Journal of Carcinogenesis, 2005; 4: 8-8 (más artículos en esta revista)

HER-2 / neu y CD117 (c-Kit) en pacientes con sobreexpresión de la exposición a plaguicidas y extensa etapa del cáncer de pulmón de células pequeñas (ESSCLC)

BioMed Central
Anil Potti (apotti@unmc.edu) [1], Apar Kishor Ganti (aganti@unmc.edu) [2], Sascha A Tuchman (sascha.tuchman @ duke.edu) [3], Kaley Sholes (ktendul @ medicina. Nodak.edu) [4], Eric Langness (apotti@medicine.nodak.edu) [4], Vijay Koka (vkoka@pol.net) [4], Michael Koch (mrkoch@usd.edu) [5]
[1] Department of Medicine, Divisions of Hematology and Oncology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27715 USA
[2-68198-7680 EE.UU.
[3] Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, NC 27715 USA
[4] Department of Medicine, University of North Dakota School of Medicine, Fargo, ND 58102 USA
[5] Department of Pathology, Meritcare Medical Center, University of North Dakota School of Medicine, Fargo, ND 58122 USA

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Resumen
Antecedentes

La tasa de detección de HER-2 / neu y CD117 (c-Kit) sobreexpresión en cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) ha variado ampliamente; entre 5-35% y 21-70% respectivamente.

Métodos

Para evaluar la relación entre la exposición a plaguicidas y HER-2 / neu y CD117 sobreexpresión extensa etapa en CEP (ESSCLC), hemos identificado los pacientes con ESSCLC y evaluaron la exposición a plaguicidas mediante un cuestionario preestablecido. Un índice de la exposición (horas / día × días / año × años) ≥ 2400 horas se consideró como "expuestos". HER-2 / neu sobreexpresión se evaluó el archivo utilizando el tejido DAKO Hercep prueba, y CD117 las pruebas se realizó mediante inmunohistoquímica (anticuerpos policlonales A4052).

Resultados

193 ESSCLC pacientes fueron identificados. La exposición a plaguicidas se pudieran obtener datos sobre 174 pacientes (84 mujeres y 109 varones) con una edad media de 68,5 años. 53/174 (30,4%) reveló HER-2 / neu sobreexpresión. 54/174 (31,03%) mostraron CD117 sobreexpresión por IHC. En el análisis multivariante, HER-2 / neu sobreexpresión se asoció con disminución de la supervivencia (p <0,001). En comparación, CD117 expresión no tienen un valor pronóstico desfavorable (p = 0,025). 41/53 (77,4%) pacientes con HER-2 / neu sobreexpresión y 47/121 (38,8%) pacientes sin sobreexpresión había exposición a los plaguicidas (odds ratio: 5,38, p <0,01). Entre la cohorte de la prueba del CD117, 29/54 (53,7%) pacientes con sobreexpresión CD117 y 59/120 (49,2%) pacientes sin sobreexpresión CD117 había exposición a plaguicidas (odds ratio: 1,18, p = 0,12).

Conclusión

La exposición a plaguicidas afecta a HER-2 / neu, pero no CD117 sobreexpresión. Futuros estudios son necesarios para determinar específicas de plaguicidas (s) / plaguicida componentes que se encargan de HER-2 / neu en sobreexpresión ESSCLC, y de validar nuestros hallazgos en otros tumores sólidos que sobreexpresan HER-2 / neu.

Introducción

El cáncer de pulmón es la neoplasia maligna más frecuente, tanto en términos de incidencia y mortalidad en el mundo. En 1999, hubo 1,04 millones de nuevos casos (12,8%) y 921000 muertes (17,8%), debido a cáncer de pulmón en todo el mundo [1]. Se espera que en 2004, habrá 173770 casos nuevos de cáncer de pulmón diagnosticado y 160440 personas morirán de cáncer de pulmón en los Estados Unidos [2]. El carcinoma de pulmón de célula pequeña (CPCP), que comprende el 20% del cáncer de pulmón, se caracteriza por una tasa de crecimiento rápido y temprano de metástasis [3, 4]. A pesar de los recientes avances en la terapia, la supervivencia a 2 años en la etapa limitada cáncer de pulmón de células pequeñas es sólo un 20-30% [4], mientras que la mediana de supervivencia en la extensa etapa del cáncer de pulmón de célula pequeña (ESSCLC) es menos de un año (10,1 meses [5]]. Dadas estas deprimentes tasas de supervivencia, es imperativo que los factores biológicos como los perfiles de ser evaluadas en el intento de definir las características de supervivencia.

