Journal of Neuroinflammation, 2005; 2: 14-14 (más artículos en esta revista)

Microglial inflamación en la sustancia negra de Parkinson: relación con la alfa-sinucleína deposición

BioMed Central
Emilie Croisier (e.croisier @ imperial.ac.uk) [1], Linda B, Moran (l.moran @ imperial.ac.uk) [1], David T Dexter (d.dexter @ imperial.ac.uk) [ 2], Ronald KB Pearce (ronald.pearce @ imperial.ac.uk) [1], Manuel B Graeber (m.graeber @ imperial.ac.uk) [1]
[1] Departamento de Neuropatología, de la División de Neurociencias y Salud Mental, el Imperial College de Londres, y Hammersmith Hospital Trust, Londres, Reino Unido
[2] Departamento de Neurociencia Celular y Molecular de la División de Neurociencias y Salud Mental, el Imperial College de Londres, Londres, Reino Unido

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Resumen
Antecedentes

El papel de ambos activación microglial y la deposición de alfa-sinucleína en la enfermedad de Parkinson siguen sin estar claros. Hemos probado la hipótesis de que si microglia desempeñar un papel primordial en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson, la microglial "activado" fenotipo debe asociarse a histopatológico y / o las características clínicas de la enfermedad.

Métodos

Hemos examinado microglial expresión de MHC de clase II, un ampliamente utilizado marcador de activación microglial, la ocurrencia de CD68-positivo fagocitos la alfa-sinucleína inmunoreactividad en el post-mortem sustancia negra humanos afectados por la enfermedad de Parkinson idiopática (PD). Uso semi-cuantitativos gravedad puntuaciones, hemos examinado la relación entre la activación microglial, alfa-sinucleína deposición, neuropatológicos clásicos criterios de la DP, subtipo de la enfermedad y la evolución clínica.

Resultados

Si bien no observamos una asociación entre microglial expresión de MHC de clase II y los parámetros clínicos, nos hizo encontrar una correlación entre la duración de la enfermedad y los macrófagos marcador CD68, que es expresado por fagocíticas microglia. Además, se observó una correlación significativa entre el grado de expresión de MHC de clase II y la alfa-sinucleína deposición en la sustancia negra en la DP.

Conclusión

Aunque microglia parecía responder a la deposición de alfa-sinucleína, MHC clase II de expresión por microglia en la sustancia negra no puede utilizarse como un indicador de la severidad clínica PD o la progresión de la enfermedad. Además, una aportación o incluso causal de microglia en la pérdida neuronal asociada con la DP como se sugiere por algunos autores, parece poco probable. Nuestros datos sugieren además que una evaluación de la activación microglial en el cerebro de edad sobre la base de inmunohistoquímica para antígenos MHC clase II por sí solo debe hacerse con cautela.

Introducción

Enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo con las características clínicas cardinales de temblor, rigidez, bradicinesia y pérdida de los reflejos posturales. Neuropathologically, la enfermedad se caracteriza por una marcada pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta (SN) y la presencia de alfa-sinucleína (aSN)-positivas cuerpos de Lewy (LBs) en las neuronas de esta y otras zonas del cerebro también se ve afectado por La muerte de las células nerviosas. Un consenso internacional definición de Lewy órgano enfermedades sobre la base de molecular, así como criterios morfológicos, que tiene en cuenta la condición de aSN del cerebro, se ha publicado recientemente http://www.ICDNS.org [1].

El descubrimiento de aSN amplificación de genes y mutaciones en algunas formas familiares de la DP [2 - 6]] y la identificación de esta proteína como un componente importante de cuerpos de Lewy (LBs) PD esporádicos en común [7], ha estimulado el interés en el papel De aSN en la fisiopatología de la DP y otros synucleinopathies. Sin embargo, ninguna relación causal directa todavía no se ha establecido entre aSN agregación y la muerte celular selectiva neuronal característica de la DP. LBs también se encuentran de paso en el cerebro de edad, en ausencia de otras características patológicas y sin historial clínico de parkinsonismo o la demencia [8]. Se ha tratado de vincular la progresión clínica de la DP a la presencia de inclusiones aSN y un modelo anatómico en escena se ha propuesto [9], pero este último ha sido cuestionado por estudios posteriores en los que los datos clínicos se han tenido también en cuenta [10] .

