Lipids in Health and Disease, 2005; 4: 13-13 (más artículos en esta revista)

¿Colesterol actuar como un protector de las proyecciones colinérgicas en la enfermedad de Alzheimer?

BioMed Central
Iwo J Bohr (iwo.bohr @ ncl.ac.uk) [1]
[1] Universidad de Newcastle, Departamento de Neurología, Neurobiología y Psiquiatría, el Instituto para el Envejecimiento y la Salud, Hospital General de Newcastle, Westgate Road, Newcastle-upon-Tyne, NE4 6BE, UK

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Resumen

La relación entre la enfermedad de Alzheimer (EA) y la progresiva degeneración del sistema colinérgico anterior está muy bien establecido, mientras que los mecanismos de vinculación de esta enfermedad con el colesterol, apolipoproteína E (apoE) fenotipo, y la proteína precursora amiloide (APP), el metabolismo no han sido aún completamente aclarada Aunque hay un gran número de publicaciones por separado sobre cada uno de estos temas. La intención de esta hipótesis es la unificación de los conocimientos provenientes de todos estos aspectos. Se basa en el supuesto de que el proceso de APP hypermetabolism es un neuroprotector para la respuesta relacionada con la edad colinérgica deterioro. En algunos individuos inicialmente este proceso se convierte en altamente positivos en exceso por genética o / y epigenética de los factores de riesgo y después de muchos años de acumulación conducir eventualmente a AD. I hypothesise que neuroprotectores papel de la APP-hypermetabolism podría estar relacionado con el enriquecimiento de las membranas neuronales (balsas de lípidos en particular) en el colesterol, a fin de compensar la disminución de la transmisión colinérgica presináptica y / o relacionados con el AD disminución de los niveles de colesterol. Lo anterior es coherente con los resultados que indican que la actividad de ambas nicotínicos colinérgicos muscarínicos y receptores se correlaciona de manera positiva con el colesterol plasmalemmal contenido. En pocas palabras - el metabolismo de APP, junto con el transporte de colesterol en lipoproteínas que contienen apoE parecen desempeñar un papel clave en la movilización de colesterol en las membranas neuronales.

Antecedentes

El papel del colesterol en la enfermedad de Alzheimer (EA) está atrayendo cada vez más atención de los investigadores [1], y hay mensajes contradictorios procedentes forma una gran cantidad de informes. A pesar de que una vasta opinión acerca de los altos niveles de este lípido en el organismo sigue siendo negativo, existe un creciente cuerpo de evidencia que sugiere su papel beneficioso en el cerebro. Es por ejemplo corroborado por el estudio que muestra que los niveles altos de colesterol en sangre se correlacionan con un menor índice de mortalidad y un mejor resultado después de un primer accidente cerebrovascular [2]. También existe una relación positiva entre una dieta hipercolesterolémica y el mejoramiento de la preservación de las funciones cognitivas en ratas que previamente sufrió anóxica período [3]. La importancia de los resultados obtenidos con el uso de un paradigma de la dieta ha sido recientemente confirmada por los resultados de una red de información de flujo de colesterol a través de la sangre periférica-Brain Barrier, en forma de 27-hidroxicolesterol [4]. También se ha encontrado que los pacientes que sufren de AD tienen niveles más bajos de colesterol en el líquido cefalorraquídeo [5] en la fracción lipídica de las membranas cerebrales resultantes de las propiedades físicas de membrana alterado [6] y, recientemente, en el colesterol-lípidos microdomains enriquecido en plasmalemma - balsas de lípidos [7]. Por otra parte una relación entre AD y baja regulación de seladin-1, una proteína implicada en la síntesis de colesterol se encontró, revisado en [7], que puede deberse a un trastorno genético.

Parece que ha colesterol universal neuroprotectores. Sin embargo para los efectos de este artículo esta actividad se describen sólo en relación a la AD.

