9 puede considerarse inducible en esos distintos tipos de células.

El más robusto de la señal de MMP y acciones dentro de la ECM, el más robusto mecanismo de reparación de la recién formada síntesis de colágeno.

Existe un delicado equilibrio entre MMPs y sus inhibidores de origen natural (tejido inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz o TIMPs). En el estado fisiológico del organismo, en todo momento, los intentos para lograr la homeostasis. Como resultado de ello existen controles y equilibrios en el MMP - TIMP ratio. Además, es importante comprender que MMPs residen no sólo en la forma secreta en el sistema circulatorio, pero también residir en el zymogen forma dentro de la ECM y permanecen inactivas en un latente o pro-MMP estado hasta que son activados por el tejido o Uroquinasa activador del plasminógeno (tPA - uPA) impulsado por la plasmina. MMP-9 en concreto pueden ser activadas por MMP-2 y MMP-3, así como, la membrana MT1-MMP anclada en la superficie de la célula, la conversión de proMMP-2 a MMP-2 activa [55].

Como se discutirá más adelante, las elevaciones del inhibidor del activador del plasminógeno, en niveles elevados en el MetS, prediabetes, y manifiesta DM2 pueden tener un efecto negativo y devastador en la producción de plasmina y, por tanto, la activación de MMPs latentes o pro. Esto puede desempeñar un papel en la acumulación dentro de la matriz capilar BM, el deterioro de la fibrinólisis, el deterioro de la cicatrización de la herida, y la alteración de arteriogenesis vasculares asociados a la paradoja.

MMP-9 ha demostrado ser elevados en DM2 y, además, el papel de redox estrés era la que juegan un papel importante [56]. Además de las células del endotelio, el tejido circulatorio y monocitos macrófagos derivados de la inflamación crónica, las células mesangiales del glomérulo renal mesangium, el apoyo podocyte endotelial y pericyte, y la cardíaca myofibroblast cada desempeñar un papel importante en la síntesis de MMP-9 inducible. Debido a la búsqueda de un elevado MMP-9 en la DM2, tanto de estas células de apoyo pueden desempeñar un papel importante en el mantenimiento y la sobre-expresión de colágeno tipo IV en el endotelio CBM.

Los receptores de la integrina se hyaluronan para CD-44 y se ha demostrado que la MMP-9, en su forma activa, se asocia a la superficie de la célula a través de este CD-44 - hyaluronan integrina, que demuestra cuán conectados proteolíticas la enzima MMP-9 Actividad está relacionada con proteoglicanos de la matriz y la membrana de la superficie celular anclado MT1-MMP y de las integrinas. Asimismo, los inactivos o pro MMP-9 tiene una fuerte afinidad a través de su dominio de gelatina vinculantes para obligar a la alfa-2 (IV) de la cadena de BM colágeno tipo IV [55]. Recientemente, en nuestro laboratorio, hemos podido demostrar disminución de densidad celular con un aumento de la apoptosis de células endoteliales en el corazón de los ratones tratados con alloxan vs. Controles. Además, hubo una disminución de NO y un aumento de ROS y peroxinitrito en estos mismos animales, por lo tanto, la vinculación de la importancia de la apoptosis celular, MMP-9 y redox estrés. Por último, comparamos estos resultados de alloxan diabetes inducida por MMP-9 en los ratones knockout para alloxan diabetes inducida en el tipo silvestre. Alloxan diabetes inducida por MMP-9 - / - ratones no tenían la apoptosis inducida y no tuvo una disminución de la densidad celular en comparación a su forma natural alloxan diabetes inducida [57, 58].