Aparte de la bien establecida criterios morfológicos, microglia activada puede ser definido en las secciones de tejido sobre la base de la expresión de la función inmunológica varios relacionados con las proteínas, sobre todo de complemento y los receptores de antígenos MHC clase II (MHCII). Fagocíticas y de la actividad citotóxica propiedades suelen considerarse etapas finales de la activación microglial, en la que están fenotípicamente indistinguibles de la sangre macrófagos. Activado microglia están asociadas con una amplia gama de insultos neurológicos de la infección y el trauma de condiciones autoinmunes, y su presencia representa un hallazgo también en enfermedades neurodegenerativas [11]. Sin embargo hay poco conocimiento sobre los procesos moleculares que median la activación microglial y exactamente consecuencias biológicas que pueden resultar de su mayor estado de "alerta inmune" dentro de los tejidos afectados CNS. Un transcriptome firma de interferón-gamma activado microglia se ha proporcionado recientemente [12]. Microglial fenotípica cambios también se han observado en individuos normales de edad [13]. Así, "microglial senectud" confunde el problema de una definición de activación microglial en las enfermedades estados, y en las enfermedades neurodegenerativas, en particular, que a menudo están relacionadas con la edad, como estímulo no específico causal ha sido identificado en el proceso.

Aunque microglia muestran claramente los cambios en su perfil fenotípico en la neurodegeneración, no es en absoluto claro si estos participan activamente en la progresión de la DP. Microglia-macrófagos derivados se pueden encontrar en el PD SN, y neuromelanin pigmento a partir de células nerviosas dopaminérgicas degenerado es característico observado en SN fagocitos. En modelos animales de degeneración nigrostriatal utilizando 6-hidroxidopamina y 1-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), la inhibición o atenuación de la respuesta inmune microglial aumenta la supervivencia neuronal. Sin embargo, los resultados hasta ahora no han sido replicados en estudios clínico-patológicas, así como el simple lesiones químicas empleadas en la actualidad los estudios en animales por toda probabilidad no reflejan plenamente la enfermedad neurodegenerativa crónica proceso en los seres humanos [14].

En el presente estudio, independientemente evaluar la gravedad de los alfa-sinucleína y la deposición de activación microglial identificados por tinción inmunohistoquímica en el SN en una gran cohorte de clínica y patológicamente PD casos confirmados. Hemos estudiado la respuesta microglial en la DP en dos niveles, mediante la observación de células inmunorreactivas MHCII-(supuestamente activado microglia, pero posiblemente sólo las células senescentes) y CD68-immunopositive macrófagos (correspondiente a cualquiera de las células fagocíticas microglia o derivados de la sangre que invaden los macrófagos).

Materiales y métodos
Casos de la enfermedad de Parkinson

37 PD nigrae se evaluaron immunohistochemically. 20 casos fueron comunicados por el Reino Unido Parkinson's Disease Society Banco de Tejidos en el Imperial College de Londres (PDSTB). Secciones de tejido adicional del 17 otros casos procedían de un estudio anterior realizado originalmente en el Instituto de Neuropatología de la Universidad de Munich, Alemania. Estos casos de Parkinson se había diagnosticado previamente, neuropathologically seleccionados patología de la confusión, y examinó en un estudio de la apoptosis y la activación microglial [15]. Archival secciones se immunolabelled de alfa-sinucleína (ver más abajo) y se utiliza como grupo de control para garantizar que la variación dentro de nuestra cohorte fue PDSTB dentro de un rango establecido.

