Cancer Cell International, 2005; 5: 25-25 (más artículos en esta revista)

El cáncer de la naturaleza de las vacunas contra el cáncer, y por qué no funcionan

BioMed Central
Richmond T Prehn (prehn@u.washington.edu) [1]
[1] Departamento de Patología de la Universidad de Washington, 5433 South Hudson Street, Seattle, WA 98118, EE.UU.

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Resumen

En este ensayo me indican que la mayor dificultad en la producción eficaz de las vacunas contra el cáncer reside en el hecho de que la mayoría de los cánceres tienen poco inmunogenicidad debido a la escasez de tumor básicos específicos de la antigenicidad. La falta de antigenicidad, a pesar de las amplias inestabilidad genómica, podría explicarse si la mayoría de tumores que se producen mutaciones en los genes silenciados. Otro problema es que una reacción inmune contra los antígenos de tumor, sobre todo en cantidad moderada o baja, pueden ser estimulantes en lugar de inhibitoria para el crecimiento del tumor.

Ha pasado casi medio siglo desde el derrocamiento de Ehrlich de la doctrina de la "horror autotoxicus", y la aceptación general de la idea contraria de que los animales pueden ser vacunados contra el crecimiento de un trasplantado syngeneic cáncer. ¿Por qué entonces es que, a pesar de casi 50 años de intensa investigación, los intentos de utilizar la reacción inmune como herramienta contra el cáncer tienen, con la excepción del cáncer de vejiga, se reunió con sólo éxito moderado? ¿Cuál es la perspectiva realista de que los próximos 50 años van a ver una mejora en este triste estado de cosas? Muchos investigadores, entre ellos yo mismo, tienen un gran interés en el campo de la inmunología del cáncer, y se resisten a entender de desalentar cualquier punto de vista, pero los hechos reales son, en mi opinión, desalentador.

Antecedentes

Como parte de la original syngeneic demostración de que es posible la inmunidad contra el cáncer, se demostró que, entre los sarcomas inducidos en ratones por un hidrocarburo, cada tumor, al ser, podría despertar un inhibidor reacción inmune contra el propio [1]. Sin embargo, también quedó muy claro que cada tumor se antigénicamente único, aunque cada uno de ellos había sido inducido por idénticos medios en un mismo animal, aunque reacciones cruzadas se informó, se trataba de la excepción [2, 3]. Dado que es probable que la inmunogenicidad fue causado por las mutaciones inducidas por el agente carcinógeno mutagénico, es evidente que estos productos químicos diferentes producido un espectro de mutaciones en cada tumor, y con muy poca superposición. Por consiguiente, hay que concluir que cualquiera de una amplia gama de posibles mutaciones podrían ser fenotípicamente similares encontradas en el cáncer, una idea no imposible. Sin embargo, también es claro que ninguna de las mutaciones inducidas carcinógeno-, al menos entre los seleccionados por su antigenicidad resultante, puede considerarse esencial o causal para la inducción del cáncer.

No es de extrañar que, a pesar de los sarcomas inducidos por la misma concentración de oncogen está representada una amplia gama de ventajas inmunogénicas, se encontró correlación estadística positiva entre la fuerza de la inmunogenicidad y la concentración de la inductor [4, 5]. Lamentablemente, esta relación significa que los tumores inducidos por bajas concentraciones de inductor, o que se presenten sin causa evidente, o bien tienden a tener un nivel muy bajo o un nondetectable inmunogenicidad [6]. Es mi hipótesis, tal como se presenta en este ensayo, que la escasez de inmunogenicidad refleja, en su mayor parte, una falta básica de antígeno tumor específico en lugar de un bloqueo o la supresión de una respuesta inmune.

Inmunovigilancia

Se ha argumentado que la aparente falta general de la inmunogenicidad del tumor puede ser causada por un artefacto inmune selección para nonimmunogenic tumor variantes. Quizás la mayoría de los tumores, de acuerdo con la hipótesis immunosurveillance, son altamente inmunogénicas y realmente lo que vemos es en realidad un pequeño superviviente, relativamente no inmunogénicas, altamente seleccionados subpoblación. Este concepto popular, a juzgar por lo menos cuatro tipos de pruebas, es probablemente incorrecta y, por consiguiente, no pueden dar cuenta de la escasez de inmunogenicidad tumoral.