Nos habían descrito previamente la sobreexpresión del HER-2 / neu en aproximadamente el 29% de los pacientes con ESSCLC. En ese mismo estudio, también se puso de manifiesto que esta sobreexpresión llevado a un resultado más pobres [6]. Micke et al encontró una clara amplificación de c-oncogén erbB-2 en el 13% de los pacientes con CPCP; predominantemente en ESSCLC. De esta manera, sugirió que HER-2 / neu sobreexpresión es más importante en etapas avanzadas de la enfermedad [7]. En contraste, sin embargo, Schneider y asociados encontraron mínima o ninguna sobreexpresión del HER-2 / neu en cuatro de cada cuatro líneas celulares derivadas de cáncer de pulmón de células pequeñas [8]. Del mismo modo, Bunn et al evaluaron once pequeños cáncer de pulmón de células y líneas celulares no encontró pruebas de HER-2 / neu sobreexpresión [9].

Al tratar de explicar esas diferencias, nos ha planteado la hipótesis en nuestro informe anterior que la diferencia de los métodos utilizados para detectar la condición de HER-2/neu (inmunohistoquímica frente a la hibridación fluorescente in situ) y de la población estudiada (ESSCLC exclusivamente en nuestro estudio), Podría haber sido responsable de la diferencia encontrada en sobreexpresión [6]. Sin embargo, no hemos podido explicar definitivamente los posibles mecanismos responsables de esta elevada tasa de HER-2 / neu sobreexpresión visto en nuestro estudio.

También hemos demostrado anteriormente que CD117 (c-Kit) sobreexpresión se produjo en cerca de un tercio de los pacientes con ESSCLC [10]. El proto-oncogén c-kit codifica una tirosina quinasa del receptor transmembrana (c-KIT/CD117) en relación con el crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) factor / factor estimulante de colonias-1 (CSF-1) (c-fms) subfamilia de receptores [11]. CD117 se cree que desempeñan un papel importante en la hematopoyesis, espermatogénesis, la melanogénesis y, más recientemente, en la carcinogénesis [12 - 14]. Sobreexpresión de CD117 ha sido documentado en leucemia mieloide, neuroblastoma, tumor de mama, tumores de colon, tumores ginecológicos, tumores testiculares de células germinales y CEP [15 - 18].

Presentado con dos posibles objetivos de la terapia y / o posibles predictores de la supervivencia, el objetivo de nuestro trabajo actual es llevar a cabo una retrospectiva de comparación el grado de sobreexpresión de HER-2 / neu y CD117 en ESSCLC muestras, con un posible enlace a la previa La exposición a plaguicidas en nuestra población de estudio en gran parte rural.

Materiales y métodos

Después de la aprobación de la Junta de Revisión Institucional y el Comité de Sujetos Humanos, en dos etapas, se realizó este estudio retrospectivo. Los registros de todos los pacientes con diagnóstico de CEP entre enero de 1991 hasta abril de 2001 fueron revisados. Los datos recogidos incluyen las siguientes variables en relación con el cáncer de la historia del paciente: edad, sexo, nivel socioeconómico, historia familiar de cáncer (si es positivo, el tipo de cáncer), el tabaquismo, la puntuación de rendimiento (ECOG), la fase del cáncer, el tratamiento modalidad / modalidades de CEP, sitios de metástasis (otros órganos) que participan, enfermedad recurrente: síntomas en la primera repetición de la repetición de edad, meses, a partir de un diagnóstico inicial y fase de la enfermedad en la recurrencia, el tratamiento recibido por la repetición, la causa de muerte, otros co-morbilidad (no malignos Enfermedades) y las neoplasias (en su caso) en el mismo paciente. Además, se realizó un basados en la población estudio epidemiológico, en un esfuerzo para establecer una relación, en su caso, entre la exposición a plaguicidas, ESSCLC y HER-2 / neu o sobreexpresión CD117.