Clínicos y neuropatológicos evaluación de los casos

Para la cohorte PDSTB, informes clínicos fueron evaluados en detalle por un neurólogo experimentado con un interés especial en la enfermedad de Parkinson (RKBP). Neuropatológicos de evaluación se basa en diapositivas proporcionada por el PDSTB de alfa-sinucleína, tau y beta-amiloide superior inmunohistoquímica de giro frontal, el hipocampo y la región del mesencéfalo como conjuntos de datos mínimos, y la detección de los casos de patología de la confusión se basa en hematoxilina y eosina Examen de una serie estándar de 18 bloques de tejidos siguiendo una disección procedimiento [16]. Nueve casos mostraron diferentes grados de acumulación de la enfermedad de Alzheimer (EA) de tipo de patología (tau-immunopositive enredos y / o beta-amiloide-immunopositive placas) de isocortical y / o entorrinal tipo que van desde los grados 1-3 http://www.ICDNS . Org. Se excluyeron tres casos sobre la base de un diagnóstico neuropatológico definitivo de la EA, la parálisis supranuclear progresiva (PSP), y los jóvenes de aparición familiar PD, respectivamente, dejando una cohorte de 17 casos en cada uno de los de Munich y PDSTB grupos (Cuadro 1].

Inmunohistoquímica evaluación de los niveles de proteína

Reacciones inmunohistoquímicas se realizaron con el complejo avidina-biotina (ABC) / método peroxidasa con anticuerpos monoclonales de ratón anti-humano HLA-DP, DQ, DR (clon CR3/43, Dako, dilución 1 / 100) y anti-alfa-sinucleína ( Becton-Dickinson, dilución 1 / 300). Para el grupo PDSTB, adicionales inmunohistoquímica se llevó a cabo con anti-CD68 (clon PGM1, Dako, dilución 1 / 200). Secciones se dewaxed en xileno, rehidratada, y la actividad de peroxidasa endógena fue bloqueada por 30 minutos de exposición a un 1% de peróxido de hidrógeno en metanol. Antígeno desenmascarar consistió en ebullición en 0,01 M EDTA (20 min. A 350 W en el microondas) y 100% de tratamiento de ácido fórmico (3 min.) Antes de la incubación con anti-HLA-DP, DQ, DR y anti-alfa-sinucleína, Respectivamente. No desenmascarar el antígeno se utilizó con anti-CD68. Las láminas fueron incubadas en el anticuerpo primario diluido en solución salina amortiguadora de fosfato (PBS) durante la noche a 4 ° C. Al día siguiente, después de un lavado en PBS, que fueron incubadas en caballo-anti-anticuerpo secundario del ratón (Vector, dilución 1 / 200) y, por último, en el complejo ABC (Vector, dilución 1 / 200) cada una durante 1 hora a temperatura ambiente. Inmunoreactividad fue visualizado con 3,3 '-diaminobenzidine (Vector kit).

Después de tinción inmunohistoquímica, las secciones se les dio semi-cuantitativos puntuaciones de gravedad aSN, MHCII, CD68 y inmunoreactividad por dos investigadores (CE y MBG) cegado al número de caso. La SN se define como la zona que se extiende lateralmente desde la salida del tercer nervio, superior al pedúnculo cerebral e inferior a la media lemniscus, idealmente en el momento culminante del núcleo rojo con la presencia de melanised neuronas o de sus restos, indicando la principal región De interés. La gravedad puntuaciones fueron determinados a través de la SN de toda la región, sobre la base de la densidad de immunopositive estructuras, con 0 (ninguno), 1 (leve), 2 (moderado) y 3 (alto). Por aSN, tanto intra como extra-celular inclusiones se consideraron siempre que cayó dentro de la zona inmediata de la sustancia negra. Esto es especialmente relevante en las zonas de pérdida neuronal severa, a menudo se tropieza más lateralmente, donde importantes alfa-sinucleína patología todavía podría ser observado. La variación morfológica en aSN deposición no fue evaluado, simplemente la frecuencia de los acontecimientos. Todos claramente identificables aSN-inmunorreactivas estructuras, incluidos los LBs, neurites, fibrillas, y más pequeños, puntiforme formaciones, se consideraron. Por microglial respuesta, la gravedad es juzgado principalmente por inmunoreactividad, sin embargo morfología se tuvo en cuenta en la que se excluyó inmunoreactividad perivascular. El engrosamiento de microglial procesos de aumento de la densidad aparente de microglial manchas, de tal manera que los casos por una más intensa respuesta microglial están claramente diferenciadas sobre la base de inmunoreactividad solo. Características morfológicas de microglia activada siempre se observó, sin embargo no se habían registrado casos en los que la gravedad de estrellas que han cambiado sustancialmente, sobre la base de características morfológicas, es decir,. Casos con baja MHCII inmunoreactividad microglia, pero la mayoría la adopción de un amoeboid morfología o de los casos de gran MHCII inmunoreactividad pero la mayoría de microglia aparecen ramificadas.