En primer lugar, la depresión inmunológica, por cualquier medio por lo general tiene poco o ningún efecto sobre la facilitación de oncogénesis. Así, químicas oncogénesis que obviamente no es alterado por la inmunodepresión [7]; el tumor inmunogenicidad y / o el grado de depresión inmune debe ajustarse con mucho cuidado, a fin de ver los efectos de la depresión inmune, ya sea positivo o negativo [8, 9]. Dentro y fuera del entorno aislado inmunológicamente intraperitoneal difusión de las cámaras, se nonimmunogenic tumores inducidos [10, 11]. Además, químicamente inducida por la tumorigénesis puede ser, en realidad disminuido, no han aumentado, en inmunológicamente paralizado, germen libre de los ratones desnudos, en comparación con sus esencialmente normales heterocigotos desnuda controles [8].

En segundo lugar, a menudo un minuto de dosis altamente inmunogénica trasplantado células cancerosas pueden crecer cuando poco más inóculo no [12]; este "furtiva a través de fenómeno", que puede ocurrir incluso en los animales inmunizados específicamente, de nuevo sugiere que los pequeños tumores incipientes, probablemente no podría Ser efectivamente investigadas.

En tercer lugar, incluso altamente inmunogénica de hidrocarburos inducida sarcomas puede no inducir inmunidad si el tumor es molestar in situ, de modo que ¿cómo podría más común de los tumores de menor inmunogenicidad avivar mecanismo de vigilancia? De hecho, para despertar un inhibidor de inmunidad en la primaria autóctonas de acogida es difícil y, por lo menos con hidrocarburos inducida sarcomas, requiere de inmunizaciones repetidas [13]. Más a menudo el reto tumor, inoculadas de nuevo en el animal en la que se había originado, creció mejor de lo que hicimos en otros animales de la misma cepa, es decir., Mejor de lo que hicimos en los animales que nunca antes habían sido expuestos a ese tumor [14 , 15]. Esta última observación es mejor interpretado por el immunostimulation hipótesis [16], que voy a discutir ahora.

Immunostimulation

En comparación con las células normales del bazo, la baja proporción de las células del bazo de ratones inmunizados estimulado más que inhibe la proliferación de células tumorales admixed cuando la mezcla se inyecta por vía subcutánea. En esta llamada "Winn prueba" [17], una mayor proporción de células inmunitarias bazo inhibió el crecimiento de la misma admixed células tumorales. Como se ha señalado anteriormente, la mayoría de los tumores, derivados de bajas concentraciones de los agentes, se espera que tengan poca inmunogenicidad. La poca respuesta inmune podría engendrar estos tumores era de esperar, a juzgar por los resultados de la prueba Winn, en lugar de estimular a inhibir el crecimiento del tumor. Esto fue enfáticamente confirmado en una amplia variedad de estudios que demostraron, entre otras cosas, que un recién inducida por tumor in situ ratón, mesenquimales o epitelial, fue estimulado a crecer más rápido (había una menor latencia) en caso de que pudiera generar una respuesta inmune [8 , 11]. Incluso los tumores que posteriormente se demostró ser altamente inmunogénica por lo general creció más rápidamente que los tumores de poco o ningún inmunogenicidad cuando los tumores son en molestar a sus anfitriones primaria [11]. Por lo tanto, cuando la inmunodepresión parece oncogénesis favor, este resultado, en muchos casos, no es probablemente debido a que un inhibidor de tumor inmunológicos crecimiento se ha reducido, sino por la reacción inmune se ha deprimido a un nivel más estimulantes [18]. Además, la posibilidad de hacer daño por los intentos de la inmunoterapia deben ser cuidadosamente cosidered. Para más amplios exámenes y otras pruebas de tumor immunostimulation ver [8, 11, 18, 19].

El hecho de que un tumor moderada reacción inmunitaria específica aparentemente favorecen el crecimiento de un tumor in situ inalteradas, parece suficiente para descartar la existencia de immunosurveillance de cánceres incipientes. Así, la escasez de tumor inmunogenicidad no es probablemente causado por immunoselection. Más bien, la mayoría de los tipos de tumor son aparentemente creado de novo con tumor poco específica a menos que la inmunogenicidad inducida por tumores fueron una gran concentración de carcinógenos y / o por un virus oncogénico. De hecho, al menos entre los hidrocarburos inducida ratón sarcomas, sea cual sea poco inmune selección puede haber aparentemente favorecen, y no inhibe, la proliferación de un tumor nacsent.

Papel de la mutación

Si el cáncer se basa, de acuerdo con el actual paradigma, a mutaciones somáticas, ¿por qué la mayoría de los tumores tiene tan poco específicos inmunogenicidad? Si bien esta pregunta tiene muchas respuestas posibles, me parece que, en ausencia de immunoselection, hay dos posibilidades principales: ya sea la mutación somática idea de la carcinogénesis es incorrecta y / o el tumor se producen mutaciones, en su mayor parte, en silenciada Genes que son incapaces de producir un producto antigénica.

