Behavioral and brain functions : BBF, 2005; 1: 9-9 (más artículos en esta revista)

Los modelos animales de déficit de atención-hiperactividad

BioMed Central
A Vivienne Russell (russell@curie.uct.ac.za) [1], Terje Sagvolden (terje.sagvolden @ medisin.uio.no) [1], Espen Borgå Johansen (ebjohansen@medisin.uio.no) [1]
[1] Centro de Estudios Avanzados en la Academia Noruega de Ciencias y Letras, Oslo, Noruega
[2] Departamento de Biología Humana de la Universidad de Ciudad del Cabo, Sudáfrica
[3] Departamento de Fisiología, Instituto de Ciencias Médicas Básicas de la Universidad de Oslo, Noruega

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Resumen

Aunque los animales no puede ser utilizado para estudiar el comportamiento humano complejo como el idioma, tienen similares funciones básicas. De hecho, los humanos que tienen trastornos de modelos animales que se comprenden mejor los trastornos que no. El ADHD es un trastorno heterogéneo. La relativamente simple sistema nervioso de roedores modelos han permitido la identificación de los cambios neurobiológicos que subyacen en determinados aspectos el comportamiento de ADHD. Varios modelos animales de ADHD sugieren que el sistema dopaminérgico es funcionalmente afectada. Algunos modelos animales han disminuido las concentraciones extracelulares de dopamina y upregulated los receptores postsinápticos de dopamina D1 (DRD1), mientras que otros han aumentado las concentraciones de dopamina extracelular. En este último caso, las vías son la dopamina que se sugiere que sea hiperactivo. Sin embargo, el estímulo de la liberación de dopamina evocada a menudo se redujo en estos modelos, lo que es compatible con una alteración de la transmisión de dopamina. Es posible que las características de comportamiento de ADHD resultado de la alteración de la modulación de la neurotransmisión de dopamina en cortico-striato-thalamo-cortical circuitos. Hay considerables pruebas de que el sistema noradrenérgico está mal controlada por hypofunctional α 2-autorreceptores en algunos modelos, dando lugar a una mayor liberación inapropiada de norepinefrina. Aspectos de ADHD comportamiento puede ser el resultado de un desequilibrio entre el aumento de noradrenérgico y dopaminérgico disminuido regulación de los circuitos neuronales que involucran la corteza prefrontal. Los modelos animales de ADHD también sugieren que los circuitos neuronales pueden ser alterados en el cerebro de los niños con ADHD. Por lo tanto, es de particular importancia para el estudio de modelos animales de la enfermedad y no normal de los animales. Las pruebas obtenidas de modelos animales sugieren que los psicoestimulantes puedan no estar actuando en el transportador de dopamina para producir el esperado aumento de la concentración de dopamina extracelular en ADHD. Hay pruebas que sugieren que los fármacos psicoestimulantes puede disminuir la actividad motora, aumentando los niveles de serotonina. Además de proporcionar una visión de la neurobiología de ADHD, los modelos animales se están utilizando también para probar nuevos fármacos que se pueden utilizar para aliviar los síntomas de ADHD.

Introducción

Déficit de atención y hiperactividad (TDAH) es el más comúnmente diagnosticado trastorno psiquiátrico de la infancia [1, 2]. Los niños con TDAH se caracterizan por la incapacidad para permanecer sentado todavía, que tienen dificultades para organizar las tareas, son olvidadizo, tienen tendencia a ser fácilmente distraído, fidget, tienen dificultad con tareas que requieren una atención constante y son la toma de riesgo [3, 4 ]. Su comportamiento se divide en dos o tres conjuntos básicos de los síntomas, el deterioro de una atención e hiperactividad / impulsividad que se desarrolla gradualmente en situaciones familiares, con la que se manifiesta antes de la edad de 7 años [3, 5].

