PLoS Genetics, 2005; 1(1): (más artículos en esta revista)

Todo el lado de la misma-una entrevista con Neil Risch

Jane Gitschier

Tratando de localizar Neil Risch es cosa de leyenda. E-mails que se le puede rebotar de vuelta con la línea de comentario "abrumado por correo electrónico." Dar lugar a las llamadas de teléfono de voz y faxes a una tibia respuesta de su asistente. No es que le fuera de la reclusión o el windsurf, él es simplemente un torbellino de ideas y de la actividad genética.

En efecto, cuando la Universidad de California en San Francisco, estaba buscando un nuevo director del Centro de Genética Humana, el nombre de Neil rápidamente llegó a la cima de la pila. Con una amplia experiencia e intereses, fue descrita por uno de los fundadores del campo como "la estadística genetista de nuestro tiempo." No duele que él es un mensch.

Logré trampa Neil brillante en su nueva oficina en el noveno piso de la torre oeste off Parnassus Avenue. Aún spartan, con sólo un ordenador, un teléfono, y una silla, la oficina juicio abarcó Golden Gate Park, el Marin escarpados, y el Océano Pacífico. La vista se vio interrumpida sólo por la distorsión de cobre vestidos de la nueva torre de museo en construcción en el Golden Gate Park. Se trata de un azul brillante, cálida tarde, y yo esperaba que el gasto algunas uno-a-uno tiempo con este hombre, con su risa infecciosas y su resistencia intelectual.

Jane Gitschier: Empecemos con la visión amplia. Lo que realmente le interesa?

Neil Risch: Mi pasión, de verdad, es la interacción entre la genética de poblaciones y de aplicaciones clínicas-para ver toda la parte de la misma.

Cuando estuve en el curso de posgrado, salí de matemáticas. Tres semanas en mi primer curso en la genética humana [como parte de una nueva biomathematics programa de postgrado en la Universidad de California en Los Angeles], yo sabía que era lo que quería hacer. Uno, me encantó el tema en cuestión. Dos, a mí me encantaba el aspecto cuantitativo de la misma. Tres, me encantó el aspecto intuitivo de la misma. Es casi como si me podía predecir la próxima conferencia. Es un ajuste perfecto para mí. Mi otra pasión es la genética de poblaciones, pero no hay muchas oportunidades profesionales en la materia en esa época. Así que siempre existe esta latente pasión por la genética de poblaciones sin la oportunidad de actuar en consecuencia.

La cosa que ha sido emocionante para mí es que he visto hace diez años en que el campo se iba. Después de la secuencia del genoma humano ofrece la oportunidad de analizar la variación de la secuencia que, además, que se traduce en la unión de varias áreas, pero en particular la genética de poblaciones humanas con las enfermedades de los estudios de epidemiología genética.

Pero los campos nunca han sido tan íntimamente relacionados como lo son ahora, y estoy encantado justa. Debo hacer para casarse con las dos cosas que me gusta hacer. En los viejos tiempos, el INS [Instituto Nacional de Salud] nunca financiar un estudio en genética de poblaciones, pero ahora lo hace porque es necesario para entender la historia humana y la genética de población para llevar a cabo todos estos estudios de la variación genética humana susceptibilidad a la enfermedad subyacente.

Gitschier: Así que muchas personas quieren colaborar con usted. ¿Cómo elegir qué proyectos a participar? Puedes iniciar la mayoría de los proyectos en los que trabajar, o hacer la gente viene a usted?

Risch: En mi Stern Premio de la dirección [presentado a la Sociedad Americana de Genética Humana en el año 2004], me habló de la genética de poblaciones analogía de la selección y la deriva. Algunas cosas se planifican y tienen un régimen natural a los mismos, y son sólo algunas de las cosas al azar. Algunas cosas que me han pasado a ser interesado y me han puesto en marcha, y otras cosas que me han llegado y he participado en ellos, ya sea porque es oportuno, dado el lugar donde yo estaba trabajando, o que yo estaba interesado en el proyecto y quería Tienen una relación colegial.