La hipótesis de que la mutación somática de paradigma es incorrecto se ha avanzado desde hace varios años por una serie de valientes herejes [20 - 26]. Ellos sugieren que las mutaciones visto en la neoplasia puede no ser causal, sino que, en su lugar, probablemente incidental o secundaria. Primaria epigenéticos en lugar de cambios genéticos se postula para obtener el fenotipo neoplásico. Esta hipótesis tiene la gran virtud, en comparación con el paradigma mutacionales, en el que un tumor de la reversión a un fenotipo normal puede ser más fácil de entender. Reversión a un fenotipo normal es, en efecto, observado en una serie de experimentos de laboratorio, así como en algunos entornos clínicos [26, 27]. La verdadera causa de la mayoría de los cánceres se postula por la herejes a residir en perturbado célula a célula de señalización o alguna otra alteración que los cambios epigenéticos el espectro de la expresión de genes para producir un fenotipo neoplásico. Los numerosos argumentos convincentes presentadas por los herejes, totalmente al margen de cualquier consideración de la inmunogenicidad, han sido bien examinado en otro lugar [20 - 26]. Sin embargo, estas ideas de un fenómeno epigenético etiología encaja perfectamente con los hechos relativos a la falta general de la inmunogenicidad de cáncer, y podría ayudar a explicar por qué la inmunidad aún no ha estado a la altura de su papel de diva espera en el tratamiento del cáncer y la prevención.

Mi punto de vista personal de los detalles íntimos de la carcinogénesis incorpora dos supuestos, para cada uno de los cuales hay evidencia experimental de apoyo. Por lo tanto, para efectos del presente análisis, consideramos tanto de las siguientes afirmaciones son correctas. La primera es que la reparación del ADN es defectuoso o inexistente en los genes silenciados o no transcriptas [28]. En segundo lugar, mutación y reparación de ADN tanto requieren proliferación celular [29].

Sonnenschein y Soto han sugerido que la actividad proliferativa, en lugar de la tranquilidad, es la condición por defecto de las células [20], por lo tanto, el impulso natural de vida libre de las células a proliferar, es decir, en un animal multicelulares, activamente de los aspectos regulados por la multicelulares medio ambiente. Parece lógico, por tanto, proponer que la actividad anormal de proliferación en un cáncer que requiere de ciertos genes supresores, especialmente a los que normalmente, después de un embrión animal, reprimir el desarrollo embrionario y / o la cicatrización de heridas, ser silenciados. Mi punto de vista de la carcinogénesis depende, como he dicho, a partir de la suposición de que el daño del ADN en los genes no transcriptas no es reparado [28]. Por lo tanto, parece razonable suponer que, con el tiempo en un tumor, las mutaciones podrían tienden a acumularse en cualquier gen silenciado o no en la codificación de los segmentos de un gen.

El panorama que se desprende de estas consideraciones es que la neoplasia es probablemente causado por la proliferación de reexpression-el desarrollo o mejora de la cicatrización de heridas de genes que, al margen de una neoplasia, por lo general sólo se expresó en la vida embrionaria o durante la cicatrización de heridas. Tal reexpression, sobreexpresión de hecho, ahora como oncogenes, podría ser causada por cualquiera de interferencia con la comunicación entre el oncogén y el gen supresor adecuado o por el silenciamiento de los genes supresores de por mutación o bien, tal vez con más frecuencia, por las influencias epigenéticas. Las mutaciones que se puedan haber producido en el desarrollo de genes podría ser reparado con frecuencia, siempre y cuando estos genes se reexpresado como oncogenes proliferan dentro de un tumor. Desde el oncogén la función es la de conducir el cáncer, las mutaciones en estos genes probablemente sería altamente seleccionados para retener el gen normal de la función normal o cerca; por lo tanto, podría ser la selección de producir sólo normales o casi normales de producto, un producto que podría ser Sólo mínimamente, en su caso, inmunogénicas. Alternativamente, cualquier mutaciones que se produjeron entre los oncogenes podría no producir inmunogenicidad si los productos de esas mutaciones no se encuentran en la superficie celular.

Recapitulación

Por lo tanto, mi tesis es que la mayoría de las mutaciones encontradas en realidad una neoplasia que probablemente no sería uno de los estimulantes de la proliferación reexpresado oncogenes, pero sería uno de los genes supresores que recientemente fueron silenciadas ya sea durante o después de la transformación y que se mantuvo silenciada, no explicitada, Y no en toda la vida del tumor. Debido a que estos genes supresores han sido silenciadas, sus mutaciones probablemente no dar lugar a nuevos antígenos.