El análisis de regresión reveló los dos conjuntos de calificaciones por parte de observadores independientes están altamente correlacionados (p <0,0001). Valoración promedio fueron entonces para generar un score de gravedad para cada tinción inmunohistoquímica.

Resultados

Todos los casos examinados mostraron la grave pérdida neuronal dopaminérgica y extra-celular (gratuito altitud) neuromelanin típico de avanzada PD. Todos también fueron positivos para el alfa-sinucleína, MHCII, y CD68 (Figura 1]. Semi-cuantitativos para los ratings PDSTB cohorte se muestran en la Tabla 1. MHCII inmunoreactividad se limitó a microglial o como los macrófagos-células. La mayoría de las células CD68-positivos tenían un cerebro macrófagos fenotipo, es decir, con un aumento del tamaño de células inmunorreactivas citoplasma que contiene estructuras lisosomales y / o productos de degradación neuromelanin, abreviado y menos ramificadas, cerveza negra (en comparación con el típico microglia), pero rara vez los procesos de células de la apariencia De los macrófagos el verdadero comunes en los infartos cerebrales o lesiones de la esclerosis múltiple. ASN se observaron inclusiones en las neuronas, blanca, y en ocasiones las células gliales y de sus procesos de multa. MHCII inmunomarcados y la presencia de macrófagos mostraron una variación significativa entre los casos. Semi-cuantitativos puntuaciones reveló que a pesar de esta falta de coherencia en todo el grupo, aSN deposición y MHCII inmunoreactividad se encontraron dentro de la equivalencia de los casos (p <0.001) (Figura 2]. Un Modelo Lineal General de ensayo (SPSS) no reveló diferencia entre PDSTB Universidad de Munich y de los casos (p = 0,01), y la relación se mantuvo estadísticamente significativa cuando se considera sólo el grupo PDSTB. No hemos encontrado una relación similar entre aSN inmunoreactividad y CD68. El análisis de regresión reveló ninguna relación estadísticamente significativa entre las dos manchas.

En nuestra cohorte de PDSTB casos (n = 17), para los que se dispone de información clínica, y por la tarde se evaluó la manera en inmunoreactividad puede referirse a la historia clínica. Los casos fueron evaluados sobre la base de los subtipos clínicos (o temblor akinetic-rígido), el género, la duración de la enfermedad (DD), y la edad de inicio (AAO) y la muerte (AAD). Además, la ausencia o la presencia de patologías relacionadas con el AD se realizó siguiendo criterios ICDNS http://www.ICDNS.org. Los casos fueron evaluados como los puntos de datos individuales y en grupos. No se encontraron correlaciones con aSN o histológico MHCII como puntos de referencia, clasificación clínica y no parece reflejar la relación entre la deposición aSN y MHCII inmunoreactividad en casos individuales. Una diferencia significativa entre CD68 inmunoreactividad en la DP casos con un DD, de 10 años o menos (n = 9, con una media de 7,3 ± 2,4 años) en comparación con aquellos con un DD mayor de 10 años (n = 8, con una media de 17 ± 5,0 años) se Detectado al utilizar la prueba t de Student, con CD68 inmunoreactividad significativamente mayor en los casos con una menor DD (p <0,05). DD fue altamente correlacionados inversamente con AAO (p <0,0005). AAO también fue significativamente diferente en los dos grupos de acuerdo a DD la prueba t de Student (p <0,005), mientras que se mantuvo AAD coherente en ambos casos a través de la de menor (n = 9, con una media de 78,9 ± 5,3) y más largo DD grupos (n = 8, con una media de 78,5 ± 5,2). MHCII y aSN inmunoreactividad no mostró variaciones significativas a través de DD, o cualquier otra clínicamente definida PD grupos.