Se ha producido una gama bastante de los proyectos que he participado en obtenido, sobre todo en la parte clínica. Creo que ha sido bueno para mí que no me he concentrado en una zona determinada, como el cáncer o la psiquiatría. Algunas personas podrían decir, "Él es como un diletante", pero creo que me ha dado una perspectiva amplia sobre la aplicación clínica y los aspectos comunes en cuanto a las cuestiones planteadas a través de las enfermedades, y algunos de los aspectos singulares. Valoro el hecho de que he sido capaz de participar en un montón de cosas diferentes. Me siento increíblemente afortunada de haber convertido en un campo de modo que he tenido un montón de oportunidades en términos de diferentes personas para acercarse a mí colaboraciones. Ha sido genial.

Gitschier: Usted es un asquenazí Judio y pertenecen a un conservador aquí en el templo de San Francisco. También son bien conocidos por su trabajo sobre enfermedades, como la distonía de torsión, que afectan a esta población. ¿Cree que gravitan en estos problemas a causa de su origen étnico?

Risch: Al principio, yo estaba interesado en la genética de poblaciones y yo sabía acerca de este debate sobre la presencia de las enfermedades lisosomales de almacenamiento en la Judios. ¿Por qué los Judios tienen todas estas enfermedades?

Gitschier: Acabo se supone ventaja selectiva. ¿Cuál es el debate?

Risch: entre la selección y la deriva-como siempre lo es.

Esta realidad comenzó con el trabajo distonía. En el momento, hay una cuestión que asolan sobre el modo de herencia. Ellos sabían que [grave de aparición temprana torsión distonía idiopática] fue más prevalente en asquenazí Judios. Algunas personas pensaban que era dominante, pero existe un importante documento en el que se dice que es recesivo, al igual que todos los demás principales enfermedades asquenazí.

Y me ha interesado. Es una buena estadística problema, y es en la población judía, que me interesaba tanto por razones históricas y científicas, y debido a mi propia identidad.

Así que hicimos un estudio. Susan Bressman, mi colega de Columbia, sistemáticamente fue sometido a un examen clínico y todos los de primer y segundo grado de todos los judíos de aparición temprana de los casos los padres, hermanos, hijos, sobrinas y sobrinos, medio-hermanos, tíos y tías, Quizás los abuelos. Se analizaron los datos, y los tipos de distonía en los familiares fueron los mismos en todos los familiares de primer grado, los hermanos no tenían un mayor riesgo. Alrededor del 15% para todo el mundo, en todos los ámbitos. Llegamos a la conclusión de que es autosómica dominante con penetrancia baja [30%].

Hicimos un análisis de la segregación formal. Podríamos claramente, abrumadoramente rechazar un modelo recesivo. Y en el momento pensé: "Bueno, esto es fascinante!" Porque tenía una enfermedad dominante con un efecto fundador en la población judía. Y sugirió incluso que esto sería útil para la cartografía de genes-por el vínculo desequilibrio [LD] análisis. Y después de cartografía de la enfermedad, encontramos fuertes LD inmediatamente. Así que esto era muy clara evidencia de que se trata de una mutación relativamente reciente fundador.

Sé que se trata de una historia larga, pero es a través de ese proyecto que me interesé en la genética de poblaciones judías.

Gitschier: Parece como si cada vez que abra la sección de ciencia del New York Times, que se muestran en ella. Estos artículos, al menos últimamente, centrarse en su adhesión a una idea a menudo políticamente incorrecto, como la base genética de la raza o la manera NIH debería gastar su dinero en las enfermedades de la adicción. ¿Deliberadamente elegir controversia?

Risch: Creo que históricamente he evitado. Tal vez esto es lo que le ofrece seguridad en el empleo-la oportunidad de involucrarse en cuestiones potencialmente más controvertidos. Y creo que he decidido jugar sobre seguro no es el camino a seguir. Yo simplemente no creo que nunca más. Estos son los grandes temas importantes y yo simplemente no creen que se debe evitar.

Gitschier: Hablemos de la primera, la base genética de la raza. Como usted sabe, fui a una sesión para la prensa en la ASHG [Sociedad Americana de Genética Humana] reunión en Toronto, y las primeras palabras de la boca del primer orador se "Genoma variación de investigación no es compatible con la existencia de humanos Razas ".

Risch: ¿Cuál es su definición de las razas? Si lo definen de cierta manera, que tal vez es una afirmación válida. Es obvio que hay todavía desacuerdos.

Gitschier: Pero, ¿cómo puede todavía ser desacuerdo?