Evaluación de los riesgos de plaguicidas entrevistas fueron llevadas a cabo (por un solo miembro del equipo de coherencia) a través del teléfono sobre la base de un cuestionario predeterminado. En el cuestionario se investigan las ocupaciones y aficiones con especial énfasis en:

(A) la naturaleza de la exposición: insecticidas y herbicidas, disolventes orgánicos (pinturas, barnices, pegamentos y disolventes) y productos derivados del petróleo (diesel, gasolina, aceites, grasas, colorantes, tintas y colorings),

(B) el tipo de exposición (preparación y / o pulverización de soluciones de plaguicidas, el manejo directo de los materiales que contienen los disolventes o productos petrolíferos),

(C) el uso de medidas de protección en el lugar de trabajo (o de la disolución de la pulverización con plaguicidas a presión, usando colas o barnices con una ventilación adecuada, etc.) El tema fue considerado como "no expuestos", en la presencia de estas medidas eficaces de protección.

(D) la duración de la exposición. Una exposición índice fue calculado para cada sujeto entrevistado de acuerdo con la siguiente fórmula: horas / día × días / año × años [19]. Los pacientes con un índice de exposición> 2400 h se consideraron como "expuestos", ya que los informes anteriores han indicado que esta cifra representa pesada la exposición a agentes genotóxicos [20, 21].

HER-2 / neu oncogénica sobreexpresión se evaluó por inmunohistoquímica (IHC). Adecuado patológica había muestras disponibles en 193 sujetos. IHC tinción se llevó a cabo en formol fija, parafina-material incrustado, mediante la prueba de Hercep desarrollado por DAKO ® Inmunomarcación se clasifican de la siguiente manera: 0 = no tinción, 1 + = débil, incompleta membranosa patrón; 2 + = moderado, completa membranosa patrón ; 3 + = fuerte membranosa patrón [22]. Un patólogo capacitado (MK), que desconocía de la exposición y la historia clínica del paciente, la IHC interpretarse los resultados. IHC una puntuación de 2 + o mayor se considera como positivo para HER-2 / neu sobreexpresión [23, 24].

La detección de CD117 sobreexpresión fue ensayada IHC utilizando una técnica de archivo de parafina en muestras de tejido de embebido. Los resultados se registran en una escala semi-cuantitativos para registrar el número de células positivas (10%, 10-50% y> 50%) y la intensidad de la reacción. CD117 condición fue reportada como positiva si es> 10% y negativo si fue <10%. Tinción inmunohistoquímica para c-Kit (CD117) se ha realizado utilizando una dilución 1:250 del anticuerpo policlonal de conejo A4502 (IMPATH, Los Angeles, CA, EE.UU.) con el sistema de detección de EnVision (IMPATH). Un método de recuperación de antígeno no se utilizó. Proceda controles positivos y negativos se utilizaron en todo el proceso de prueba. Se utilizó la A4502 de anticuerpos porque se ha demostrado compatible con un bajo rendimiento de antecedentes, ya que parece ser el más utilizado anticuerpo c-kit, y porque es el anticuerpo CD117 especificado para los ensayos en los grandes ensayos clínicos de cooperación selectiva de tirosina quinasa Inhibidor de las ITS-571. Todos CD117 interpretación de los ensayos fue realizada por un solo patólogo (MK) que desconocía de los datos clínicos de los pacientes en la población estudiada.

El análisis estadístico se realizó utilizando la prueba de chi-cuadrado para evaluar la asociación entre la exposición a plaguicidas y HER-2 / neu vs Sobreexpresión CD117, y la prueba U de Mann-Whitney para evaluar el impacto de HER-2 / neu y CD117 sobreexpresión en la supervivencia. La supervivencia global fue calculado a partir de la fecha del diagnóstico de cáncer de pulmón por el producto de Kaplan-Meier límite método [25]. El análisis de regresión logística se realizó para estimar la magnitud del efecto de la exposición a plaguicidas en HER-2 / neu y CD117. Un análisis multivariante se realizó para analizar el impacto pronóstico de la sobreexpresión de cualquiera oncoproteins. El análisis estadístico se realizó mediante el SPSS-10 ®

Resultados

Entre 1991 y 2001, 223 pacientes con ESSCLC de los cuales se identificaron 209 pacientes tenían registros completos de tratamiento. El régimen de quimioterapia más común relacionado con el uso de cualquiera de cisplatino / carboplatino y etopósido o carboplatino y paclitaxel. La más común de agente de segunda línea se utilizan docetaxel. 174 pacientes (98 varones, 76 mujeres) con una edad media de 68,5 años (rango: 42-90 años) había suficientes especímenes patológicos definitivos disponibles para HER-2 / neu y CD117 pruebas por IHC. Los principales síntomas de presentación y otros datos demográficos de la población de estudio se describen en la Tabla-1. En nuestro estudio, la pérdida de peso (52,8%) y tos (59,0%) fueron los dos más comunes que presentan las quejas que mostró una tendencia hacia una disminución de la supervivencia (p = 0,03) en los pacientes con ESSCLC.