Discusión

Nuestro hallazgo de una correlación entre la deposición aSN y MHCII-expresando microglia en la sustancia negra está en línea con la conclusión de que tanto fenotípica cambios están asociados a la neurodegeneración en la EP, pero no queda claro si existe alguna relación patogenético. Es tal vez más notable que la correlación entre la alfa-sinucleína y la deposición de activación microglial que no ha encontrado ninguna correlación entre estos parámetros y los indicadores clínicos de la progresión de la enfermedad.

Estudios de atrofia multisistémica (MSA), PSP y degeneración corticobasal (CDB) han detectado un estocástico vínculo entre la presencia de microglia activada y la deposición de proteínas en la neuroanatomic sistemas específicamente afectados por la enfermedad y la hipótesis de que la activación microglial puede ser debido en parte inducida Por la acumulación de proteínas en el tejido patológico [17, 18]. ASN podría ser uno de los sustratos patológicos que inician la activación microglial. Sin embargo, no hay pruebas de que LBs puede provocar directamente esta respuesta [19, 20]. LBs puede contener proteínas de complemento y chromogranin A [21], lo que puede inducir a la activación microglial in vitro [22], pero en el post-mortem de tejidos microglia no se han observado preferentemente para interactuar con estos LBs [19].

Mucho se ha especulado acerca de los posibles efectos perjudiciales de microglia activada en la supervivencia neuronal en la EP. En concreto, se ha hecho hincapié en la producción de citoquinas pro-inflamatorias y las especies de oxígeno reactivo potencialmente aumentar el estrés oxidativo en las neuronas circundantes. En diversos animales y los modelos de cultivo de células, la inhibición de la activación microglial ha demostrado ser neuroprotector en algunas circunstancias [23, 24]. Sin embargo, no hay pruebas de que microglia iniciar la neurodegeneración, y su respuesta no siempre se correlaciona con la muerte de las células activas que se forman en su microambiente. La presencia de MHCII-inmunorreactivas microglia en la SN de monos un año después de la administración crónica de MPTP se ha interpretado como prueba de que el proceso neurodegenerativo se siguen activos y asociados a la gliales respuesta [25]. Sin embargo, un experimento similar de manifiesto que, aunque de hecho siguen siendo microglia presente en el SN, que están ausentes en el cuerpo estriado, donde sigue activa la neurodegeneración podría ser detectado [26].

En contraste con el centro de activación observados en modelos animales y aguda CNS insultos, la activación microglial en la DP está muy extendida y no se limita a las zonas de marcado muerte celular [27]. Este fenómeno, y la persistencia de la activación en el SN mucho después de la mayoría de las neuronas dopaminérgicas se han perdido, puede ser debido en parte atribuible a las diferencias en la respuesta microglial entre los jóvenes y las personas de edad. El número de MHCII-expresando microglia en el SNC humano aumenta con la edad de manera constante independiente de la enfermedad o trauma [13, 28]. Además, microglia y astrocitos en cultivo cosecha de las ratas de mayor edad se sienten más inclinadas a la proliferación y MHCII expresión y son menos sensibles al factor de crecimiento transformante-beta que neuroglia de donantes más jóvenes [29]. Esto está en línea con las conclusiones de un estudio en ratones tratados con MPTP que muestran que esta toxina actúa en una forma dependiente de la edad, con prolongadas de activación microglial en animales de mayor edad [30].