Risch: Los científicos siempre en desacuerdo! Mucho del problema es la terminología. Ni siquiera estoy seguro de lo que significa raza, la gente utiliza de muchas formas diferentes.

En nuestros propios estudios, para evitar que se planteen con nuestra propia definición de la raza, que tienden a utilizar la definición que otros han empleado, por ejemplo, el censo de los EE.UU. definición de la carrera. Existe también el concepto de los principales estructuración geográfica que existe en las poblaciones humanas-continental divisiones-que ha dado lugar a la diferenciación genética. Pero si espera una precisión absoluta en ninguna de estas definiciones, puede socavar cualquier sistema de definición. Cualquier categoría que plantear va a ser imperfecto, pero que no impide que la utilice o el hecho de que ha de utilidad.

Hablamos de los aspectos de esta perjudicial. Si la demanda de ese tipo de precisión, entonces uno puede hacer los mismos argumentos sobre el sexo y la edad!

Usted como este. En un estudio reciente, cuando se analizó la correlación entre la estructura genética [basado en marcadores de microsatélites] frente a la libre designación, se encontró 99,9% de concordancia entre los dos. En realidad, tuvieron una mayor tasa de discordancia entre la percepción subjetiva de los profesionales del sexo y de los marcadores en el cromosoma X! Así que puede argumentar que el sexo es también una problemática categoría. Y hay diferencias entre sexo y género, la libre determinación no puede ser correlacionado con la biología perfectamente. Y no hay sexismo. Y puede hablar de la edad de la misma manera. Una persona de la edad cronológica no se corresponde perfectamente con su edad biológica por una variedad de razones, tanto heredados y no heredados. Quizás sólo alguien usando reales de año de nacimiento no es una muy buena manera de medir la edad. ¿Significa esto que deberíamos tirar hacia fuera? No Asimismo, existe discriminación por razones de edad-los prejuicios relacionados con la edad en nuestra sociedad. Muchos de estos argumentos, que tienen un aspecto político o social a los mismos, se pueden hacer sobre todas las categorías, no sólo a la raza / etnicidad.

Gitschier: He oído decir, "No politizar el genoma humano."

Risch: Tengo un gran problema con la manera los políticos utilizar esta información. [El ex presidente] Clinton, por ejemplo, cuando el primer borrador de la secuencia del genoma humano salió, hizo una declaración sobre la manera en todas las personas en el mundo, en términos de su genética, son el 99,9% del mismo. Su intención de reducir los conflictos entre los pueblos-es noble. Personas de la izquierda, antropólogos y sociólogos, hacen lo mismo. Utilizan el 99,9% figura como argumento para la igualdad social. Pero la verdad es que la gente hace que se diferencian por el 0,1% y el resto de la gente hace que el grupo de acuerdo a su linaje. El problema es que otros podrían utilizar esa información para crear división.

Gitschier: ¿Usted siente que la prensa tergiversa usted?

Risch: No todos sentimos que, en cierta medida? Ellos siempre tienen la simple cara, lo que conduce a errores de interpretación. Así que hay riesgos en hablar a la prensa, sobre todo en temas controvertidos.

Gitschier: Usted tiene un hermano que es un académico, y en un momento que usted y él eran a la vez en la facultad de Yale. Es que genéticos? Cuéntanos sobre el medio ambiente que usted creció en que, en última instancia condujo a la producción de dos académicos. No sé lo que su hermano es campo.

Risch: Por lo tanto, interesante. Usted me dice, es la "naturaleza" o "alimentar"?

Mi hermano, mi único hermano [Harvey Risch], es de 20 meses mayores de Matemáticas I. fue también su serie de competencias. Fue a Cal Tech, a partir de un año antes que yo-ambos de nosotros matemáticas mayores. Entonces él decidió ir a la escuela de medicina, por lo que realizó cursos adicionales, y se graduó simultáneamente. Fue a la escuela de medicina de UCSD, y tenía que hacer una tesis, de manera que vino a UCLA en mi departamento y vive conmigo. Después se aplica para hacer el doctorado en biomathematics en mi departamento [pero fue a la Universidad de Chicago en cambio]. Su primer papel y mi primer documento aparecido en el mismo número de Annals of Human Genetics, y que ni siquiera conocemos. Luego, Harvey decidió hacer la epidemiología como post-doc, mientras yo estaba en el aprendizaje de la epidemiología de Columbia. Nuestro grados, SAT, GRE resultados-todo muy parecido.