La hipótesis que combina dentro de un concepto unificador bien establecidos los hechos de los tres siguientes temas principales de investigación de la EA:

-- La prevalencia del anterior sistema colinérgico déficit en el desarrollo de la enfermedad, - el metabolismo de la proteína precursora de amiloide (APP) y

-- El papel de la apolipoproteína E4 (apoE4) isoforma como factor de riesgo en asociación con el metabolismo del colesterol en el cerebro.

Estos asuntos serán objeto de una breve presentación antes de la presentación de la hipótesis.

El principal tipo de neuronas afectadas principalmente por AD son pertenecientes a estos y inervadas por la anterior proyección colinérgica. Se trata de un sistema de neuromoduladores relacionados con altas funciones cognitivas. Déficit de estos comandos son las primeras manifestaciones clínicas de la AD [8].

Anterior neuronas colinérgicas y zonas inervadas por ellos ampliamente (hipocampo y neocortex) contienen la mayor cantidad de placas seniles. Según la cascada amiloide hipótesis, ampliamente aceptada por los científicos, las placas seniles son las principales factores que causan la muerte neuronal en la EA, mientras que los ovillos neurofibrilares son secundarios [9]. El principal constituyente de las placas seniles son llamados péptidos β-amyloids, productos de hidrólisis enzimática de la PAA. Formación de las placas seniles es el resultado de muchos años de acumulación de β-amyloids y otros péptidos forman agregados insolubles extracelulares. Sin embargo, parece que en períodos más cortos APP y sus metabolitos demostrar neuroprotectores actividad. El aumento de la deposición de APP es relativamente rápida reacción a factores de deterioro de funcionamiento cerebral, véase por ejemplo: [10]. Direct efectos neuroprotectores se muestra en el hipocampo de rata [11]. También se informó a la protección de las funciones cognitivas después de la aplicación de agente anticolinérgico [12]. Recientemente Koudinov y Berezov han revisado pruebas de un papel positivo de β-amyloids en el cerebro [13].

Neuronas colinérgicas pantalla particular la vulnerabilidad a los factores negativos que afectan a la función cerebral, véase por ejemplo: [14 - 16]. El envejecimiento es un proceso que causa mayor deterioro crónico de funcionamiento del cerebro, el sistema colinérgico están particularmente susceptibles de larga duración y la inducción de la sobreproducción de β-amyloids. Si este proceso se ve agravada por la genética y / o factores epigenéticos que puede conducir al desarrollo de la EA.

La importancia de colesterol en el cerebro suggestively funcionamiento se refleja en el hecho de que el cerebro humano que constituyen sólo el 2% del peso corporal total contiene hasta un 25% del total de este grupo de los lípidos [17]. Para una gran medida que se concentra en la vaina de mielina. Sin embargo, hay también cantidades considerables también en plasmalemma neuronal y en balsas de lípidos en particular. Balsas lipídicas parecen desempeñar un papel clave en los procesos de señalización transmembrana, incluida la transmisión sináptica [18]. Es importante destacar que APP se sugiere que se produzca en balsas de lípidos [19, 20].

La hipótesis apunta a explicar este papel positivo de colesterol en el cerebro en asociación con geriátrica déficit colinérgico y el metabolismo de APP.

