Emerging Themes in Epidemiology, 2005; 2: 6-6 (más artículos en esta revista)

Gripe exceso de mortalidad asociados en Alemania, 1985 - 2001

BioMed Central
Phillip Zucs (phillip.zucs @ bag.admin.ch) [1], Udo Buchholz (buchholzu@who.int) [2], Walter Haas (haasw@rki.de) [2], Helmut Uphoff (h.uphoff @ Suah-ldk.hessen.de) [3]
[1] Oficina Federal Suiza de Salud Pública, Berna, Suiza
[2] Robert Koch-Institut, Berlin, Alemania
[3] Staatliches Untersuchungsamt Hessen, Dillenburg, Alemania

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Resumen

Gripe-exceso de mortalidad asociado se utiliza ampliamente para evaluar la gravedad de las epidemias de gripe. En Alemania, sin embargo, aún no se ha establecido como un componente de rutina de vigilancia de la gripe. Por lo tanto, se aplica un método sencillo basado en la distribución anual relativa mensual de la mortalidad (la mortalidad relativa método de distribución, RMDM) a una serie temporal de alemán mensual mortalidad por todas las causas datos de 1985-2001 para estimar la gripe asociada a exceso de mortalidad. Los resultados fueron comparados con los obtenidos por regresión cíclica.

Ambos métodos más distinguidos de las temporadas más leves de gripe, pero RMDM dio el mejor ajuste (R 2 = 0,80). Para los años después de la reunificación, es decir, 1990/91 a través de 2000/01, RMDM arrojó un promedio de 6900 (estimación conservadora) to13600 gripe-asssociated exceso de muertes por temporada (estimación aproximada). Las epidemias más graves se produjeron durante las temporadas subtipo A/H3N2. Si bien alemán mortalidad por todas las causas disminuyó durante el período de estudio, el número de esas muertes mostradas una tendencia al alza, coincidiendo con un aumento de la proporción de la población de edad avanzada.

Introducción

En el hemisferio norte, la influenza estacional es una enfermedad con un alto potencial epidémico. El exceso de mortalidad debido a la gripe se utiliza con frecuencia como un parámetro importante para evaluar la gravedad de la epidemia [1].

En no pandemia años, la gripe asociada a la muerte es restringido principalmente a los ancianos y personas con enfermedades crónicas subyacentes [2, 3]. Sin embargo, los análisis de los certificados de defunción indican que los médicos no suelen atribuir las muertes relacionadas con la gripe a la gripe, sino más bien a una ya existente situación de fondo. Muertes asociadas al virus de la gripe puede ser ocultada no sólo entre los casos de neumonía, sino entre otras causas de muerte tales como los eventos cardiovasculares o trastornos metabólicos [4]. Por lo tanto, todas las causas de mortalidad ha resultado ser más completa y precisa para evaluar el impacto total sobre la mortalidad de la gripe [1].

Conceptualmente, la gripe asociada a exceso de mortalidad se calcula como la diferencia entre la mortalidad observada durante la temporada de gripe y de los valores de referencia que se espera que durante el lapso de tiempo en caso de la gripe estaban ausentes. Diferentes enfoques para obtener estimaciones de la base de referencia han incluido cíclico de regresión [5, 6], la regresión de Poisson [4], la regresión lineal múltiple [7, 8] y autorregresivos integrados de media móvil (ARIMA) modelos [9].

En Alemania, un sistema de vigilancia centinela de gripe se estableció en agosto de 1992 (Arbeitsgemeinschaft Influenza: AGI). Se compone de una red nacional de la práctica privada médicos que presentan los datos sobre las infecciones respiratorias agudas y enviar hisopos de garganta de una muestra de pacientes a la Influenza Laboratorio de Referencia para el aislamiento del virus y escribir [10]. Antes de agosto de 1992, Alemania vigilancia de la gripe que se basó exclusivamente en el laboratorio de referencia de los resultados, se basó en un número menor de muestras e incluyó una considerable proporción de pacientes de los hospitales, además de los pacientes atendidos por médicos privados [11]. El sistema actual utiliza el exceso de incidencia de hospitalizaciones y consultas médico debido a las infecciones respiratorias agudas para evaluar la severidad de la gripe temporadas. Los datos de mortalidad no han sido analizados sistemáticamente, en parte porque el alemán se disponga de estadísticas vitales con al menos seis meses de demora. Como un paso hacia la incorporación de los datos de mortalidad en el seguimiento de los efectos de la gripe en Alemania, hemos aplicado dos tipos de modelos a una serie temporal de alemán mortalidad por todas las causas de datos a partir de enero de 1985 hasta diciembre de 2001: regresión cíclica y un método basado en la La distribución mensual de la mortalidad relativa (relación de mortalidad modelo de distribución, RMDM). Además de estimar el exceso de mortalidad vinculada a la gripe en Alemania, nuestro objetivo fue evaluar los dos enfoques en términos de simplicidad, la practicidad y la bondad de ajuste.