Nuestro fracaso para encontrar cualquier correlación entre MHCII en el Parkinson nigra y DD, AAO, AAD, el género predominante o síntomas motores plantea preguntas acerca de la importancia de microglial MHCII expresión como un marcador de su participación en la DP y en otras enfermedades crónicas CNS especialmente en el Años de edad cerebro. Microglia son designados "activo" por la presencia de ciertas proteínas funcionalmente activas necesariamente? ¿O es que microglial MHCII expresión servir como un "cortafuegos" contra las células T invasión de los tejidos ya comprometida CNS desde co-estimuladores como B7 no pueden ser expresadas en un nivel suficiente [31]? El uso de MHCII inmunoreactividad como un marcador de microglial "activación" debe ser re-evaluado a la luz de los estudios que sugiere muy larga duración microglial participación en la crónica de inicio tardío y condiciones neurológicas. Microglial "activación" en estas condiciones puede tener la calidad de un "microglial cicatriz", que tienen diferentes relevancia funcional, y esto debería tenerse en cuenta en la interpretación de los estudios de neuroimagen activado microglia [32].

Además, también puede ser que la presencia de microglia activada es un reflejo del estado agonal más que indicativo de una enfermedad crónica Estado, y que nuestro microglia resultados son en parte atribuibles a factores como la hipoxia o infección antes de la muerte de un paciente. Este podría ser responsable de nuestra incapacidad para identificar correlatos clínicos a MHCII expresión, sin embargo la fuerte correlación de esta expresión con la presencia de deposición aSN sigue siendo inexplicado. Otra posibilidad es que la respuesta inflamatoria en la DP picos temprana en el curso de la enfermedad, a la que vez que un vínculo entre patogenético MHCII y progresión clínica podría ser detectado. Sin embargo, en el momento de la evaluación post-mortem más relevantes microglial actividad puede haberse detenido. Sin embargo, los altos niveles de CD68 en algunos casos indican que microglial fagocitosis puede seguir produciéndose en el momento de la muerte. Como la presencia de macrófagos del tejido se puede considerar un signo de la destrucción del tejido en curso, y de los macrófagos se sabe son cruciales jugadores en la fase citotóxica de una respuesta inflamatoria, es de particular interés de que se comprobó que se trataba más frecuentes en los casos con PD DD más corto. Esto sugiere que tal vez no microglial fagocitosis persisten cuando ya no es funcionalmente relevante.

El aumento y la disminución de neuromelanin extraneuronales aSN patología en la SN se han asociado con la progresión de la EP, tal como se define por un modelo basado en la estadificación patológica, en lugar de criterios clínicos [9]. Es posible que como PD patológico progresa de un nivel a otro, el aumento de la deposición extracelular neuromelanin causas más microglia adoptar un fenotipo fagocíticas. Neuromelanin se ha demostrado inducir a la activación microglial in vivo [33], y, ya que una de las principales funciones de microglia activada es la eliminación de los desechos producidos por las células necróticas y neuromelanin fácilmente identificable es un componente de este desechos, la presencia de este compuesto En el SN puede muy bien tener una relación con la presencia de fagocitosis microglia en la región. Sin embargo, esto no es patológica en escena el reflejo de nuestra cohorte de la enfermedad. Todos los casos evaluados para este estudio fueron en ambos clínica y patológicamente etapas avanzadas de la DP, y habría caído en el más tarde, más grave niveles propuestos. Debido a que el modelo no se ocupa de la información clínica respecto a la progresión de la enfermedad, la distribución de DD a través de nuestros casos no afectaría a su patológica en escena. Los casos con más corto DD puede haber avanzado con más rapidez, o pueden presymptomatic se han mantenido por un período más largo. Nuestro fracaso para encontrar cualquier tipo de relación entre la deposición aSN DD y no se contradice con las observaciones que LBs disminuir la evolución de la enfermedad, no hace más que apoya la afirmación de que nuestra cohorte fue enteramente situado en el más grave de las etapas de la enfermedad. Extraneuronales neuromelanin era de esperar, y se observó, a lo largo de nuestra cohorte. Nuestra observación de que un aumento de CD68 inmunorreactivas, supuestamente fagocíticas microglia se correlaciona con una menor DD proporciona una clínica refinamiento más allá del alcance de un modelo basado exclusivamente a observaciones patológicas. Si microglial fenotipo es el resultado directo del aumento de la deposición neuromelanin no afecta a la importancia de nuestro hallazgo que se relaciona con DD.