La alta prevalencia entre la población y la heredabilidad del TDAH de acuerdo con ADHD está causado por múltiples genes con efecto pequeño tamaño [2, 6]. Se han encontrado asociaciones entre los polimorfismos en varios genes y monoaminérgicas ADHD. Estos incluyen la dopamina D1, D4 y D5 receptor (DRD1, DRD4, DRD5) los genes, los receptores adrenérgicos α 2-gen, la dopamina, norepinefrina y serotonina transportista (DAT1, NET1, SERT1) genes [7 - 19]. Contradictorios resultados negativos también se ha informado de lo que sugiere que diferentes combinaciones de factores genéticos pueden combinar para producir cada grupo temático de las características de comportamiento de ADHD [20 - 23]. Diferentes alelos de genes que codifican proteínas relacionadas con la función de la dopamina afectan diferencialmente a la función cognitiva [24]. El efecto de un solo gen en el comportamiento que se ha descrito como pequeñas causando un ligero sesgo hacia un extremo de un continuo [4, 24].

En numerosos estudios se ha encontrado reducción de volumen cerebral en pacientes con ADHD, en particular la corteza prefrontal, cerebelo, cuerpo calloso, y de los ganglios de la base [25 - 29]. Dopamina altera la estructura y función del cerebro [24]. El genotipo DAT1 preferentemente influido volumen caudado; los individuos homocigotos para el alelo 10-repetir lo que se asocia con ADHD ha caudado volúmenes más pequeños que las personas portadoras del alelo 9-repetir [24]. El genotipo influenciado DRD4 materia gris prefrontal. Los individuos homocigotos para el alelo 4-repetir los menores volúmenes que había personas portadoras otras variantes de los genes [24]. Los estudios de imagen han demostrado anormalidades funcionales en el cuerpo estriado, la corteza frontal y el cerebelo de los pacientes con ADHD [30 - 34].

Los estudios de imagen han revelado robusto aumento de la striatal DAT de hasta un 70% de TDAH en niños y adultos [10, 15, 35]. Aunque no todos los estudios encontró aumento de DAT [36, 37], existe una fuerte posibilidad de que el DAT1 gen se sobreexpresa en el cuerpo estriado del ADHD temas, y que esto resulta en la reducción de la dopamina sináptica.

Los psicoestimulantes son muy eficaces para aliviar los tres grandes grupos de comportamiento de los síntomas de ADHD [38]. Metilfenidato produjo mejoras en la memoria espacial de trabajo, establecidos por desplazamiento de Nueva York [39, 40], y la inhibición de las respuestas de comportamiento previamente adquiridos a los no pertinentes estímulos [34, 41 - 43]. Aumentó la actividad striatal previamente reducido en los pacientes con TDAH [34] y la reducción de flujo sanguíneo cerebral en la corteza frontal y parietal [39, 44].

Los modelos animales de ADHD

Aunque de primates no humanos, están más cerca de los cerebros de los cerebros de los roedores humanos, de modelos de roedores ADHD tienen la ventaja de que son más homogéneos genéticamente, que son menos costosos de mantener, un mayor número de animales de experimentación están disponibles para que no sean utilizados en múltiples estudios , Y mucho más se sabe acerca de la neurobiología de sus primates. El investigador también tiene un mejor control sobre variables tales como la dieta, el medio ambiente, y el aprendizaje de la historia. Roedores modelos tienen sistemas nerviosos más simples, no pueden ser utilizados para estudiar el comportamiento cognitivo complejo como el idioma, pero sus mecanismos básicos de comportamiento son similares a los seres humanos.

El ADHD es un trastorno heterogéneo con cada uno de los pacientes que presenten síntomas de comportamiento muy diferentes, probablemente, como resultado de diferentes combinaciones de factores genéticos y ambientales. Los modelos animales proporcionan invalorable conocimiento de la neuroquímica en aspectos concretos de comportamiento ADHD, en comparación con los controles adecuados. Las diferencias entre el comportamiento de un modelo animal y su control se puede correlacionar con diferencias en su comportamiento neuroquímica y farmacología.