Métodos
Fuente de datos y software

Hemos obtenido todas las causas de mortalidad de datos por mes del informe, de 1985 a 2001 y los datos de población para el mismo período de tiempo del alemán Oficina Nacional de Estadística. Datos semanales o mensuales estratificado por edad no se disponía de datos. Hemos ajustado para la variable longitud de cada mes dividiendo el valor de ese mes el número de días, multiplicando por 365 y dividiendo por 12. Para el período comprendido entre enero de 1985 hasta diciembre de 1990, sólo hemos utilizado los datos de mortalidad de Alemania Occidental en la Alemania del Este análisis porque los datos eran incompletos. Para el período comprendido entre enero de 1991 en adelante, es decir, después de la reunificación en octubre de 1990, hemos utilizado los datos de todo el país. La vigilancia virológica datos del Laboratorio de Referencia de Gripe alemán servido para determinar meses con actividad gripal entre enero de 1985 y agosto de 1992. Después de agosto de 1992, la morbilidad datos de la entonces fundada sistema centinela de vigilancia de la gripe, además, estaban disponibles.

Todos los análisis se realizaron utilizando Microsoft Excel 97 (Redmond, WA, EE.UU.).

Cíclica de regresión

Se utilizó un "Fast Fourier Transform" para identificar los componentes cíclicos importantes en nuestra serie temporal. Como este procedimiento exige potencias de 2 para el número de puntos de datos, tuvimos en cuenta la superposición de dos períodos de tiempo de 128 cada mes desde enero de 1985 hasta agosto de 1995, y desde enero de 1991 a agosto de 2001. En cada una de las dos series cronológicas, estacionariedad que se había logrado para la elaboración de modelos más. Por lo tanto, la diferencia se estabilizó por el diario de la transformación y la tendencia lineal eliminado por regresión lineal y resta. Luego utilizó un método de mínimos cuadrados para ajustar una curva coseno dada por la ecuación

T = a + bt + Σ Rcos (ω t + θ)

Donde Se espera la mortalidad por todas las causas, a y b son interceptar y la pendiente, respectivamente, de un término lineal, t es el índice para el mes de informó de la muerte, R es la amplitud de la variación periódica, ω es su frecuencia y θ es el Fase.

A partir de este modelo, hemos omitido cualquier mes para los que la vigilancia había indicado actividad gripal y en la que observó la mortalidad superó el modelo de mortalidad. El reacondicionamiento del modelo de referencia dado por todas las causas de mortalidad valores que se espera en ausencia de actividad gripal. IC 90% se calculó sobre la base de la desviación estándar de los residuos de acuerdo con la fórmula

Donde T se espera la mortalidad por todas las causas en un mes determinado t, y O es cualquier mortalidad observada durante el período de estudio, y E es cualquier mortalidad esperada en el mismo mes y como O, n es el número de observaciones y dof es el número De grados de libertad.

Los datos fueron finalmente restaurada a su estado original mediante la adición de la tendencia lineal que se había restado, seguida de la transformación exponencial. El ajuste del modelo de referencia con la mortalidad fue evaluada por el coeficiente de determinación, R 2.

Relativa de la mortalidad modelo de distribución

El período de tiempo de estudio fue enero de 1985 hasta agosto de 2001. Observamos que en este período los ratios de cada mes de ese año la mortalidad y la mortalidad media (= relativo de mortalidad) seguido un patrón bastante constante (Figura 1]. Se calculó el promedio relativo de mortalidad de todos los meses correspondientes a través de los años estudiados. Mortalidad esperada para cualquier mes podría ser el modelo de la multiplicación de las respectivas medias con el total de la mortalidad observada en ese año. Meses en los que se informó de la actividad de influenza y en la que observó la mortalidad superaba el modelo se omitieron los valores y porcentajes promedio mensual calculado de nuevo por la minimización de los residuos para los meses restantes. Este paso se repitió una segunda vez como resultado el modelo de referencia de la mortalidad. Superior e inferior al 90% intervalos de confianza (IC) se calcularon sobre la base de la desviación estándar de los residuos tal y como se describe para la regresión cíclica. Una vez más, el ajuste del modelo de referencia con la mortalidad fue evaluada por el coeficiente de determinación, R 2.

