Thrombosis Journal, 2005; 3: 8-8 (más artículos en esta revista)

Comparación de la incidencia o de riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) seleccionados entre los clínicos y marcadores de riesgo hereditario: una basada en la comunidad estudio de cohortes

BioMed Central
Michael Spannagl (mispannagl@t-online.de) [1], Lothar AJ Heinemann (heinemann@zeg-berlin.de) [2], tailandés DoMinh (dominhthai@zeg-berlin.de) [2], Anita Assmann (assmann @ Zeg-berlin.de) [2], Wolfgang Schramm (w.schramm @ med.uni-muenchen.de) [1], Rolf Schürmann (rolf.schuermann @ schering.de) [3]
[1] Ludwig-Maximiliano de la Universidad de Munich, Klinikum der Universität, Abteilung Haemostasiologe, Ziemssenstr.1, 80336 Muenchen, Alemania
[2] Centre for Epidemiology & Health Research Berlin, Invalidenstr.115, 10115 Berlin, Germany
[3] Schering AG, SBU Fertility Control/Hormone Therapy, 13342 Berlin, Germany

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Resumen
Antecedentes

Se dispone de poca información de base en la comunidad a largo plazo del TEV estudios de cohorte para comparar el riesgo de trombosis absoluta establecido clínica y genética de los factores de riesgo.

Materiales y métodos

La incidencia de tromboembolismo venoso (TEV) se observó durante 10 años de período de observación en el BAvarian ThromboEmbolic Riesgo (BATER) estudio, un estudio de cohorte de 4337 mujeres (edad 18-55 años). Reunimos datos sobre la demografía, la vida reproductiva, el estilo de vida, condiciones y enfermedades, y en particular los posibles factores de riesgo de TEV con un cuestionario autoadministrado. El objetivo fue presentar las tasas de incidencia de TEV y para mostrar el riesgo relativo estimado asociados con diferentes clínicas y factores de riesgo genético.

Resultados

34 nuevos, de medios de diagnóstico confirmado TEV hechos ocurrieron durante el tiempo de observación de la mujer-32656 años (WY). La incidencia global de ETV fue de 10,4 por 10 4 WY. Las tasas de incidencia varían notablemente entre las distintas cohortes de riesgo. La mayor incidencia se observó en las mujeres con historia previa de TEV, seguida de la historia familiar de TEV. Ninguno de los medidos "genéticamente relacionados con los marcadores de riesgo" (antitrombina, proteína C, FVL, la mutación de la protrombina, o MTHFR) mostraron un significativo riesgo de TEV.

Conclusión

La mayoría de los factores de riesgo de TEV discutido no mostraron asociación significativa con la aparición de nuevos VTEs debido a la pequeñez de los números. Sólo en primer grado historia familiar de TEV propia historia y de un TEV caso anterior ilustra una asociación significativa con el futuro TEV. Información clínica parece ser más importante para determinar el futuro riesgo de TEV genéticamente relacionados con pruebas de laboratorio.

Antecedentes

A largo plazo, basadas en la comunidad los estudios de cohorte diseñado para evaluar o comparar tanto el riesgo adquirido y heredado de los factores de riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en las mujeres jóvenes se carece, sólo un estudio de cohorte danesa diseñado y llevado a cabo para examinar los factores de riesgo cardiovascular y la Relación con el factor V Leiden (ADN se obtuvo más tarde durante el seguimiento) [1].

La información es poco frecuente en las diferencias comparativas en las tasas de incidencia y de las estimaciones de riesgo a través de diferentes clínicas y los factores de riesgo de TEV heredado genera en una comunidad, es decir, hace de cabeza a cabeza comparaciones posibles dentro de un estudio.

Una comunidad basada en el estudio de factores de riesgo tromboembólico comenzó a mediados de los años 1990 en Baviera, la BAvarian BAvarian ThromboEmbolic ThromboEmbolic ThromboEmbolic ThromboEmbolic estudio de riesgo Riesgo (BATER), se centró en la mujer en edad reproductiva [2 - 4]. Clínicos y marcadores de riesgo hereditario de la TVP, la historia de vida de las condiciones o los medicamentos, y la historia familiar de enfermedades cardiovasculares se documentaron de 1993-2003, es decir, de revisar cuidadosamente los resultados de las quejas o posiblemente relacionadas con la aparición de Coágulos venosos.