Gitschier: Suena como la premisa de un simple análisis cuantitativo. ¿Cree que son a la vez configuración no se que hacer problemas matemáticos? ¿O sólo a su familia sentarse en torno a la cena haciendo problemas de matemáticas?

Risch: No, en absoluto. Mi mamá [Sonia Risch] fue muy artística e intuitiva. Gran artista, escritor, la actriz-y brillante en todos los de ella. Mi padre fue un psiquiatra clínico. Pero si uno se fija en la historia de mi familia, en mi madre lado hay un montón de MDs y en el lado de mi padre hay mucho de matemáticas. Así que, si quieres hacer una hipótesis genética aquí, mi hermano es la confluencia de ambos, tal vez, y quizás yo también. Mi hermano y yo hablar de muchas cosas. Mi madre diría, "Oh, que están hablando Fortran".

"Mi pasión, de verdad, es la interacción entre la genética de poblaciones y de aplicaciones clínicas-para ver toda la parte de la misma."

Gitschier: Usted ha estado trabajando con los epidemiólogos de Kaiser Permanente en [un proveedor de atención sanitaria] en Oakland durante los últimos siete años. Tengo entendido que pasa todos los miércoles. ¿Cómo ha surgido esta colaboración, y ¿qué es lo que está intentando lograr? Aparte de los números, ¿hay algo que el Kaiser de recursos puede hacer que decir, Islandia, no podía?

Risch: ¿Lo nunca!

Gitschier: ¿Por qué no me dicen lo que está alrededor de tu vida?

Risch: Cuando fui a Stanford, en el fondo de mi mente era Kaiser sobre esta cuestión. Esto proviene de mi epidemiología de antecedentes. Esta es la ventaja de ser multidisciplinario. Si pudiera llevar cualquier cosa, es el valor de ver los vínculos entre las diversas disciplinas y casarse con ellos. Uno de ellos, de miembros de Kaiser es una cohorte-usted no tiene que construirlo desde cero. Y es seguido en el tiempo, para muchas personas de más de 20 años. Dos, que tienen bases de datos donde cada contacto con un paciente con el sistema de atención de salud, todos los pacientes internados, ambulatorios y farmacia visita, con cada visita de los médicos fuera del sistema de Kaiser se registraron, cada rayos X, todos los análisis de laboratorio, de base biochemistries - Todo computarizado. Tres, es el proveedor de atención sanitaria para una tercera parte del área de la bahía y una muy buena representación de la población del Área de la Bahía. Es sólo que falta la muy alta y muy baja final de la escalera socioeconómica. Todos los principales grupos étnicos están representados. Para mí, es la más maravillosa de laboratorio para la realización de la población genética y la investigación genética epidemiológica.

Como usted puede decir, soy un gran creyente de la inclusión de una variedad de personas de diversos grupos raciales / étnicos antecedentes en la investigación. Es todo lo que se pueden obtener de este modo, no sólo políticamente, sino científicamente. También, éticamente es lo correcto. Y estoy interesado en todo este debate que la gente puede ser amedrentado a los de la investigación genética y esa es la batalla.

Un gran problema que creo que será un largo camino hacia la solución de este problema es la de hacer todo lo posible para contratar a más minorías a los científicos a la genética humana. Para la investigación para tener credibilidad en las comunidades minoritarias, debe haber representación de las comunidades entre los científicos. Y quiero participar en ese proceso también.

Gitschier: En Islandia, que ha recibido todos los datos de los antepasados, y por lo que puede hacer el análisis de la vinculación tradicional, pero en Kaiser, que va a realizar estudios de asociación.

Risch: Así es. Debido a la forma en que la tecnología avanza, este es un tremendo recurso para hacerlo.

Gitschier: Se trata de un muy largo plazo estudio. Debe haber un elemento de "Oh, veo esta gelificación" y que simplemente no puede ir lo suficientemente rápido.

Risch: Tienes razón, ha sido un largo proceso. Hay complejidades y cuestiones financieras.

Esta es realmente la mejor oportunidad que tenemos en los Estados Unidos a hacer algo a lo largo de estas líneas, y es un poco frustrante que esto ha sido difícil obtener el apoyo y la financiación para ella, pero soy paciente. Porque cuando se cree en algo y saber que es derecho, tiene la paciencia para verlo bien.