Cincuenta y tres (30,4%), de los 174 especímenes reveló HER-2 / neu sobreexpresión por IHC mientras que los restantes 121 (69,6%) no (Tabla 1]. Después de ajustar por edad, tabaquismo, ECOG puntuación y el tratamiento, HER-2 / neu sobreexpresión se asocia con una disminución de la supervivencia estadísticamente significativa (p <0,001) [6]. De los 53 pacientes con HER-2 / neu sobreexpresión, se pudo determinar la exposición a plaguicidas en 41 pacientes (77,4%), mientras que de los 121 sin HER-2 / neu sobreexpresión, 47 (38,8%) tenían una historia significativa de plaguicidas Exposición, una diferencia estadísticamente significativa (odds ratio: 5,38, p <0,01, IC del 95%: 2,5 - 11,2). Después de ajustar por edad, el género y la historia de tabaquismo, la odds ratio para el desarrollo de un tumor después de HER-2/neu positivos la exposición a plaguicidas es todavía significativa (odds ratio: 15,7; IC del 95%: 5,3 - 46,6, p <0,01). La exposición a plaguicidas producido cualquier momento entre 2 y 21 años antes del diagnóstico del cáncer de pulmón. Los pacientes con un índice de exposición> 2400 h fueron consideradas como expuestas a pesar de la duración de la exposición varía de 2400 a 7100 hrs.

En cuanto a CD117, de los 174 ejemplares disponibles para su revisión, 54 de 174 (31,0%) demostraron IHC-CD117 sobreexpresión verificable, mientras que 120 (69,0%) no. Veintinueve de los 54 pacientes overexpressing CD117 (53,7%) tenían evidencia de la exposición a plaguicidas, mientras que el 59 de los 120 pacientes que carecen de CD117 sobreexpresión (49,2%) también tuvieron la exposición a plaguicidas (odds ratio 1,18, p = 0,12) (Figura 1] . Además, en contraste con HER-2 / neu, CD117 sobreexpresión llevaba consigo ningún significado pronóstico desfavorable (p = 0,025).

Discusión

HER-2 / neu (también conocido como c-erbB erbB-2) oncogén es el segundo miembro del receptor del factor de crecimiento epidérmico familia. Es sobreexpresa en muchos tipos diferentes de tumores malignos humanos, en particular, los de mama, pulmón, ovario, gástrico, pancreático, colorrectal, y de cáncer de aparato genital femenino [26 - 33]. HER-2 / neu sobreexpresión parece inducir chemoresistance en ciertas condiciones experimentales. Asimismo, HER-2 / neu sobreexpresión se ha asociado con una pobre supervivencia global y el desarrollo de metástasis fenotipos [26]. Estos hallazgos sugieren que HER-2 / neu puede servir como una excelente referencia para el desarrollo de agentes dirigidos contra el cáncer, y de hecho, en beneficio de los anticuerpos monoclonales contra el HER-2 / neu (trastuzumab) ha sido demostrada en el tratamiento del carcinoma de mama metastásico [ 34].

CD117 (c-Kit) es un receptor tirosina-quinasa que participan en la regulación de la hematopoyesis, así como la migración de células de las células germinales. Las mutaciones clave en varios exones dar lugar a la activación constitutiva del receptor que, en última instancia es responsable de la carcinogénesis de los tumores del estroma gastrointestinal. Este resultado, en parte, ha llevado a la creación de la novela, adaptada molecular, en forma de mesilato de imatinib (STI571), que ha tenido éxito donde muchos otros tratamientos contra el cáncer han fracasado [35].