El objetivo de este trabajo es presentar las estimaciones de riesgos para TEV marcadores de riesgo disponible en un estudio, y para proporcionar tasas de incidencia asociados con estos factores de riesgo sobre la base de nuevos TEV casos observados durante el seguimiento.

Métodos

Material y métodos de largo plazo de este estudio de cohortes se ha descrito en detalle en anteriores publicaciones [2, 3] y, en particular, en una reciente publicación en esta revista [4]. En resumen, hemos estudiado una cohorte de 4337 mujeres jóvenes (18-55 años) que viven en Baviera, que había por lo menos un seguimiento.

Los datos sobre la demografía, la vida reproductiva, condiciones y enfermedades, y en particular los posibles factores de riesgo de TEV fueron recolectados a través de un cuestionario autoadministrado y las posteriores investigaciones de teléfono - de ser necesario-para complementar, aclarar y verificar la información en los cuestionarios para establecer el año 1993 como punto de partida común para todos los miembros de la cohorte.

La fuente de los datos sobre las nuevas (incidente) TEV casos fue el cuestionario de seguimiento (auto-reporte de TEV o síntomas potencialmente compatibles con TEV) formulados por los participantes del estudio. Esta información se complementó con entrevistas telefónicas con la mujer y con el médico. Un revisor externo médico asignado todos los presuntos casos de ETV una de las cinco categorías a raíz de una decisión a priori define esquema: DETERMINADO (la confirmación por pruebas de imagen), PROBABLE (inequívocas pruebas de imagen, otras pruebas confirmatorias positivas, y la terapia anticoagulante), POSIBLES (inequívoco de imágenes Prueba, la sospecha en las otras pruebas, pero no la terapia anticoagulante), POTENCIAL (sólo en el diagnóstico clínico, sin adicionales de diagnóstico, y no el tratamiento anticoagulante), y NO TEV (diagnóstico alternativo). Los detalles se dieron en una reciente publicación en esta revista [4].

Los posibles y potenciales TEV casos fueron excluidos del análisis en el presente trabajo de diagnóstico a causa de la incertidumbre.

Las mujeres con una historia de cáncer, con enfermedades crónicas del hígado, o con el síndrome conocido antiphospolipid no estuvieron presentes en el estudio.

Después de haber dado el consentimiento informado a las mujeres incluidas en este estudio dio una muestra de sangre en la entrada en el estudio. Un comité de ética independiente aprobado todas las actividades relacionadas con el estudio.

Plenario muestras de sangre obtenidas de los sujetos en reposo. La sangre se puso en tubos con citrato trisódico. El plasma fue elaborado poco después de venopunción por centrifugación durante 15 minutos con 3000 a 4000 rpm a temperatura ambiente y se almacena a - 20 ° C.

Antitrombina y de proteína C en plasma fueron medidos por ensayos de sustrato cromogénico (Dade Behring, Marburg, Alemania). Por antitrombina (AT), la actividad contra el factor IIa fue determinado, la actividad de proteína C se midió después de la activación de la proenzyme por el veneno de serpientes. Plasma actividades se ofrecen como porcentaje (% del normal), de un conjunto de plasma humano normal.

Déficit de proteína C se definió como menos de 77% de los normales (5 º percentil de la falta de casos de la cohorte). Deficiencia de antitrombina, si se suponía menos del 81% de los normales (5 º percentil)

Se aisló el ADN genómico por medio del ADN de sangre QIAmp ® Kit (Qiagen), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los polimorfismos genéticos factor V R506Q (G1691A), y el 5 de protrombina G2010A -, 10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) A223V (C677T) se determinaron mediante un multiplex PCR con cebadores específicos de alelo ligeramente modificar un método descrito previamente [5].

Todos los análisis de sangre fueron realizados en una manera ciega, es decir, los investigadores no tenían la información clínica, ni el acceso a la base de datos clínicos.