Estos hallazgos pueden aplicarse a las células beta en los islotes, como todas las células requieren una matriz de la integrina-ligando vinculante para la supervivencia. La MMP-9 también puede disminuir el tamaño más grande amylin derivados islote fibrillas de amiloide más el tamaño intermedio partículas tóxicas amiloides y contribuir a la apoptosis como se describe por Janson et al. [59]

Muerte AK et al. Recientemente se ha podido demostrar que la MMP-1, MMP-2, MMP-9 y tuvo un incremento en la expresión y actividad de las endoteliales y los monocitos macrófagos derivados de las células bajo la influencia de una elevación de la glucosa en los diabéticos las concentraciones. Además, fueron capaces de mostrar una disminución de la MMP-3, mientras que no hubo efectos significativos sobre TIMP-1 de expresión. Esta disregulación de MMP y TIMP sistema podría dar lugar a una activación y una neta degradación de la matriz sólida de colágeno tipo IV en la membrana basal que conduzca a un más sólido por el que se establecen, y montarlo de nuevo colágeno tipo IV, así como otros mandantes BM matriz [60] . Esto podría añadir también a la vulnerabilidad de las placas vulnerables, así como, la aceleración del proceso aterosclerótico subyacente dentro de la pared vascular arterial.

Tsilibary CE ha podido demostrar un aumento de colágeno tipo IV, una disminución de la expresión de MMP-2 y MMP-3, y un incremento en la expresión de TIMP-2 en el alto de glucosa en condiciones [34]. Su grupo también ha sido capaz de demostrar un elegante disregulación expresión de la integrina, en el que, bajo condiciones de alta glucosa en el patrón normal de colágeno tipo IV - integrina expresión fue desplazado de alfa (3) beta (1) y alfa (2) beta ( 1) a un patrón de expresión de alfa (v) beta (3) y (5) alfa beta (1). Esta alteración entre la integrina - tipo IV interacción sin duda podrían jugar un papel en los procesos de pérdida de pie y el reducido de las aberturas de filtración glomerular de apoyo podocyte endotelial. Además, si hay robusto MMP-9 la producción de la integrina - matriz ligando vinculante también podría convertirse en perturbado resulta en la pérdida de la conexión de la podocyte a la ECs lo anoikis (apoptosis como resultado de la pérdida de apego por la integrina-matriz ligando vinculante Sitios: véase la sección anterior sobre integrinas) [34].

Los ángeles de la guarda de las células endoteliales capilares: la pericyte y podocyte

Capilar de las células endoteliales son apoyados y nutridos por la pericyte vascular sistémica en la cama y por el podocyte (renal de células epiteliales viscerales) del lecho vascular renal glomerular. Estas células juegan un papel de apoyo similar para el endotelio y pueden ser considerados como sus ángeles de la guarda.

Cada una de estas células es muy sensible a oxidativo - redox estrés y la toxicidad de la hiperglucemia, ya sea intermitente (postprandial como en prediabetes) o sostenida en abierta DM2. Una vez que el efecto protector de la pericyte y podocyte se pierden por disfunción o pérdida de la apoptosis, el endotelio capilar se convierte en altamente vulnerables a los efectos tóxicos múltiples (A-VUELO-U toxicidades) (tabla 1], y perjudicial estímulos (figura 1] se asocia con la MetS, prediabetes, y manifiesta DM2.

Las primeras conclusiones estructurales demostrado por microscopía electrónica son la pérdida de los pies entre el proceso pericyte, podocyte, y las células endoteliales capilares y eventualmente la pérdida de estas dos células de apoyo, en parte, a través de la apoptosis. La vulnerabilidad de estos dos células específicas son bastante reminiscencia de la célula beta en los islotes del páncreas, en cuanto a que sean incapaces de manejar adecuadamente el aumento de la tensión oxidativa de - redox estrés. Estas dos únicas células de apoyo en el endotelio capilar y el mantenimiento de la síntesis de sus compartida tri-laminar BM que consiste en una lámina rara - la lámina densa - lámina rara [61 - 65].

La función de los finales de glicosilación avanzada (edad) y la remodelación de ECM

AGE y la consiguiente enlaces cruzados de proteínas que la AGE-colágeno aductos menos probabilidades de ser degradados por MMPs (lo que permite la acumulación). El BM engrosamiento asociada con la obesidad y MetS probablemente son reversibles, mientras que el BM engrosamiento asociados a la diabetes, hiperglucemia, ROS, y la activación de PKC son irreversibles debido a la edad y la formación de enlaces cruzados.