Independientemente de la forma en que se induce, microglial fagocitosis de los desechos neural no es un proceso rápido [34, 35] y esta peculiaridad de los fagocitos intrínseca del cerebro puede proporcionar la más sencilla explicación de la persistencia de algunas células CD68-positivo en la SN, incluso después de Una larga enfermedad. Alternativamente, puede haber una diferencia entre principios y finales de los casos de inicio de la DP con respecto a su patogenia formal, con inicio más temprano los casos que tengan un nivel inferior de la fagocitosis en todo el proceso degenerativo. Parkinsonianos-tipo, relacionadas con la edad neurodegeneración, diagnosticados como idiopática PD, observada en los casos de aparición tardía pueden compartir síntomas clínicos con cierto idiopática PD a pesar de las causales, los pronósticos, o patógenos diferencias.

En conclusión, este estudio demuestra que a lo largo de la SN, PD casos con niveles relativamente altos de aSN deposición se puede esperar que contienen mayor número de MHCII microglia positivo, pero no hay correlación con determinados subtipos clínicos o síntomas. Nos informan también de que, a diferencia de los macrófagos que expresan CD68-, ni aSN deposición ni microglial MHCII es indicativo de la duración de la enfermedad. Ambos aSN deposición y microglial MHCII expresión es probable que mantenga algunos todavía desconocidos importancia funcional en la progresión de la PD, y su localización y caracterización cuidadosa de todo el cerebro ayudará a arrojar luz sobre su papel específico en el proceso de la enfermedad. Sin embargo, los intentos de vincular el alfa-sinucleína deposición o activación microglial con el curso clínico de la DP debe hacerse con cautela. Nuestra conclusión de que CD68 inmunoreactividad se correlaciona negativamente con la duración de la enfermedad sugiere que puede haber una diferencia entre los patógenos antes y después de aparición PD. Estudios de seguimiento abordar genómica, transcriptomic, proteómicos y diferencias, las posibles interacciones farmacológicas y clínicas específicas son correlatos necesarios.

Lista de abreviaturas

Acuerdo Antidumping, a la edad de la muerte; AAO, la edad de inicio de síntomas; AD, la enfermedad de Alzheimer, AR, akinetic-rígido; aSN, alfa-sinucleína; DD, la duración de la enfermedad; HT, hemi-trémula; LB, cuerpos de Lewy; MHCII, complejo principal de histocompatibilidad Clase II; MPTP, 1-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahydropyridine; DPM, la atrofia de múltiples sistemas; PD, la enfermedad de Parkinson; PDD, la enfermedad de Parkinson con demencia; PDSTB. Parkinson's Disease Society Banco de Tejidos; PSP, parálisis supranuclear progresiva; SN, sustancia negra.

Conflicto de intereses

El autor (s) declaran que no tienen intereses en competencia

Contribuciones de los autores

MG CE y diseñado este estudio. CE hizo la mayor parte del trabajo de laboratorio y escribió partes importantes del documento. El análisis de los datos fue realizado conjuntamente por la CE, MG, PR y donde se indica LM. DD desempeñado un papel crucial en el suministro de los materiales necesarios caso y contribuyó a la escritura.

Agradecimientos

Queremos dar las gracias al Dr Kirsten Goldring, gerente de la Enfermedad de Parkinson del Reino Unido Sociedad de Banco de Tejidos, y Miss Helen C. Cairns y Miss Louisa Djerbib, el laboratorio de banco de tejidos. Estamos en deuda con el cerebro los donantes y de sus familias y su apoyo es más agradece. Este trabajo fue financiado en parte por una subvención del programa UK Parkinson's Disease Society.