Aunque los estudios en animales demuestran que muchos plaguicidas son cancerígenas, (por ejemplo, los organoclorados, la creosota, y sulfallate), mientras que otros (en particular, los organoclorados DDT, el clordano y lindano) son promotores de tumores humanos, los datos, sin embargo, están limitadas por el reducido número de Estudios que evalúan cada uno de los plaguicidas [36]. En un caso de control llevó a cabo para evaluar la hipótesis de que la exposición a los últimos plaguicidas plomo arsenato dado lugar a un exceso de mortalidad por cáncer, Wicklund et al descubierto que la presencia, la intensidad, ni la duración de la exposición al plomo arsenato diferían entre casos y controles Temas [37]. McDuffie et al informaron de la ausencia de correlación de cáncer de pulmón con riesgo de exposición profesional a cualquier específicas de plaguicidas o pesticidas agrupados por composición química [38]. En contraste, Blair et al estudiaron la experiencia de mortalidad de una cohorte de 3827 hombres blancos con licencia para aplicar los plaguicidas en la Florida para investigar los efectos de salud asociados con la exposición crónica a plaguicidas. Encontraron un mayor riesgo de cáncer de pulmón con el número de años con licencia lo que sugiere que algunos plaguicidas pueden ser cancerígenos en los seres humanos [39]. Del mismo modo, De Stefani et al encontró que los trabajadores empleados en la industria de la construcción, así como las personas expuestas al DDT puede tener un exceso de riesgo de cáncer de pulmón [40]. Becher y asociados también mostró un aumento global de la mortalidad por cáncer y la mortalidad de cáncer respiratorio después de la exposición prolongada al phenoxy herbicidas y dioxinas [41]. Pesatori y compañeros de trabajo reveló que el riesgo de cáncer de pulmón fue mayor entre los que trabajaron como agentes de control de plagas que no lucha contra las plagas de trabajadores [42].

En un estado predominantemente agrícola como Dakota del Norte, donde la agricultura es la ocupación principal, la exposición a diversos plaguicidas y herbicidas es una ocurrencia diaria. Tessier Matsumara y han demostrado que en los humanos líneas celulares de cáncer de próstata LNCaP y PC-3, erbB-2 quinasa fue activado por los plaguicidas químicos de diferentes clases: los insecticidas organoclorados beta-hexa-chlorocyclohexane (beta-HCH), o, p ' - Dichlorodiphenyltrichloroethane (o, p'-DDT), epóxido de heptacloro, los insecticidas piretroides transeuropeas de permetrina, y el fungicida chlorothalonil [43]. Del mismo modo, en otro estudio, Enan y Matsumara examinaron el efecto de o, p'-DDT, el más estrogénica DDT congénere de la familia de los productos químicos y los beta-HCH en la fosforilación de proteínas en las actividades de MCF-7, una línea derivada de cáncer de mama humano Células. Encontraron que o, p'-DDT activado c-neu (HER-2 / neu producto de proteína) en concentraciones extremadamente bajas [44]. En un informe anterior, se ha demostrado que la exposición a plaguicidas se asoció con sobreexpresión de HER-2/neu [45].

Con respecto a la sobreexpresión CD117, nuestro trabajo previo ha demostrado que CD117 se sobreexpresa en alrededor del 30% de los pacientes con ESSCLC [10]. Aunque las técnicas para determinar CD117 pruebas eran diferentes, ya que nuestra prevalencia de sobreexpresión CD117 era diferente de la descrita en estudios anteriores [46, 47], y el hecho de que nuestra población de estudio fue predominantemente rural y consistieron principalmente en la agricultura de la comunidad, Hemos decidido explorar el vínculo entre la sobreexpresión CD117 y la exposición a plaguicidas. Además, a pesar de las pruebas sobre el papel de los plaguicidas en la patogénesis de cáncer de pulmón a través de las vías posibles, como HER-2 / neu, el papel exacto molecular en la tumorigénesis de los plaguicidas en los humanos no está clara en este momento.

Aunque no existen estudios en el cáncer de pulmón, ya sea en los pacientes o en líneas celulares que demuestra la biológicos efectos de los plaguicidas o de sus componentes, nuestros resultados indican que la exposición a plaguicidas efecto, puede estar relacionado con HER-2 / neu, pero no CD117 sobreexpresión en nuestra población seleccionar Con ESSCLC. Se encontró que los pacientes con HER-2 / neu sobreexpresión fueron significativamente más probable que hayan estado expuestos a los plaguicidas (41/53, 77,4%), mejor que los que HER-2 / neu sobreexpresión (47/121, 38,8%) (odds-ratio : 5,38, p <0,01). Nuestros resultados parecen estar de acuerdo con la teoría de campo Cancerización Gazdar el que se establece que la totalidad o gran parte de la aerodigestive epitelio del tracto mutagenized ha sido, tal vez como resultado de la exposición a agentes carcinógenos conduce a múltiples cambios moleculares en las células individuales en última instancia resulta en la carcinogénesis [48] . Aunque existe una relativa escasez de estudios clínicos, estudios experimentales utilizando líneas celulares de cáncer reveló que HER-2 / neu fue activado por diversos insecticidas y fungicidas químicos de diferentes clases [43, 44]. Sin embargo, si esto se traduce en la activación clínica de malignidad, no se ha estudiado hasta el momento. Nuestros datos sugieren que las conclusiones de estos modelos experimentales puede de hecho ser verdad en la carcinogénesis del cáncer de pulmón de células pequeñas. Curiosamente, sin embargo, CD117 sobreexpresión no era más prevalente en pacientes con exposición a plaguicidas (29/54, 53,7%) que los que carecen de ese tipo de exposición (59/120, 49,2%) (odds ratio 1,18, p = 0,12).