Además, la amortiguación EDAD directamente el óxido nítrico endotelial y la oxidación - redox estrés generado en sus contribuye a la formación de óxido nítrico endotelial refrescante, también. Esto contribuye a la disfunción de las células endoteliales asociada a la MetS, prediabetes, y DM2. Estos de la AGE afecta no sólo contribuir al engrosamiento de los capilares BM, pero también contribuyen a la disfunción endotelial visto pronto y contribuir a su progresivo deterioro subyacente glicosilada como el colágeno tipo IV se acumula dentro del BM [66 - 68]

La formación de AGE también contribuirá a la acumulación de la intersticial fibrilar collagens responsable de la interstitiopathy asociados con nefropatía diabética y miocardiopatía diabética (figura 4].

Remodelación de ECM en el síndrome metabólico

Cuando DM2 es clínicamente diagnosticados puede ser ya complicaciones de la diabetes, tales como: la retinopatía (20%), nefropatía (8%), neuropatía (9%), atheroscleropathy - macrovasculopatía (50%), y endotheliopathy (disfunción endotelial: cercana al 100 %) [69 - 72]. Estos hallazgos clínicos han llevado a los médicos a la hipótesis de que cualquiera de intolerancia a la glucosa y la alteración de glucosa en ayunas han preexisted durante algún tiempo antes (en el rango 5-10 años) para el diagnóstico de la DM2 abierta o que la historia natural de la DM2 con sus orígenes arraigados En el MetS han contribuido a las complicaciones de la diabetes preexistente en el momento de diagnóstico clínico. Otras posibles explicaciones podría ser que poligénico DM2 es una enfermedad vascular endotelial arraigada en defectos genéticos y se produce como resultado de las interacciones con los factores de estrés medioambientales tales como el exceso de nutrición, la obesidad, y en virtud del ejercicio en el MetS con la hiperglucemia es una manifestación tardía [73].

El MetS (figura 5] consta de cuatro componentes principales: Hyperinsulinemia I., II. Hipertensión, III, de dislipidemias (aumento de lípidos tríada de los triglicéridos, el aumento de las pequeñas densas de colesterol-LDL, y la disminución de HDL-colesterol) - La obesidad, y IV.

Hiperglucemia. La hiperglucemia - glucotoxicity sección [G] de la A-VUELO-U toxicidades se examinan en otra parte de este artículo y, por tanto, la atención se centrará en las cuatro categorías restantes de la MetS: Volumen, Presión, dislipidemias - La obesidad, y la hiperglucemia.

Tomo I.

Hiperinsulinemia, hyperproinsulinemia, y los tres hyperamylinemia forma independiente y sinérgica activar la angiotensina II y aumentar el flujo sanguíneo renal resultante de hiperfiltración renal (Sección [A] amylin toxicidad y Ang II toxicidad y en la sección de insulina (I), la toxicidad de la tabla 1]. Esto se traduce en un aumento de volumen y de presión. El aumento de volumen y resultados en hiperfiltración glomerular capilares dilatados, la ampliación del espacio de Bowman, y la expansión hipertrofia glomerular y engrosamiento capilar BM.

II. Presión: hipertensión

La hipertensión arterial es parte integrante de la MetS y resultados en el remodelado vascular que consta de arteriolosclerosis del BM sobre todo en la arteriola aferente del riñón (figura 6], así como, la remodelación de tipo I-III colágeno del intersticio renal tubular. Además, existe la íntima arterial en la remodelación thehypertensive MetS paciente [74].

La hipertensión arterial se asocia con el estrés oxidativo de la íntima arterial (asociado a la producción de ROS), que puede activar la proteína quinasa C (PKC) y factor de crecimiento transformante beta que afectan tanto al BM de arteriolas, así como, en el intersticio vascular asociada a la Intima y el intersticio renal tublular del epitelio (figura 6].

III. Dislipidemia - la obesidad

Peroxidación lipídica en ROS resultados, que pueden activar la PKC beta resultante isoforma factor de crecimiento transformante-beta y activación glomerular BM, la matriz de expansión, y la remodelación intersticial tubular renal.