La base de datos se ha estructurado para dar cabida a los dos concurrentes, así como las variables tiempo-dependientes. Concurrente variables son variables, que describen la situación de la mujer en el momento de la respuesta al cuestionario, mientras que el resultado es variable en función del tiempo. Si bien las variables concurrentes se celebraron en un conjunto de datos fijos, un periódico de datos que contiene información sobre la incidencia de TEV eventos a lo largo de un eje temporal se ha creado para cada uno de los participantes, utilizando meses como unidad de medida. En este conjunto de datos, todas las exposiciones de interés en este trabajo, como factores de riesgo de TEV incluyendo marcadores genéticos, se refieren a la base de referencia.

Algunas de las variables de interés (edad, IMC, Proteína C, AT) eran continuas. Estas variables se dichotomized con el fin de definir un categórico estado de exposición (expuestos - no expuestos) para el análisis basado en la incidencia o la regresión logística. Estamos separados arbitrariamente la continuidad en dos intervalos de aproximadamente igual como la edad bajo / más de 30 o IMC bajo / más de 25 (kg/m2), a fin de tener suficiente para el análisis de los casos con mayor estratificación. Por proteína C AT y hemos utilizado el 5 º percentil inferior (de la distribución de los casos no) como punto de corte. Este límite se considera como de costumbre definición de "deficiencia" y por lo tanto clínicamente relevantes [6].

Descriptivos simples cuadros fueron preparados. Todos los análisis relativos a la incidencia de TEV eventos se realizaron en el tiempo sumando individual del tiempo de observación (1993 hasta el último contacto) para diferentes cohortes de la exposición y en total.

Además de la tasa de incidencia global de ETV por 10000 mujer-años de observación (WY), se calcularon las razones de tasas de incidencia también para comparar la incidencia de los diferentes sub-grupos, por ejemplo, las mujeres con factor V Leiden (FVL) mutación en comparación con las mujeres sin este Mutación genética.

El cálculo del riesgo relativo de incidencia de TEV se basa en el análisis de regresión logística.

Todos los análisis se realizaron con el paquete estadístico SAS STATA 8,2 o 8,2.

Resultados

El conjunto de la cohorte 4337 abarca las mujeres con la suficiente información en 1993 y uno de seguimiento en la posición mínima. El período de observación para el análisis de nuestras actuales 32656 WYs desde 1993.

Inicialmente, 6082 mujeres elegibles fueron invitados a participar en el estudio. De ellos, 4372 (71,9%) está de acuerdo a participar en el seguimiento y con la toma de muestras de sangre. La principal razón de la no participación es la toma de sangre.

El seguimiento se realizó hasta el año 2003 como máximo, o de otro modo terminará en el momento en que el último contacto fue posible obtener información sobre las nuevas condiciones en que puede haber tenido lugar. 2076 las mujeres podrían ser objeto de seguimiento hasta el 2002 / 3 (47,9%), 595 (13,7%), las mujeres no participaron en actividades de seguimiento antes de 1999-2001, y la mayor proporción de mujeres que desertaron durante los primeros años antes de 1999 (38,4% ). Así, el período de seguimiento fue censurado algún tiempo antes de 2002 / 3 para aproximadamente la mitad de los miembros de la cohorte, es decir, el último contacto se define como "final del seguimiento".

Treinta y cuatro nuevos casos de TEV se produjeron en el período de observación. Estos casos fueron finalmente confirmados y definirse de acuerdo con diagnóstico de certeza de un revisor médico independiente como definitivas (n = 31) o probable (n = 3). Los casos con posibles o potenciales TEV (n = 17) fueron excluidos de los nuevos análisis de diagnóstico de baja a causa de la certeza, es decir, no está claro si clasificarlos en el grupo de casos o no casos.

De las 34 definitivo / probable TEV casos 18 casos (= 52,9%) se asociaron con "causas clínicas de ETV", y 16 (= 47,1%) fueron los llamados "idiopática" VTEs. Los siguientes "causas clínicas" se observaron antes de la aparición de la nueva TEV: 4 con TEV anterior, el 3 de embarazo y puerperio, 4 después de un accidente, 2 después de la cirugía, el 3 de inmovilización, y 2 después de largos viajes en posición sentada.