Una lista de criterios para una óptima modelo animal de ADHD Recientemente se sugirió [45] (i) el modelo que debe imitar el comportamiento características fundamentales de ADHD (cara validez), la impulsividad debería estar ausente inicialmente y desarrollar gradualmente en el tiempo, con déficit de atención sostenida Debe demostrarse sólo cuando los estímulos son muy espaciados en el tiempo, la hiperactividad no debe ser observado en una novela, no una amenaza para el medio ambiente, debería desarrollarse con el tiempo, (ii) el modelo debe ajustarse a un fundamento teórico para el ADHD (validez de constructo): Los dos principales procesos de comportamiento que se propone principales factores en la etiología del TDAH, alterado refuerzo de la novela y el comportamiento deficiente extinción de la conducta previamente reforzada, debe demostrarse, (iii) el modelo debe predecir aspectos de la novela ADHD comportamiento, la genética , Y la neurobiología (validez predictiva), y (iv) se debe neurológico, de preferencia un modelo genético.

Utilizamos el concepto "reinforcer" estrictamente en un sentido de comportamiento, sin hacer referencia alguna a los estados subjetivos o cognitivos. La alternativa concepto de "compensación" es más cognitivo y puede connotar varios estados subjetivos como el placer, así como de incentivos y reinforcer [46]. Por lo tanto, no hay una perfecta coincidencia entre reinforcer y recompensa. Preferimos la más descriptiva y menos ambiguamente definidos concepto de reinforcer en lugar de recompensar [4].

Ratas espontáneamente hipertensas (SHR) resultaron ser los mejores y también se caracteriza actualmente el modelo más apropiado de ADHD [45]. SHR cumplir la mayoría de los criterios de validación mencionados y así comparar con casos clínicos de ADHD [45, 47]. Los que tienen bajo desempeño en la elección de 5 de serie de tiempo de reacción (5-Tribunal) tarea se propuso a ser un modelo útil para el atentos subtipo de TDAH [45]. Otros modelos animales se sugirieron para proporcionar información útil relativa a los aspectos de comportamiento ADHD [45].

SHR

SHR exhiben todas las características de comportamiento de ADHD: alteración de la atención sostenida sin evidentes problemas sensoriales, motoras impulsividad, hiperactividad y que no está presente en la novela, no situaciones de peligro, pero se desarrolla en el tiempo cuando reinforcers son poco frecuentes [45, 47]. Similar a los niños con ADHD, SHR mostrar aumento de la variabilidad de comportamiento, la deficiente respuesta de nueva contratación, y hacer significativamente más errores que los controles [45, 47, 48].

Además se ajusten a los criterios de comportamiento de un modelo animal de ADHD, SHR cumple el criterio adicional de que se trata de un modelo genético de ADHD criados de progenitoras Wistar Kyoto (WKY) ratas [49]. WKY servir como válido para el control de SHR ya que sus características de comportamiento son similares a los de otras cepas de ratas [47]. Tres genes candidatos dopamina (DRD2, DRD4, y DAT) y secuenciado en SHR WKY [Mill et al., No publicado]. No se encontraron diferencias en los genes DRD4 o DRD2, sino un 160 bp de inserción se encontró en la región no codificante aguas arriba del exón 3 de la DAT1 gen que es de importancia ya que la variable número de repeticiones en tándem en la región 3'-no traducida del gen DAT Se ha asociado con el ADHD en varios estudios de la familia [7, 9, 10, 14, 15]. Una posible alteración en la regulación de los genes DAT1 está de acuerdo con los resultados de la expresión de genes que DAT1 transitoriamente se redujo en SHR mesencéfalo postnatal durante el primer mes y el aumento de adultos SHR en comparación con los controles [50, 51]. DAT1 alteraciones en la expresión de los genes pueden afectar a la captación de dopamina y reutilización. Disminución de la expresión de DAT1 reducirá reuptake y aumentar el metabolismo de la dopamina. Las diferencias en el metabolismo de la dopamina se han reportado para los niños y adultos con ADHD [52, 53], que está en consonancia con los cambios en el desarrollo DAT1 expresión y de los consiguientes cambios en la absorción de la dopamina. DOPA descarboxilasa actividad resultó ser el aumento en el mesencéfalo de los niños y disminuyó en la corteza prefrontal de los adultos con ADHD en comparación con los controles [52, 53]. La reducción de DAT1 expresión a una edad temprana podría reducir recaptación de dopamina, con lo que la reutilización y la reducción de la dopamina que requiere el aumento de la síntesis de la dopamina por DOPA descarboxilasa. En los adultos, el aumento de expresión de DAT1 puede aumentar los reuptake de la dopamina, lo que reduce la necesidad de la síntesis de DOPA descarboxilasa.