La obesidad se asocia con la resistencia a la insulina (RI) y la hiperinsulinemia compensatoria, hyperproinsulinemia, y hyperamylinemia, que se sabe que activar el sistema renina angiotensina y Ang II. Asimismo, Ang II es conocido para inducir membraneous ROS a través de la reducción de nicotinamida adenina dinucleotide fosfato oxidasa sistema enzimático y factor de crecimiento transformante-beta, lo que resulta en glomerular y tubular renal intersticial remodelación. Hemos sido capaces de demostrar en un (dieta con alto contenido de grasa), la obesidad perro modelo de un aumento de la presión arterial, hiperinsulinemia, la activación del sistema renina-angiotensina, hiperfiltración glomerular, una tendencia a la elevación del factor de crecimiento transformante beta y los cambios estructurales que incluyen: Expansión de la cápsula de Bowman, el aumento de la matriz mesangial y el engrosamiento de la glomerular y tubular sótano membranas y dividiendo el número de células en el riñón [75].

La historia natural progresiva de DM2 asociada con MetS e IR - hiperinsulinemia asociada compensatoria puede dar lugar a una remodelación de la ECM antes del diagnóstico de la DM2 abierta. El volumen, la presión, la dislipemia y la obesidad también pueden estimular a estos mismos mecanismos y afecta a la íntima, BM, y en el colágeno intersticial del miocardio, resultando en un periódico de ácido Shiff tinción positiva de arteriolas, capilares BMs, y el intersticio del miocardio, además de demasiado , La remodelación de collagens tipo I-III de la matriz intersticial en órganos diana incluido el miocardio [76].

IV. Hiperglucemia intolerancia a la glucosa (ITG), el deterioro de glucosa en ayunas, y manifiesta DM2 se trata más adelante en la sección titulada: papel central de la proteína kinasa C beta isoforma. Hiperglucemia mecanismos.

Remodelación de ECM en las complicaciones de la diabetes

En cuanto a las enfermedades macrovasculares, Norhammer A et al., Pudieron demostrar que el 70% de los pacientes con un infarto agudo de miocardio o la diabetes han IGT [77]. Esta elevada asociación de IGT y diabetes o puntos atheroscleropathy y macrovasculares a la enfermedad. Cardiólogos han observado una fuerte correlación de síndromes coronarios agudos y la diabetes o IGT durante algún tiempo y ahora este estudio valida sus sospechas clínicas. Esta información permite al clínico, posiblemente, la oportunidad de revertir el carácter progresivo macrovasculares de la enfermedad en estos pacientes por el tratamiento agresivo a través de la pérdida de peso y el ejercicio o intervención farmacológica para el tratamiento de las MetS estado de IR y, posiblemente, la progresiva disfunción de las células beta con el consiguiente aceleración de la aterosclerosis Y macrovasculares enfermedad. Esto tiene que ser realizada en colaboración con el médico de atención primaria.

En cuanto a la patología microvascular, la diabetes es la principal causa de ceguera, enfermedad renal en fase terminal, y una variedad de neuropatías debilitantes. Los diabéticos son los de más rápido crecimiento del grupo de diálisis renal y los receptores de trasplante, y en los EE.UU., a sus 5 años la tasa de supervivencia es sólo del 21 por ciento, lo que es peor que todas las formas de cáncer combinadas. Más del 60% de los pacientes diabéticos sufren neuropatía, que representa el 50% de todas las amputaciones LAT no traumática en los EE.UU. [78].

Un papel central de la proteína quinasa C isoforma beta (PKC)

Cada una de las complicaciones microvasculares diabéticas microvasculares comparten una vía de señalización metabólica a través de la activación de la PKC (figura 7] [79, 80]. ROS y PKC desempeñar tan importantes funciones en cada una de las complicaciones diabéticas microvasculares en ambos T1DM y DM2. La hiperglucemia ha sido pensado para ser el estímulo para la activación de la PKC y complicaciones posteriores.

Hiperglucemia inducida por mecanismos que pueden inducir a la disfunción vascular en sitios específicos de daño microvascular diabética son las siguientes:

1. Mayor flujo de la vía poliol.

2. Estado redox celular alterada con elevaciones de ROS.

3. El aumento de la formación de diacylglycerol

4. Posterior activación de la PKC isoformas específicos

5. Nonenzymatic acelerado de formación de AGE y de la AGE-RAGE conexión. La activación de los receptores de la AGE juega un papel importante.