El cuadro 1 muestra el perfil de los datos disponibles en la línea de base (1993) para obtener una impresión del grupo de seguimiento.

La edad media fue de 26 ± 8,6 años, sin embargo, para la variable edad dichotomized hemos utilizado como punto de corte 30 años como consecuencia de que en los estratos que figuran TEV casos en ambos grupos de edad. La frecuencia de otros datos, los antecedentes familiares (parientes de primer grado), de las enfermedades potencialmente pertinentes, las condiciones y los parámetros de laboratorio genético se presenta en el cuadro 1. Homo-y heterocigotos portadores de la mutación se analizaron juntos debido a los pequeños números o portadores homocigotos.

Cuadro 2 se presentan las características de los 34 casos de ETV y el resto de "no casos" en la cohorte. La diversidad de cifras totales en la tabla son debidas a falta de información sobre todo en los casos y no las características genéticas.

Hay algunas notables diferencias entre los casos y no casos que afectan a las diferencias en las estimaciones de riesgo de ETV en nuevos análisis, como las tasas de incidencia, las razones de tasas de incidencia, así como estimaciones de riesgo relativo (véase más adelante): los casos resultaron ser mayores, a tener un Mayor proporción de IMC elevado, de la historia anterior de la TVP, de la historia familiar de TEV (parientes de primer grado). Historia familiar de las venas varicosas, el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y no se incluyeron como factores de riesgo de TEV, pero con condiciones para una posible clasificación errónea de los encuestados (la historia pasada no fue validado).

Aunque la frecuencia de factores de riesgo genético conocido para TEV (específicamente mutación FVL y la mutación de protrombina) parece ser mayor en los casos en que los no casos, esto no fue estadísticamente significativa (ver comparaciones). Sólo 6 de las 34 mujeres que sufren de TEV definitivo o probable mostró ningún marcador establecido de trombofilia en el laboratorio pantalla. Dos de los 6 pacientes en este grupo había graves trombofilia con la combinación de la deficiencia de proteína C (48% de la actividad) y heterocigotos factor V Leiden o la mutación homocigótica FVL. Los otros 3 pacientes mostraron sólo un marcador positivo de laboratorio y eran heterocigotos para FVL (n = 2) o mutación de protrombina (PTM, n = 1). Las cifras sin embargo son demasiado pequeños para la sub-análisis. 24 pacientes no mostró detectables marcador de trombofilia, 2 de estos pacientes demostraron una homocigotos MTHFR mutación.

Observamos 34 nuevos definido / probable TEV casos en el 32508 WYs de observación, es decir, una tasa de incidencia de 10,4 por 10000 WYs.

El cuadro 3 muestra las tasas de incidencia de TEV estratificado por presencia (= expone) o ausencia (= no expuestos) de las variables consideradas como potenciales "factores de riesgo" en este análisis. Marcadas diferencias de las tasas de incidencia se observaron en todas las variables enumeradas en el cuadro 3, es decir, la comparación de la incidencia entre expuestos y no expuestos en cada una de las variables. Varios de los 15 parámetros de comparación mostraron significativamente elevados coeficientes de la tasa de incidencia (riesgo relativo): algunas variables demográficas (edad avanzada, índice de masa corporal elevado), los datos de la historia clínica (historia previa de TEV, historia familiar de TEV o historia familiar de venas varicosas) . Pero, para nuestra sorpresa ninguno de los establecido en los marcadores genéticos de riesgo de ETV mostró un aumento significativo del riesgo de TEV en este análisis. Sin embargo, tomando las estimaciones del riesgo en el valor de cara, tres de los cinco marcadores (FVL positivo, la mutación de la protrombina, y la proteína C) se muestra a 2 veces más en riesgo, aunque no estadísticamente significativo. Estas sin embargo son sólo bruta de las comparaciones, es decir, no toman en cuenta la influencia simultánea de cualquiera de los otros factores de riesgo de TEV.