SHR parecen tener mayor tónico dopamina extracelular en el núcleo accumbens shell [54]. Sin embargo, en consonancia con el aumento de DAT1 expresión en el cuerpo estriado SHR adulta, los niveles de dopamina extracelular se redujo en el núcleo caudado [55, 56] y la d-anfetamina estimulada a través de la liberación de dopamina DAT1 es mayor que en el cuerpo estriado SHR WKY [54, 57, 58 ]. Las pruebas sugieren que DAT1 es hypofunctional en SHR, ya que a pesar del aumento del número de DAT, la inhibición de la absorción de la dopamina por las bajas concentraciones de metilfenidato o el aumento de la nomifensine estimulada eléctricamente liberación de dopamina en la misma medida en SHR y WKY núcleo accumbens, caudado y putamen [58, 59]. Estos hallazgos sugieren que el aumento de la expresión de genes DAT1 puede reflejar un intento de compensar el aumento de tónico dopamina extracelular en el núcleo accumbens shell de SHR o el aumento de DAT1 expresión pueden producirse en un intento de compensar la disminución de la función de DAT1 en adultos SHR cuerpo estriado.

La hipertensión arterial es un factor de confusión en el SHR modelo de ADHD. Sin embargo, SHR no desarrollan hipertensión hasta que son adultos, de 10 a 12 semanas de edad, mientras que la hiperactividad se observa a los 3 a 4 semanas de edad antes de que entren en la pubertad [55]. En un intento de mapa trait loci cuantitativo de fenotipos complejos, REH se cruzaron con un Brown Noruega congenic cepa de generar un conjunto de cepas recombinantes puras [60]. El análisis de su comportamiento puso de manifiesto que la locomoción asignadas a los cromosomas 3, 8 y 18 mientras que la hipertensión expuesto multigenic complejidad con el medio ambiente y antecedentes genéticos como factores contribuyentes. La hipertensión arterial fue mayor cuando se mide por comparación con cateterismo directo radiotelemetry SHR lo que sugiere que la hipertensión es un producto del estrés dependen de los productos básicos rasgo de expresión [60]. SHR comportamiento se sugirió que el resultado de una interacción entre la genética y el medio ambiente [60], al igual que el ADHD [4, 6, 23].

Además de las similitudes genéticas y de comportamiento para el ADHD, SHR exposición cerebro patología similar a ADHD. SHR volúmenes cerebrales, en concreto la corteza prefrontal, corteza occipital, y el hipocampo, son más pequeños que los controles [61]. La RM reveló aumentado significativamente el volumen ventricular en comparación con SHR WKY a los 3 meses de edad [61]. Hay un menor número de neuronas en estas áreas cerebrales en comparación con WKY [62 - 64].

Los resultados obtenidos con SHR han previsto nuevas alternativas a las teorías existentes acerca de la etiología del TDAH. Un importante segundo mensajero sistema de señalización de calcio es disfuncional en SHR [65, 66] sugiere que varios sistemas neurotransmisores podría verse afectada en ADHD. En comparación con WKY, SHR tienen menos cerebro Ca 2 + ATPasa actividad [67]. Debido a la liberación de neurotransmisores depende de la afluencia de calcio, una perturbación en la gradiente de concentración de calcio a través de la membrana celular puede disminuir el flujo de iones de calcio en la célula y de perjudicar la liberación de neurotransmisores [65]. Disminución del flujo de calcio a través de los canales NMDA también perjudicar intra e intercelulares de señalización, así como la PLP, el análogo neuronal de aprendizaje [4, 68].