Así, la diferencia en nuestra prevalencia de sobreexpresión CD117 en ESSCLC estudios previos y posiblemente no se debe a la exposición a plaguicidas. Hibi et al. [47] informó de que más del 60% de los casos con CPCP sobreexpresan CD117. En otra serie, Sekido et al. [46] reportaron una mayor incidencia de CD117 sobreexpresión (81%) en el CEP. La razón de la diferencia de nuestros resultados y de los informes anteriores se puede atribuir al hecho de que nuestro gran estudio incluyó sólo pacientes con ESSCLC. Aunque la presencia de CD117 no lleva valor pronóstico definitivo, es posible que la sobreexpresión puede ser observado preferentemente en pacientes con CPCP limitado etapas. Informes anteriores utilizados norte o el Western Blot técnicas para evaluar CD117 expresión; ambos de los cuales son más sensibles, pero menos específicas que IHC técnicas [49, 50]. La diferencia en las metodologías pueden también contribuir a la diferencia observada en CD117 sobreexpresión.

Nos damos cuenta de que como con la mayoría de cuestionario basado en estudios, un inconveniente de nuestro estudio de diseño es la posibilidad de un sesgo de recuerdo entre la población de casos. Además, en los casos en que el paciente ha fallecido, los datos se obtuvo de los familiares, que pueden o no haber tenido conocimiento detallado de la exposición a plaguicidas en relación con el tema en cuestión. Técnica de entrevista desempeña un papel fundamental en la mejora de la precisión de recordar y está bajo el control de los investigadores [51]. Hemos intentado reducir al mínimo el efecto de la técnica de entrevistas en los resultados al tener un único investigador realizar todas las entrevistas. Además, se emplearon las preguntas, más que de composición abierta cuestión durante la reunión de la exposición de datos como que se ha demostrado que la disminución de sesgos de memoria [52]. Por último, otro posible inconveniente para nuestro estudio es el hecho de que a pesar de que se reunieron suficientes datos sobre la magnitud de plaguicidas (insecticidas y herbicidas), la exposición, mientras que la aplicación de nuestro cuestionario, pero no hemos podido investigar en la medida de la exposición a determinados plaguicidas y sus componentes. Sin embargo, es posible que el efecto de cada uno de los plaguicidas y los plaguicidas componentes de HER-2 / neu sobreexpresión puede ser mejor evaluado inicialmente CEP utilizando líneas celulares [44].

En conclusión, HER-2 / neu sobreexpresión se vio en algo menos de un tercio de los pacientes con ESSCLC, y se asoció con una menor supervivencia. Por el contrario, se observó sobreexpresión CD117 en ESSCLC aproximadamente la mitad de los pacientes, pero no se correlacionan con el pronóstico. Nuestros datos también sugieren que la exposición a plaguicidas parece estar relacionada con HER-2 / neu sobreexpresión y puede explicar el aumento de la incidencia de sobreexpresión detectados en la población estudiada. Sin embargo CD117 expresión parece ser uninfluenced por los pesticidas, por lo menos en el nivel de exposición analizados en nuestros datos. Futuros estudios epidemiológicos son necesarios para validar nuestros resultados, y también para investigar que los plaguicidas (s) / plaguicida componentes son en realidad relacionados con HER-2 / neu sobreexpresión, de modo que una buena prevención se pueden adoptar medidas. Además, a pesar de la falta de una evidente relación entre los plaguicidas, el pronóstico, y CD117, este marcador de células pueden, no obstante, proporcionar una valiosa diana terapéutica para seleccionar los pacientes con ESSCLC como lo hace para algunos pacientes con tumores del estroma gastrointestinal. Necesario emprender nuevos estudios para investigar esa posibilidad.