Para recapitular, un corolario importante de la discusión anterior es la conclusión de que las mutaciones que se identifican con sus antígenos asociados, rara vez son la inducción de cáncer, pero son aleatorios y incidental. Los genes que realmente impulsan la neoplasia, los llamados oncogenes, son el desarrollo embrionario o la curación de heridas de los genes que se sobreexpresa y reexpresado en un tumor. Ser altamente seleccionados en el tumor para esencialmente funciones normales, la reexpression de estos genes, aun cuando mutado, podría no producir nuevos antígenos, especialmente si el oncogén productos no aparecen en la superficie celular. Las mutaciones que ocurren en los genes supresores de silenciada no ir, pero en silencio, porque no explicitada genes no tiene productos, estas mutaciones también debe dejar de dar lugar a los antígenos. Por lo tanto, mi punto de vista de la carcinogénesis sugiere que hay por lo general, con pocas excepciones, no mutaciones cancerígenas en el proceso que puede producir antígenos nuevos a menos que un virus o un poco realista, de alta concentración de oncogen se tratara. Las mutaciones, inducida por una alta concentración de un producto químico cancerígeno dan lugar a la inmunogenicidad, por lo que presumiblemente se producen en los genes expresados, pero, como ya se ha dicho, por ejemplo, las mutaciones aparentemente no están directamente relacionados con la etiología y por lo general son poco realistas las construcciones de laboratorio.

En resumen, el triste historial de los intentos de utilizar la inmunidad antitumoral, en la clínica parece totalmente coherente con la idea de que el cáncer es una enfermedad a la mayoría de las veces basada en el silenciamiento de genes supresores, ya sea por mutación o por medio epigenéticos. La epigenética vías pueden ser las más frecuentes. El postulado, así como demostrado, escasez de antígeno producen mutaciones en los genes expresados de la mayoría de los cánceres, además de la falta de antigenicidad que se derivarían de las mutaciones que puedan surgir en el silenciado de genes supresores, explica la escasez de tumor básicos específicos de la inmunogenicidad . Además, la poca inmunogenicidad tumoral que puedan existir por lo general produce una reacción que es estimulante, no inhibitoria, a la proliferación tumoral.

Aunque sin duda hay un papel para supresor de las células inmunes y de otros factores de bloqueo [30], en este ensayo he sugerido que la mayor dificultad reside en el hecho de que la mayoría de los cánceres tienen poco inmunogenicidad debido a la falta de base de antígeno tumor específico. ¿Qué débiles antígenos pueden tener un tumor son generalmente específicos de tumor en lugar de específicos para cada tipo de tumor. Los antígenos específicos de tejidos que participan en reacciones autoinmunes y el "antígeno carcino-embrionario" realidades son importantes, pero han sido difíciles de utilizar en gran medida en la prevención del cáncer o la terapia, probablemente, en gran parte, debido al poder de la tolerancia natural a este tipo Antígenos. Quizá la investigación revelará la forma de utilizar el mecanismo autoinmune contra los cánceres que surgen en disposible órganos, como la próstata o la glándula mamaria donde especificidad tumor puede ser menos importante de órganos y especificidad podría ser suficiente.

Si mi punto de vista de proceso carcinogénico es correcto, la utilidad de los mecanismos inmunes en la "guerra contra el cáncer" parece probable que siga siendo, a pesar de algunos pequeños triunfos, más bien triste. Sin embargo, el éxito de intravesicular BCG para el tratamiento de carcinoma de la vejiga ofrece esperanza [31]. También ha habido informes alentadores acerca de la probable inmunogenicidad de melanoma cutáneo [32, 33]. A pesar de mi opinión de que anteriormente expresado immunosurveillance de cáncer es poco probable, hay una observación que merece una mención especial. Se sabe desde hace tiempo que el cáncer se produce con mayor frecuencia en pacientes que se someten a la inmunodepresión prolongada para facilitar el trasplante de riñón. El aumento de la incidencia no es general, sino que se limita en gran medida a los tumores del sistema linfático o de la piel [34]. El exceso de tumores linfoides podría fácilmente considerarse, en última instancia, consecuencia de la hiperplasia compensatoria en el órgano inmunológico dañado, pero el exceso de los tumores de piel es más probable que tengan una relación directa bases inmunológicas, ya sea disminuido o aumentado la vigilancia immunostimulation por el mecanismo inmune. En cualquier caso, el hecho de que el exceso de incidencia de tumores se limita en gran medida a la piel sugiere que los tumores de piel puede ser inusualmente antigénica y / o de la piel es un órgano inmunológico unusally activa.

Mi punto de vista de la compleja interacción de cáncer y la reacción inmune es, sin duda, tal vez demasiado simplista y pesimista, pero es posible que, me temo, captar la esencia del problema.