Similar a la evaluación de las estimaciones de riesgo relativo utilizando la proporción de la tasa de incidencia en la cohorte enfoque, la evaluación con crudo mostró una odds ratio de conjunto de casi idénticos marcadores de riesgo significativo (cuadro 4): mayor edad, el IMC elevado, la historia personal de la anterior TEV , La historia familiar de TEV y las venas varicosas, pero además también los antecedentes familiares de infarto de miocardio. Ninguno de los cinco marcadores genéticos se asoció significativamente con el riesgo de TEV en el crudo evaluación de los riesgos.

Cuando la evaluación de riesgos de todos los parámetros mencionados se sometió a un análisis plenamente ajustada, es decir, el control de todas las demás variables respectivas, los resultados globales fueron alrededor de la misma, pero sólo la mayor edad, la historia personal y familiar de TEV aumentó significativamente el riesgo de TEV en los 10 Años. Ninguno de los marcadores genéticos tenido un impacto estadísticamente significativo sobre el riesgo de ETV - no incluso después del ajuste para otros factores de riesgo potenciales. Sin embargo, las dos mutaciones y medir la proteína C se mantuvo aparentemente en un nivel de riesgo elevado TEV - aunque estos resultados no fueron estadísticamente significativos.

Prácticamente idénticas estimaciones del riesgo se observó cuando la regresión de Cox se utilizó en lugar de la regresión logística (datos no presentados), aunque de nuevo basado en un pequeño número de casos expuestos. Inestable estimaciones de riesgos debido a los pequeños números y muchas variables de ajuste no puede ser excluido.

No hay interacción significativa términos se encontraron en los análisis (datos no presentados).

Discusión

Que sepamos, no hay largo plazo basadas en la comunidad los estudios de cohorte diseñado para evaluar o comparar el riesgo heredados o adquiridos de los factores de riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en mujeres menores de 50 años, con excepción de un estudio de cohortes que danesa , Al menos inicialmente, en general orientadas por factores de riesgo cardiovascular, y no específicamente TEV (ADN se obtuvo más tarde durante el seguimiento) [1]. Por otra parte, este estudio se centró específicamente en el factor V Leiden.

Es nuestro objetivo para evaluar o comparar el riesgo absoluto y la proporción de riesgo establecido clínicas o los marcadores genéticos de riesgo para TEV. En el pasado, la mayoría de los factores de riesgo de TEV estudios se limitaron a clínicamente disponible marcadores como la edad, IMC, TEV anterior, antecedentes familiares, factores o aguda (inmovilización, cirugía, accidentes, el embarazo y el puerperio, y el uso de anticonceptivos hormonales) y sobre la base de Clínica o transversal, observacional estudios o análisis en bases de datos administrativos. Muchos estudios observacionales o de estudios de cohorte en mujeres jóvenes no considera factores heredados (visión general acerca de la incidencia y factores de riesgo en los estudios [7, 8]]. Estudios de cohortes en la población rara vez incluidas o informó de marcadores genéticos y de trombofilia adquirida, el estilo de vida relacionados con los factores de riesgo, excepto el Estudio de Salud de Médicos por ejemplo - sin embargo este último sólo para los hombres mayores de 40 años [9], o el mencionado danés Estudio de cohortes [1].

Otros estudios, con especial atención a los marcadores de trombofilia hereditaria se realizaron en los pacientes (por ejemplo, en las clínicas de tratamiento anticoagulante), en los familiares de los portadores de mutaciones genéticas, pero no en la población general [6, 10 - 12]. Punto estimaciones de la supervivencia libre de trombosis en los portadores de los principales trombofílico estados son a menudo restringidas a la cohorte de seleccionados sólo los miembros de la familia (en el panorama Crowther [13]]. Además, la evaluación de los marcadores genéticos a menudo no se considera el impacto de los factores de riesgo clínicamente disponibles y el diseño se limita principalmente a los clínicos o estudios de casos y controles.