El exceso de mortalidad de cálculo y análisis adicionales

El principio es el mismo para ambos enfoques. Gripe-exceso de mortalidad asociado para cada temporada se calcula como la suma de todos los valores positivos mensuales superiores (es decir, menos espera mortalidad observada después de la reinstalación de la modelo) en el período de mayor actividad gripal a lo indicado por los datos de vigilancia. Además de esta estimación aproximada, una estimación más conservadora se obtuvo restando la parte superior de los límites de confianza del 90% en lugar del modelo de punto estimaciones de la mortalidad observada valores.

Se compararon las estimaciones de la temporada de gripe, la influenza y el enfoque de estimación de tipo o subtipo. Tipo / subtipo específico exceso de mortalidad se supone que se corresponden con un tipo / subtipo 's proporción entre las cepas humanas dentro de una misma temporada. Tipo / subtipo específico media temporada exceso de mortalidad se calculó sobre la base de las temporadas en las que un tipo o subtipo predominado, es decir, representan más del 50% del total estacional de las cepas humanas.

El número de la gripe asociada a exceso de defunciones se estimó mediante el modelo de RMD, que se desarrolló durante todo el período de tiempo (1985-2001). Sin embargo, como la reunión ampliada de la población de estudio en alrededor de un 25%, los cálculos se limitan a la Alemania unificada a partir de enero de 1991 hasta agosto de 2001.

Resultados

Entre enero de 1985 y agosto de 2001, la gripe estacional actividad se ha producido en Alemania casi anualmente durante uno o más meses entre diciembre y abril. La ajustada mensual de mortalidad por todas las causas osciló entre 76 y 113 por 100000 habitantes y siguió un patrón estacional en horas pico en los meses de invierno.

Fourier análisis de la mortalidad observada indica un componente cíclico duración de 12 meses para el período comprendido entre enero de 1985 hasta agosto de 1995 y el período comprendido entre enero de 1991 y agosto de 2001. R 2 obtenidos por los valores cíclicos de regresión fueron 0,71 y 0,73 para el primer y el segundo período de estudio, respectivamente. Los modelos resultantes llevaron a media temporada exceso de las estimaciones de la mortalidad de 16,1 y 17,4 defunciones por 100000 habitantes para el primer y el segundo período de estudio, respectivamente. Temporada estimaciones oscilaban entre el 2,2 y el 44,2 muertes por 100000 habitantes (Tabla 1]. Las estimaciones conservadoras, en un promedio de 6,8 y 7,7 defunciones por 100000 habitantes y de la estación para el primer y el segundo período de estudio, respectivamente (rango: de 0 a 25,8). La diferencia entre el crudo y la estimación fue de 10,3 por 100000 habitantes (61% de la estimación aproximada) para el período 1985-1995 y 12,0 por 100000 habitantes (62% de la estimación aproximada) para el período 1991-2001. La Figura 2 muestra una representación gráfica de regresión cíclica aplicada al período 1985-1995.

Aplicando RMDM para el período 1985-2001 dio un valor de R 2 de 0,80 para el período total. Si calcula por separado para los dos períodos estudiados como por cíclicos de regresión, R 2 fue 0,72 para la primera y de 0,80 para el segundo período. Media estimada gripe estacional asociada a exceso de mortalidad ascendió a 16,0 (rango: 2,9 a 40,6) el exceso de muertes por 100000 habitantes. La estimación fue de 7,8 (rango: de 0 a 26,1) muertes por 100000 habitantes (cuadro 1]. La diferencia entre los dos cálculos es de 8,2 por 100000 habitantes (51% de la estimación aproximada). La Figura 3 muestra el modelo libre de la gripe la mortalidad y la mortalidad observada desde 1985-2001.

En la mayoría de las estaciones, especialmente las que tienen exceso de mortalidad alta, similar a los métodos dado estimaciones de crudo. Comparando el exceso de mortalidad total en los dos períodos de 10 años que se necesitaron para la regresión cíclica, RMDM crudo estimaciones fueron más bajos (145,2 vs 176,7 y 183,2 vs 190,9). Para el período 1985-1995 RMDM también arrojó una estimación conservadora inferior (61,6 vs 74,3), mientras que para el segundo período fue mayor (92,9 vs 84,4) que la obtenida por regresión cíclica.