Calcyon, una proteína transmembrana implicados en DRD1/DRD5 señalización, ha sido implicado en el TDAH [69]. Polimorfismos de los genes calcyon (DRD1IP) han sido asociadas con ambos atentos e hiperactivo / impulsivo subtipos de TDAH [Laurin et al. Presentado]. Calcyon permite a los Gs-típicamente vinculados DRD1/DRD5 cambiar de Gs a Gq acoplamiento, estimulando así-inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) con el volumen de negocios resultante de la liberación de calcio intracelular tiendas. Este efecto requiere un paso de cebado heteróloga Gq-vinculada proteína G-activación de los receptores acoplados. DRD1 posterior activación de las causas de elevación de calcio intracelular que desencadena calcyon acumulación en la membrana plasmática [70]. SHR parecen haber una alteración en el metabolismo del calcio. El aumento de calcio intracelular podría interferir con calcyon translocación a la membrana celular y, con ello, perjudicar DRD1/DRD5 función. Alternativamente, la función alterada calcyon podría perjudicar DRD1/DRD5 afectan a la función de cambio de Gs a Gq enganche, con lo que también alterar la concentración de calcio intracelular. Estos resultados sugieren que la principal perturbación en ADHD pueden estar situados en los factores que regulan los mecanismos de señalización DRD1/DRD5 postsináptica, por lo tanto, calcyon y otros DRD1/DRD5 de señalización relacionadas con proteínas y péptidos merecen una investigación más a fondo [Laurin et al, presentado]. La hipótesis de que calcyon puede ser una alteración primaria en el ADHD podría ser probado en modelos animales, en particular SHR.

Otros modelos animales de ADHD

Varios otros modelos animales de ADHD se han propuesto. Estos modelos fueron desarrollados a través de la manipulación genética, la exposición a toxinas, en la crianza de aislamiento social, o la interferencia con los sistemas neuroquímicos. Sin embargo, varios no cumple los criterios de los modelos animales de ADHD [45] y, por lo tanto, han sido excluidos de la presente revisión. Estos incluyen el Nápoles de alta excitabilidad rata (NHE), WKHA rata, ratón acallosal, hyposexual rata, rata expuestos a los PCB, el plomo-expuestos ratón, rata y criados en aislamiento social [45].

Los motivos de exclusión se brevemente de la siguiente manera: NHE son hiperreactivos en la novela, el medio ambiente, no son hiperactivos o impulsivos en un ambiente familiar, y no se han demostrado ser perjudicado en la atención sostenida [142, 143]. WKHA ratas son hiperactivos pero no son impulsivos [47, 144 - 146]. El ratón se convierte en acallosal hiperactivo en el tiempo y muestra alteración de adquisición de aprendizaje de tareas acondicionado [147]. Sin embargo, la impulsividad disminuye en el tiempo con las repetidas pruebas de que no es característica de ADHD. Bifenilos policlorados (PCB) administrados ya sea pre o post-causa hiperactividad en ratas pero no vayan en menoscabo de la atención sostenida [148 - 150]. Posnatal infantil ratones de la exposición al plomo provoca ataxia e hiperactividad [151] produce plomo, pero muchas otras complicaciones que excluiría a un diagnóstico de ADHD. Rat cachorros criados en aislamiento social mostrar hiperactividad en la novela, el medio ambiente y el aumento de los errores de omisión y de perseveración [152]. Sin embargo, estas ratas no son impulsivos y se intacta en el medidas de tarea en la adquisición de 5 elección de serie de tiempo de reacción (5-Tribunal) la prueba de una atención constante. Además, los niños criados en aislamiento social no sería diagnosticado como ADHD.

Insight proporcionada por los modelos animales de ADHD

Una de las conclusiones más importantes es el hecho de que los modelos animales de ambos atentos e hiperactivo / impulsivo subtipos de TDAH responden de manera diferente a psicomotor drogas en comparación con los controles lo que indica que se han alterado los sistemas de neurotransmisores en el cerebro. Esto pone de relieve la necesidad de estudiar los modelos animales de ADHD normal en lugar de los animales con el fin de obtener una perspectiva de los mecanismos que subyacen a los efectos beneficiosos de los fármacos utilizados para tratar a los niños con ADHD.

Neuroadaptations conduce a la adicción a las drogas psychostimulant participación de la misma glutamato dependientes de los mecanismos celulares que permiten el aprendizaje y la memoria [87]. Del mismo modo, los mecanismos neuronales implicados en los disturbios de comportamiento de los modelos animales de ADHD son compatibles con alteraciones de la dopamina y / o noradrenalina mediada por la modulación de glutamato dependientes de los mecanismos celulares que permiten el aprendizaje y la memoria.