Treinta y cuatro TEV casos, clasificados como definitivo o probable, se produjo dentro de este período, lo que equivale a casi el 10 por 10000 WYs. En la primera vista, esta incidencia parece ser alto. Sin embargo, este podría ser el resultado de las características específicas de nuestro estudio: Ponemos mucho esfuerzo en la detección de posibles casos y - aún más importante - que incluyeron todos los casos probables y definitivos, mientras que la mayoría de los índices de incidencia en mujeres jóvenes se refieren únicamente A "confirmado" y la llamada "ETV idiopática", es decir, excluidos todos los casos que se produjeron en relación temporal a otras posibles razones, como el embarazo y el puerperio, la cirugía, o la inmovilización, por ejemplo. La misma tasa de incidencia global del 12,3 events/10 4 años-persona se observó en el estudio de cohorte danesa [calcula a partir de - 1 -], que sin embargo abarca tanto las cuestiones de género y una mayor media de edad (45 años en el estudio danés vs 26 años En nuestro estudio).

ETV idiopática, sin embargo, refleja sólo una pequeña parte de todos los casos confirmados TEV [14]. En nuestro estudio de cohortes se encontró aproximadamente el 53% los llamados "idiopática" (primaria) TEV casos, y el otro más o menos el 47% de los casos tenía una anterior TEV en su historia, o el embarazo y el puerperio, la cirugía, o de otras razones para la inmovilización / Largo de la cama en breve descanso antes de la TEV evento. Así, la incidencia de "ETV idiopática" observada en este estudio puede ser estimado en alrededor de 5 por 10000 WY. Esto está de acuerdo con otros informaron de las tasas de incidencia en la población general [1, 7]. La incidencia de las estimaciones definitivas TEV oscila entre 1 a 6 por 10 4 en WY o no usuarios de los anticonceptivos orales (CO) y de 2 a 10 por 10 4 WYs en OC usuarios. Estudios más antiguos se muestra casi siempre-que las tasas de incidencia más altas, más recientemente, los estudios realizados (véase el panorama general en [7]]. Una reciente revisión sistemática [8] vino a un agrupados incidencia de TEV definitiva para la población en general, de 5 por 10000 personas / año, similar en hombres y mujeres, y encontró que alrededor del 40% de los casos se TEV "idiopática". Llegamos a la conclusión de que nuestros datos pueden generalizarse para la población femenina de esta región en el rango de edad fértil. Esta conclusión se ve apoyada por los resultados de un estudio prospectivo, basado en la comunidad estudio de cohortes [9], que encontró una tasa de incidencia de TEV 2,7 "primaria TEV casos" por persona-10 4 años (igual a idiopática: no TEV historia anterior, no el cáncer , No la cirugía o trauma), sin embargo, en los hombres de 40-49 años.

Los riesgos absolutos (tasas de incidencia) varía notablemente entre las personas expuestas o no expuestas por genético y los factores de riesgo de TEV adquirido en nuestro estudio de cohortes (véase el cuadro 3]. El número relativamente escaso de mujeres expuestas a la TEV marcadores genéticos (véase también el cuadro 2] debe tenerse en cuenta antes de sacar conclusiones. Por lo tanto, tenemos que ser preocuparse por robustos resultados estadísticamente en la mayoría de los sub-grupos.

El crudo, no ajustada comparación entre "expuestos" (= factor de riesgo presente) y "no expuestos" (= factor de riesgo ausente) mostró incidencia ratios (OR) que van de 0,6 (AT deficiencia) a 13,5 (historia personal de ETV ). La mayor tasa de incidencia de TEV se encontró para las mujeres con un historial de TEV anterior (125,8 casos por TEV 10 4 WY - en comparación con el 9,3 en mujeres sin historia de TEV), es decir, un aumento de la incidencia 13.5fold proporción de la tasa (véase el cuadro 3]. Otras importantes razones de tasas de incidencia se observaron en aras del aumento de la edad, índice de masa corporal elevado, la historia familiar de TEV (y para las venas varicosas).

Después plenamente el control de todos los otros factores de riesgo (regresión logística), sólo la edad, la historia personal y familiar de TEV sigue siendo significativa de los factores de riesgo (véase cuadro 4]. Un papel importante de la historia familiar de TEV ha reportado en varios estudios [15 - 17]. Es sorprendente que en nuestro estudio la variable global "historia familiar" es más importante que cada uno de los marcadores genéticos o relacionados.