Presentación de la hipótesis

Como se sugiere más arriba relacionada con la edad, la disfunción colinérgica en el anterior sistema hypermetabolism resultados en la PAA. Sin embargo los mecanismos por los que APP metabolitos neuroprotectores cumplir sus funciones, a pesar de algunos intentos, no han sido plenamente aclaradas. I hypothesise que estas propiedades se deben a la participación de los metabolitos PAA en el proceso de internalización de las lipoproteínas etiquetados con apoE, enriquecida con colesterol. ¿Cuál podría ser el objetivo de este proceso? Hay datos que indican una positiva dependencia de los receptores colinérgicos (muscarínicos y nicotínicos), el contenido de colesterol en las membranas plasmáticas [21] y el mecanismo molecular de las interacciones entre el colesterol y los receptores nicotínicos se han propuesto [22]. En contraste, los agonistas de los receptores de monoaminérgicas, parece ser modulada negativamente por los altos de colesterol de membrana [21, 23]. En este sentido el aumento de la absorción de colesterol podrían ser al menos en parte de un proceso destinado a compensar los déficit colinérgicos y / o colesterol en AD déficit causado por ejemplo por factores genéticos. En el marco de este concepto es posible explicar la relación causal entre la AD y un fenotipo de la apoE. La importancia de las lipoproteínas que contienen apoE en neuroregenerative procesos en relación al papel de colesterol parece estar bien establecido [20, 24], aunque el papel de la PAA y la relación de apoE que dependen de los transportes con la transmisión colinérgica no ha sido completamente aclarado, a pesar de algunos Propuestas interesantes [24], que pueden considerarse como complementarias a esta hipótesis. Hay tres alelo: ε2, ε3 y ε4 codificación de las diferentes isoformas de la proteína. Expresión de la isoforma apoE4 aumenta el riesgo de ambos esporádicos y familiares de inicio tardío de la EA. En consecuencia se puede asumir que un aumento de la demanda de las neuronas de colesterol más altos resultados en la producción de β-amyloids que participan en la internalización de las lipoproteínas que contienen apoE. Posiblemente la interacción entre la isoforma apoE4 y β-amyloids en contraste con otras isoformas es más propensa a la acumulación de agregados insolubles y, además, podría ser menos eficaz en la absorción del colesterol como se sugiere en [20]. La relación entre los niveles de expresión de APP metabolitos, la cantidad de apoE y los niveles de colesterol se ha demostrado en varios casos. Un interesante ejemplo de esa relación es proporcionada por Howland et al [25] que llevaron a cabo experimentos de exploración de un ratón modelo de AD. En estos ratones de la exposición a un alto colesterol dieta resultó en la reducción de la APP metabolitos y concomitante aumento de la apoE. Del mismo modo, se informó de que las células en cultivo expuestas a la reducción de colesterol alto APP metabolismo [26]. Reducción en la producción de metabolitos APP en condiciones de colesterol alto en estas publicaciones se puede explicar por el principio de retroalimentación negativa.

Prueba de la hipótesis

La mejor manera de probar la hipótesis podría ser por la combinación de todos los experimentos de sus principales componentes. Por ejemplo induciendo APP hypermetabolism y, a continuación, comprobar si la administración de suplementos de colesterol alto se traduciría en:

-- Reducción de las APP hypermetabolism

-- Mejor supervivencia de las neuronas en áreas cruciales como el anterior sistema colinérgico, hipocampo y algunas zonas neocortical

-- Mejor preservación de las funciones cognitivas

Consecuencias de la hipótesis

Si la hipótesis es resultado ser cierto, en primer lugar, deben cambiar la actitud negativa hacia los niveles elevados de colesterol en sangre en la práctica clínica. En particular el uso de las estatinas en sujetos de mayor edad con trastornos neurológicos debe ser revisado. Recientemente, hay un número creciente de informes que indican incertidumbre en torno a este tema [20, 27]. Sin embargo esto debe manejarse con cuidado, ya que algunos autores aun reconociendo el papel positivo de colesterol en el cerebro no excluyen algunas acciones beneficiosas de este grupo de fármacos ver por ejemplo [7]. Sin embargo, si se valida la hipótesis de que puede dar lugar a cambios en la dieta algunas recomendaciones, sobre todo considerando que definitivamente no en todos los casos de alto colesterol en la sangre debe ser resultado de la arteriosclerosis, esto está avalado por los resultados que indican de homocisteína y el colesterol no es el principal factor perjudicial buque En esta enfermedad [28], véase también una fuerte crítica del concepto de "culpa" de colesterol como un factor primordial en la enfermedad [29].

Además, se abrirán nuevas calles en la función cerebral y, en general, estudios de AD en particular. Ello implicaría la necesidad de ampliar nuestra comprensión de la actividad de colesterol en el plasmalemma de las neuronas y de los mecanismos por los que interactúan con los receptores colinérgicos plasmalemmal colesterol.