Los diversos modelos animales de ADHD se centran en diferentes aspectos de la sintomatología TDAH y proporcionar conocimientos sobre el TDAH única neurobiología. También ponen de relieve la estrecha interrelación entre serotoninérgicos, dopaminérgicos y de los sistemas noradrenérgico. Los cambios en un sistema puede alterar la función de los otros sistemas de monoaminérgicas y alterar los circuitos neuronales que controlan el comportamiento.

Hay pruebas convincentes de una disfunción en el sistema dopaminérgico varios modelos de ADHD. El sistema dopaminérgico parece ser hypofunctional en SHR, el ratón mutante coloboma, 6-OHDA lesioned rata, ratón KO-DAT (hyperdopaminergia extracelular aunque también puede contribuir a su comportamiento) y los que tienen bajo desempeño en el Tribunal 5-tarea. No existen pruebas convincentes que sugieren que la alteración subyacente se encuentra principalmente en el serotoninérgicos u otro neurotransmisor del sistema, a pesar de la mejoría de los síntomas del ADHD puede deberse, en parte mediado por las drogas que actúan sobre el sistema noradrenérgico y serotoninérgico.

La dinámica de desarrollo de la teoría ADHD [4] explica cómo los cambios de comportamiento relacionados con el TDAH puede ser el resultado de deficiencia de los procesos de fortalecimiento y la extinción como resultado de una hypofunctional sistema dopaminérgico y un fuerte gradiente de demora en ADHD [4, 186]. Alteración de la función de la dopamina en el sistema mesolímbico puede causar síntomas de ADHD demora aversión, hiperactividad en un ambiente familiar, impulsividad, una atención deficiente, el aumento de la variabilidad de comportamiento y la falta de extinguir previamente adquiridos comportamiento [4]. Mesocortical deficiencia de la dopamina mediada por la modulación de los circuitos de la corteza prefrontal pueden afectar el comportamiento de planificación (función ejecutiva). Hipofunción de la nigrostriatal sistema puedan menoscabar la modulación de la dopamina cortico-striato-thalamo-cortical circuitos que controlan la función motora dando lugar a aparente retraso en el desarrollo, torpeza, y neurológicas "signos blandos" [4].

El desarrollo de los síntomas de ADHD podrían ser el resultado de la inapropiada aumento de los niveles de dopamina en una etapa temprana de desarrollo que causan cambios compensatorios que posteriormente dan lugar a las neuronas de dopamina hypofunctional alteración de refuerzo y / mecanismos de extinción [4, 139, 186]. Los niños que han estado expuestos a niveles elevados de dopamina en el cerebro como resultado prenatal de las madres tomando drogas de abuso, presentan ADHD-como el comportamiento [187]. La exposición a drogas de abuso aumenta la concentración extracelular de dopamina, lo que reduce la inhibición de la autoreceptor VTA neuronas de dopamina y el glutamato aumenta impulsado por la actividad de las neuronas que contienen dopamina [187 - 190]. Las consecuencias del aumento de la dopamina extracelular se demuestra en la DAT-KO ratón normal que pierde el efecto inhibidor de la dopamina en la neurona DRD2 tasa de disparos en el VTA y la sustancia negra, así como de la regulación de la liberación de dopamina DRD2 función en el cuerpo estriado [190]. El mecanismo se sugiere implicaría un aumento de los receptores AMPA mediada por la transmisión excitatoria y la disminución de los receptores de glutamato metabotrópicos inhibitorio en la función de las neuronas de dopamina VTA [187, 188, 191]. El aumento de la activación por glutamato inicialmente causas VTA sensibilización de las neuronas de dopamina con posteriores adaptaciones en el núcleo accumbens [191]. El aumento de glutamato en coche se sugiere llevar a fisiopatológicos que se derive de la alta concentración intracelular de Ca 2 +, que da lugar a la alteración de la función de las neuronas de dopamina VTA y la adaptación [191]. Del mismo modo, los síntomas del ADHD puede ser el resultado de la adaptación a las inicialmente el aumento de la dopamina extracelular en el VTA de la mesencéfalo como resultado de efectos genéticos y ambientales en una fase muy temprana de desarrollo que da lugar a un aumento de glutamato en coche y la posterior pérdida de la función de las neuronas de dopamina.