El impacto de cada uno de los marcadores genéticos de riesgo de TEV (FVL, PTM, MTHFR) no fue estadísticamente significativa en el análisis de regresión logística (tabla 4] - posiblemente también debido al reducido número de casos incidentes. Esto también es cierto en el caso de Proteína C y la deficiencia de AT, es decir, cuando se utiliza el 5 º percentil inferior como de costumbre definición de la deficiencia [18]. Incluso mutación FVL no mostraron significativamente mayor riesgo de TEV, aunque el punto estimado (OR = 2,0) - en la cara valor - es compatible con la estimación de otro, pero mucho más grande estudio de cohortes [1], pero inferior a la reportada por varios casos - Control studies. Esta diferencia entre las estimaciones de riesgos para FVL en la cohorte y estudios de casos y controles se debe probablemente a razones metodológicas [1].

Un impacto igualmente débil de marcadores genéticos también se observó en estudios de seguimiento de determinados grupos: Los transportistas de los polimorfismos genéticos han sido seguidos prospectivamente y encontró una baja incidencia anual absoluta de TEV [10, 12, 19]. Otra cohorte prospectiva observó una baja incidencia de TEV en los niños sanos trombofílico [20] o asintomática miembros de la familia que son portadores del factor V Leiden [11, 12] o de otros estudios de la familia [21]. Deficiencia de AT y PC también había actividad de ningún impacto significativo en el riesgo trombótico. No podemos excluir, no obstante, que una parte considerable de esos resultados inesperados para PC y AT actividad puede estar relacionada con las condiciones pre-analítica en nuestro campo de estudio. Desde una perspectiva de laboratorio en algunos polimorfismos de las mujeres que conduzca a la disminución de los niveles de los resultados analíticos, pero no a la clínica de trombofilia, se manifiesta muy posible. Una explicación podría ser que las mutaciones y polimorfismos silencioso causa la reducción de las actividades en los ensayos de laboratorio no refleja un potencial problema clínico [22, 23]. Sin un historial personal o familiar de TEV tales resultados, al menos, debería ser confirmado con otras pruebas de laboratorio y exámenes de la familia antes de informar a los pacientes de un posible trombofílico diátesis o antes de recomendar la profilaxis médica respectiva.

Hay un creciente debate sobre el papel de los factores genéticos en la predicción del futuro VTEs y, en consecuencia, el mantenimiento de una controversia acerca de cribado genético. Este es un tema actual controversia en la literatura [24, 25]. Informes clínicos a menudo sugieren una alta tasa de recurrencia de ETV en pacientes con TEV anteriores [26], pero nos pareció que este fenómeno sólo en 4 de nuestros 34 casos incidente TEV. Un publicado recientemente basadas en la comunidad estudio de cohortes de FVL los transportistas y los transportistas no observó ninguna diferencia significativa en la incidencia de TEV entre ambos grupos, excepto para las mujeres ≥ 60 años de edad [27].

En general, nuestros resultados apoyan la noción de que los parámetros genéticos por sí solas son relativamente débiles a largo plazo los factores de riesgo, la incidencia de TEV requiere de la interacción tanto congénitos como adquiridos de los factores de riesgo o gen-gen-interacciones [28].

La clínica de los factores de riesgo con TEV significativamente elevados coeficientes de la tasa de incidencia como la avanzada edad y el IMC elevado, pero también la historia de TEV anterior, historia familiar de TEV o historia familiar de las venas varicosas no son nuevas. La mayoría de los médicos son conscientes de estos factores de riesgo y considerar en la práctica. No incidencia diferencia también se encontró para siempre de fumar, que rara vez es considerado como factor de riesgo de TEV. La hipertensión no fue analizado. No significativo impacto pronóstico se encontró para siempre el uso de tratamiento hormonal y anticoncepción en la línea de base. Esto es plausible, ya efectos de las hormonas sexuales no son características generales, pero a corto plazo los factores que actúan, que es necesario otro enfoque estadístico, y no es el objetivo de este estudio.