6. Las elevaciones de ROS.

Cada uno de estos mecanismos pueden contribuir a la conocida fisiopatológicos características de las complicaciones de la diabetes por varios mecanismos, incluida la upregulation de citoquinas y factores de crecimiento. Recientemente Brownlee M et al. Ha demostrado que la hiperglucemia (glucotoxicity) resulta en la formación de ROS, que después activar el mecanismo deletéreos PKC (figura 7] [81].

Si bien lo anterior puede ayudar a entender el aumento de la enfermedad microvascular, se considera que la enfermedad macrovascular puede ser una ocurrencia antes y más profundamente arraigada en IR que después de la aparición de hiperglucemia. Aunque, al mismo tiempo, una mejor comprensión de los mecanismos por encima de los números desempeñan una función tan importante de la aceleración y desestabilizadora placas de ateroma vulnerables en el paciente diabético [82].

Conclusión

La capacidad de adaptación de la ECM y cada uno de sus componentes en respuesta a un entorno siempre cambiante incluida su respuesta a múltiples estímulos perjudiciales que dio lugar a un oxidativo - redox estrés resulta en un exceso de ROS, que se sabe se hallan en MetS y DM2, permite que los tejidos y órganos Para sobrevivir. Sin embargo, esta adaptabilidad - mecanismo de supervivencia resulta en un cambio en la forma y estructura como resultado de la fibrosis o cicatrices, que resultan en función anormal o enfermedad. El ECM con sus habilidades de comunicación a través de una mayor familia de las integrinas celulares permite el intercambio de información con el fin de adaptarse a su entorno siempre cambiante. Esta revisión se ha centrado en MetS, prediabetes, DM2, y atheroscleropathy en un esfuerzo por comprender mejor estos mecanismos en la agrupación de los síndromes clínicos (MetS) y la enfermedad específica estado de DM2, que son cada estrechamente asociado con la actual epidemia de la obesidad -- Diabesity y una predisposición genética de un gran número de pacientes con el fin de ampliar nuestra base de datos actual de los conocimientos.

Un tema central a la lesión en relación con el proceso de transcripción de genes y la activación de diversos factores, en un intento de responder a los múltiples estímulos perjudiciales puede estar relacionada con cada uno de los órganos, tejidos, células y, en que, cuando hay un daño de la célula embrionaria recapitula su genéticos Memoria, en un intento de sanar a través de crecimiento (de rebrote), la diferenciación, el desarrollo, y la reparación. Como resultado de esta crónica activado mecanismo de cicatrización de la herida, lo que permite la supervivencia; nosotros, como los médicos y los investigadores en este campo de estudio deben revisar constantemente y ampliar nuestros conocimientos en un intento de alterar la cicatrización de la herida - ECM respuesta de una manera a la disminución La morbilidad y la mortalidad y la naturaleza progresiva de MetS, prediabetes, DM2, atheroscleropathy, y sus complicaciones asociadas.

Lista de abreviaturas

EDAD: finales de glicosilación avanzada

BM (s): membrana basal (s)

CBM: capilar de la membrana basal

ECM: matriz extracelular

GAG (s): glicosaminoglicanos (s)

HSPG: proteoglicanos heparán sulfato

IGT: intolerancia a la glucosa

RE: la resistencia a la insulina

MetS: síndrome metabólico

MMP (s): metaloproteinasas de matriz (s)

PG: proteoglicanos

PKC: proteína quinasa C

RAGE: los receptores finales de glicosilación avanzada

RGD: arginina-glicina-ácido aspártico secuencia

ROS: especies reactivas del oxígeno

DM2: diabetes mellitus tipo 2

TIMP: tejido inhibidor de la metaloproteinasa

Conflicto de intereses

MRH, SCT, y el JRS: Ninguno

Contribuciones de los autores

MRH concibió la idea de escribir este documento, MRH, SCT, y el JRS colaboró para escribir y editar este manuscrito por igual.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer el gran cuerpo de trabajo de los Dres. Siperstein, Kilo, y Williamson y sus colegas. Han contribuido en gran medida a ampliar el conocimiento de la diabetes y, en particular, la importante función de la membrana basal durante las décadas de los años 70 y los años 80. Ellos nos han mostrado el camino en este campo de investigación.