En 9 de las 17 temporadas de la gripe, la influenza A/H3N2 representan más del 50% de las cepas humanas en el laboratorio nacional de referencia y causó un estimado promedio de mortalidad de 15,4 por 100000 habitantes en esas temporadas (Cuadro 2]. Tres temporadas fueron dominadas por influenza A/H1N1 (promedio de mortalidad 6,7 por 100.000) y 5 temporadas de influenza B (promedio de mortalidad 11,8 por 100.000).

El número total de muertes adicionales para el período 1990/91-2001 de RMDM (Tabla 3] fue entre 3670 y 33234 de gripe asociada a exceso de muertes por el crudo y la estimación de entre el 60 y el 21365 para el cálculo conservador. El número promedio de muertes de las 11 estaciones se estima que se encuentran entre 6906 (estimación conservadora) y 13.601 (estimación aproximada).

Entre 1984/85 y 2000/01 el exceso de mortalidad llegó a su máximo aproximadamente cada cuatro o cinco años y mostró una tendencia al alza en paralelo a la proporción de la población mayor de 60 años (Figura 4]. Los dos principales picos se deben a la gripe A/H3N2, y se detectaron en ambos casos incluyendo las estimaciones conservadoras.

Discusión

En este trabajo se presenta de forma sistemática los últimos gripe asociada a exceso de mortalidad en Alemania. Durante la década que siguió la reunificación, el número promedio de temporada de exceso de muertes debido a la gripe osciló entre 6906 (estimación conservadora) y 13.601 (estimación aproximada), con las epidemias más graves asociados con el subtipo A/H3N2.

Si bien alemán mortalidad por todas las causas disminuyó durante el período de estudio, el exceso de muertes parecen haber ido en aumento. Este aumento aparentemente en contradicción con el creciente número de dosis vendidas de la vacuna contra la gripe en Alemania [12]. Sin embargo, durante el mismo periodo de tiempo la proporción de los ancianos en la población alemana también ha aumentado y puede ser el factor subyacente que es el exceso de defunciones de conducción. Una explicación similar para la misma paradoja tendencias se sugirió en un reciente análisis de datos de mortalidad de los EE.UU. [13].

Los dos métodos son capaces de diferenciar severas temporadas de la gripe leve detección de los picos de exceso de mortalidad en 1989/90 y 1995/96, que también fueron las temporadas de la gripe, con la más alta morbilidad durante el período de estudio.

Cíclica de regresión es una técnica establecida para el análisis de series de tiempo y ha sido uno de los métodos utilizados por los EE.UU. Centros para el Control y Prevención de Enfermedades para estimar la gripe asociada a exceso de mortalidad [6]. Se requiere de la comprensión de trigonometrics y puede no ser sencillo de aplicar para los no epidemiólogos o no estadísticos.

El enfoque de modelización que se basa en el patrón anual recurrente de la mortalidad relativa de distribución es simple, práctico y exceso de mortalidad estimaciones de los rendimientos en línea con los obtenidos por regresión cíclica. A diferencia de Fourier de regresión cíclica, sin embargo, que no es ni exige un número determinado de unidades de tiempo ni es necesario asumir lineal de las tendencias de la mortalidad anual. Debido a las variaciones de un año a las estimaciones puede no ser lineal, el modelo se basa sólo en el promedio anual de la mortalidad y, por lo tanto, es más flexible que el modelo de regresión cíclica.

Los métodos de crudo dado que el exceso de las estimaciones no son muy alejadas unas de otras. Como la magnitud exacta de la gripe asociada a exceso de mortalidad es desconocida, la exactitud de las estimaciones no puede servir para evaluar los enfoques. La bondad de ajuste de RMDM fue ligeramente superior y el enfoque parece mejor que la regresión cíclica en la captura de las irregularidades de la curva de mortalidad de todos los de diciembre y enero, que se deben, probablemente, a la temporada de fiestas asociadas a retrasos en el registro de muerte por el tiempo de informe (Fig . 2 y 3]. A pesar de que el mejor ajuste se explica por el mayor número de parámetros incluidos en el modelo, más fácil manejo y una mayor flexibilidad nos hizo favor RMDM.

La influenza estacional asociada a exceso de mortalidad de 16 por cada 100000 habitantes que obtuvimos de Alemania utilizando el RMDM es plausible si se compara con los números publicados anteriormente de otros países. Los investigadores en los Países Bajos, los EE.UU. y Suiza estimado para sus países una gripe relacionados con la mortalidad anual de 14, 19,6 y 21,6 por 100000 habitantes, respectivamente [4, 13, 14].