La dinámica de desarrollo de la teoría ADHD [4] explica como síntomas de ADHD, incluyendo problemas con la atención sostenida, puede ser el resultado de alteración de la dopamina función dando lugar a un fuerte gradiente de demora y pobres estímulo control de la conducta cuando reinforcers son poco frecuentes. Atención sostenida también está controlada por noradrenérgico proyecciones del locus coeruleus a la corteza prefrontal. Hay considerables pruebas de que el sistema noradrenérgico está mal controlada por α 2-autorreceptores en SHR, en especial a altas tasas de liberación de norepinefrina. Esto puede ser visto como la hiperactividad del sistema noradrenérgico, especialmente cuando locus coeruleus neuronas son estimuladas en el aumento de los estados de excitación. El aumento de la liberación de noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpática puede dar lugar al desarrollo de la hipertensión. Alteración de la regulación de liberación de noradrenalina en la corteza prefrontal podría dar lugar a síntomas similares al TDAH.

Es interesante observar que, si bien los distintos modelos animales tienen orígenes muy diferentes, que tienen en común, ya sea aumento o disminución de la dopamina tónico y / o disminución de phasic liberación de la dopamina. Algunos modelos también muestran pobres regulación de las neuronas del locus coeruleus y noradrenérgico hiperactividad. Estas alteraciones pueden ser primarias o compensatorios pueden reflejar cambios en la respuesta a las más básicas disturbios en la neurotransmisión, como la deficiencia de SNAP-25 o con problemas de Ca 2 + señalización.

Las investigaciones futuras deben centrarse en la determinación de los efectos precisos de psychostimulant drogas en el sistema nervioso de los modelos animales de ADHD. Psicoestimulantes afectan a los modelos animales de ADHD normal de los animales y diferente, lo que sugiere que el sistema nervioso de la ADHD modelo ha sufrido cambios adaptativos que altera los efectos de los fármacos utilizados para tratar el ADHD. DAT-KO ratones proporcionar pruebas convincentes de que las drogas psychostimulant reducir la hiperactividad de serotonina mediante el aumento de tono. Antagonistas de los receptores de la HT 2A se presentan para invertir ADHD-como en el comportamiento de algunos modelos animales. Para comprobar si este es un hallazgo de importancia general para el ADHD, otros modelos animales como el SHR debe tratarse con HT 2A antagonistas para confirmar si sus ADHD-como comportamiento es similar invertido. Una vez que esto está establecido, la realización de nuevos ensayos para ver si los efectos beneficiosos de HT 2A y psychostimulant antagonistas de las drogas puede prevenirse por los bloqueadores de los receptores postsinápticos DRD1 sería de interés, con el fin de probar la teoría de la dinámica de desarrollo ADHD [4] propuesta de que el ADHD Síntomas similares pueden ser explicados por deficiencia de la función dopaminérgica, y que los psicoestimulantes mejorar phasic liberación de dopamina.

El ADHD es un trastorno heterogéneo, sugirió que el resultado de una combinación de factores genéticos y ambientales. Los modelos animales sólo pueden imitar ciertos aspectos de la compleja sintomatología de ADHD y en el mejor de proporcionar factible hipótesis acerca de las causas subyacentes de los aspectos específicos del comportamiento ADHD. Estas hipótesis se pueden probar en la clínica. Los modelos animales también se pueden utilizar para probar posibles medicamentos para el tratamiento del ADHD.

Las futuras investigaciones sobre modelos animales de trastornos humanos, sin duda, promover una mejor comprensión de la contribución de factores neurobiológicos específicos de comportamiento de los componentes, como la atención, el fortalecimiento y la extinción que parecen ser importantes para comprender el ADHD.

Agradecimientos

Este documento forma parte del proyecto "Atención trastorno (TDAH): de los genes a la terapia", realizado en el Centro de Estudios Avanzados (CAS) en la Academia Noruega de Ciencias y Letras, en Oslo, en 2004/05. Los autores desean agradecer a CAS, la Universidad de Ciudad del Cabo de Sudáfrica y del Consejo de Investigación Médica de apoyo.