La influencia de la más aguda que actúan los factores de riesgo - como la inmovilización, cirugía, los vuelos de largo recorrido, y el uso de drogas (por ejemplo, los AO) fue intencionadamente excluido de este análisis, a pesar de las interacciones entre factores hereditarios y aguda, patrón del medio ambiente son conocidas [21, 29, 30]. Sólo se dispone de parámetros que en la línea de base y que pueda afectar a la de desarrollo a largo plazo fueron elegibles para este análisis. Otros influyentes de los factores de riesgo o las medidas de prevención tienen que ser considerados cuando se habla de las actividades para reducir la previsible aumento del riesgo en la práctica médica. No fue el objetivo del estudio y los datos disponibles no son ni para evaluar el efecto de las medidas preventivas, ni el efecto de factores de riesgo adicionales en el período inmediato antes de que el acontecimiento haya tenido lugar. Esto requeriría otro estudio de diseño y un estudio separado con suficiente poder para tales preguntas.

Se trata de una limitación de largo plazo de este estudio de cohortes, sin embargo, que el número de incidentes, confirmó (definitiva y probable) TEV casos sigue siendo pequeño en números absolutos (n = 34) en este período de observación de cohorte de 32508 años de observación. La baja incidencia se explica por la edad media joven (26 años en la entrada). Así, la incidencia y el riesgo y las estimaciones tienen amplios intervalos de confianza y las conclusiones son limitadas. Raras combinaciones de los marcadores de riesgo todavía no se han materializado en un solo caso TEV. Esto hace que sea aún más difícil de dividir en los casos en que se produjo, presumiblemente, expuestos o no expuestos sub-grupos. Esto es especialmente cierto si los posibles factores de riesgo (exposición) son poco frecuentes, como lo es para los marcadores genéticos. Es un problema del estudio de diseño que no se trató de confirmar las deficiencias de la (segunda muestra de sangre) y no se había previsto la familia estudio para evaluar la herencia de deficiencias tales como AT o PC.

En caso de la mutación FVL ajustado al parecer, el aumento de riesgo es alrededor de 2fold (no significativa), pero sólo había 4 casos positivos de la prueba de la mutación FVL (mutación de la protrombina sólo 2 casos). Si uno se ajusta para 14 otros posibles factores, hay obviamente un problema de estadística: la estimación del riesgo resultante podría ser inestable, es decir, la deriva, en cualquier dirección. Incluso si uno se centra en el crudo, O, que es similar a la estimación ajustada, en este caso, una cuidadosa interpretación se justifica. No se puede descartar que el "verdadero riesgo" de la mutación es 2fold aumento de los marcadores, aunque el riesgo estimaciones no a favor de tal conclusión. La medida, los futuros análisis se beneficiarán de un mejor punto de partida (de observación más largo, más casos).

Conclusión

En conclusión, la estimación del riesgo de TEV no puede basarse en las características genéticas por sí sola -, pero sólo en combinación con la información clínica disponible. Marcadores genéticos desempeñan evidentemente un papel limitado en la predicción a largo plazo del TEV. Marcadores genéticos junto con el formulario de "circunstancias ambientales" la disposición, es decir, junto con la historia familiar de eventos cardiovasculares, específicamente venosa eventos. Si la disposición se traduce en un evento, esto es, evidentemente, más influenciado por "de larga data clínica TEV factores de riesgo", los factores positivos, tales como historia clínica, edad avanzada, índice de masa corporal elevado y que los factores genéticos específicos. Sin embargo, es evidente que existen otros importantes, que afectan más profundamente los factores ambientales tales como la inmovilización, cirugía, y el tratamiento con fármacos que influyen en la coagulación. Estos últimos factores pueden ser utilizados para reducir el riesgo de base determinado por largo plazo que actúan los factores de riesgo adquiridos modulada por factores heredados.

Agradecimientos

Damos las gracias al profesor doctor Liane Will-Shahab para la revisión médica de todos los presuntos casos de TEV. También damos las gracias al Dr Sabine Möhner de la ejecución de las actividades complementarias a través de los años, y Andrea Dick por su trabajo con las muestras de sangre y determinación de los datos de laboratorio.