Hasta el momento, los datos de mortalidad no se han incorporado en la rutina de vigilancia de la gripe en Alemania desde que se disponga de ellos sólo después de un retraso de hasta un año. Sin embargo, los datos de mortalidad no sólo son necesarios para calcular la carga de la gripe para una determinada temporada, pero también puede servir como un instrumento eficaz de vigilancia [15], en particular para situaciones de pandemia. Se encontró que la más grave la gripe temporadas en Alemania se asociaron con predominio de A/H3N2 y el B, seguido por A/H1N1. Esta tendencia general está en línea con las conclusiones de Thompson en los EE.UU. [13]. Los débiles efectos de la A/H1N1 estaciones tienen probablemente que ver con el hecho de que este subtipo ha circulado continuamente desde 1918, excepto un intervalo entre 1957 y 1977. Tuvo por lo tanto, de tiempo suficiente para adaptarse a la población humana, y viceversa.

El estudio tiene las siguientes limitaciones. Como temporadas de la gripe suelen durar de seis a diez semanas con un pico de la fase de una a tres semanas, habríamos preferido ideal para uso semanal de los datos de mortalidad. Sin embargo, sólo la mortalidad mensual se disponía de datos de la Oficina Nacional Alemana de Estadísticas. La utilización semanal de los datos podrían haber aumentado modelo de resolución y, por tanto, estimar la precisión.

Para reducir al mínimo la probabilidad de muerte teniendo en cuenta que son más bien debido a causas relacionadas con el invierno que no sea la gripe, que el exceso de mortalidad atribuida a la gripe sólo si se produjeron durante meses con actividad gripal a lo indicado por la vigilancia virológica centinela y datos. Sin embargo, una alternativa importante causa de muerte durante las temporadas de influenza es el virus sincitial respiratorio (VSR), la infección [13, 16]. El RSV temporadas de 1994/95 a 1996/97 comenzó tarde (diciembre y enero) y terminó entre marzo y mayo. A partir de 1997/98 y 2001, parece ser que a principios y finales de temporada (inicio en septiembre a octubre) se han alternando [17]. Estos datos indican que la superposición entre VRS y la gripe temporadas y, por lo tanto sobreestimación de la gripe asociada a exceso de mortalidad no se puede descartar

Estamos equipados los modelos iniciales a la totalidad del tiempo-incluida la serie epidemia meses. Esto podría haber dado lugar a una cierta sobreestimación de espera y de la subestimación de la gripe asociada a exceso de mortalidad, pero este método se ha utilizado anteriormente [1, 18]. Además, aunque hemos intentado modelo prevé la eliminación de la mortalidad por todos los meses con el exceso de mortalidad, es posible que haya falsamente mantenerse algunos meses en los que la mortalidad asociada a la gripe se presente, con lo que de nuevo subestimar y sobreestimar espera el exceso de mortalidad. Por otra parte, dos factores que pueden haber causado cierta sobreestimación de la gripe asociada a exceso de mortalidad. En primer lugar, el uso de la mortalidad por todas las causas es probable que tome en cuenta las muertes que no están relacionados con la gripe [13]. En segundo lugar, el enfoque negativo de ignorar "exceso" puede implicar contribuciones al exceso de mortalidad de las desviaciones positivas azar que de otra forma habría sido anulados por las desviaciones negativas de azar.

Finalmente, nuestras estimaciones son en todos los grupos de edad como edad de la mortalidad no se disponía de datos. Edad datos específicos no sólo mejorar la calidad de los modelos y las estimaciones, sino que también permitiría a los mensajes de salud público objetivo con mayor precisión. Para el futuro, puntual, semanal y por edad de los datos de mortalidad son muy conveniente para construir mejores modelos, el cálculo de la carga de la enfermedad con mayor precisión y permite la integración en la rutina de vigilancia de la gripe.

Contribuciones de los autores

PZ UB y llevó a cabo la regresión cíclica y redactó el manuscrito. HU desarrollado y aplicado el modelo de distribución de la mortalidad relativa y redactó el manuscrito. WH revisó el manuscrito.

Nota

* Cíclica de regresión se aplicó por separado a los períodos 1984/85 - 94/95 y 1990/01 - 2000/01. Ambas curvas se muestran en la figura, lo que resulta en una superposición en los años 1990/91-1994/95