Journal of Translational Medicine, 2005; 3: 31-31 (más artículos en esta revista)

Una búsqueda de antígenos terapéuticos en el hueso y el sarcoma de tejidos blandos

BioMed Central
Satoshi Kawaguchi (kawaguch@sapmed.ac.jp) [1], Takuro Wada (twada@sapmed.ac.jp) [1], Tomohide Tsukahara (tukahara@sapmed.ac.jp) [1], Kazunori Ida (ikada @ Sapmed.ac.jp) [1], Toshihiko Torigoe (torigoe@sapmed.ac.jp) [2], Noriyuki Sato (nsatou@sapmed.ac.jp) [2], Toshihiko Yamashita (tyamasit@sapmed.ac.jp ) [1]
[1] Departamento de Cirugía Ortopédica, Sapporo Medical University School of Medicine, Sapporo, Japón
[2] Departamento de Patología, Sapporo Medical University School of Medicine, Sapporo, Japón

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Resumen

Durante los últimos tres decenios, se han registrado notables avances en el tratamiento de los huesos y de sarcomas de tejidos blandos. Estas incluyen la introducción de la quimioterapia adyuvante, el establecimiento de directrices para los márgenes quirúrgicos adecuados, y el desarrollo de la reconstrucción posterior a la escisión. También ha habido avances en el campo de la inmunoterapia contra el hueso y los sarcomas de tejidos blandos, que, por desgracia, han recibido menos atención. Sin embargo, la falta de avances en la quimioterapia basada en el hueso y los tratamientos para el sarcoma de tejidos blandos ha encendió el interés en los enfoques inmunoterapéuticos. Aquí un resumen de los avances actuales en la inmunoterapia de los huesos y de sarcomas de tejidos blandos incluyendo las estrategias utilizadas para identificar los antígenos tumorales asociados-, y el diseño de los ensayos clínicos.

Introducción

Hueso y sarcomas de tejidos blandos son agresivo de los tumores malignos mesenquimales origen. A pesar de su baja prevalencia (aproximadamente el 1% de todos los tumores malignos), que incluyen más de 60 subtipos histológicos [1, 2]. Estos subtipos son a menudo asociados con la única clínica, pronóstico y terapéutico características, dando lugar a dificultades en la identificación de tumores de objetivos específicos para la inmunoterapia y / o de otras modalidades terapéuticas. En cambio, cerca del 10% de los nuevos diagnósticos de cáncer en niños y adolescentes constituyen rabdomiosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing y, poniendo de relieve el peso que estos tres sarcomas desempeñar en la oncología pediátrica [3].

Hasta 1970, la escisión radical fue la base del tratamiento para los huesos y sarcomas de tejidos blandos. Este tratamiento se ha traducido en cinco años las tasas de supervivencia de 10-20% en los pacientes con osteosarcoma y sarcoma de Ewing [3]. Para mejorar esos deprimentes resultados del tratamiento, los esfuerzos se han de fomentar dos enfoques distintos; quimioterapia e inmunoterapia [4]. Los primeros esfuerzos consistieron inmunoterapéuticos extractos de tumor o todo el tumor de las células autólogas utilizadas para la vacunación directa [5, 6] o alogénico adoptivos inmunoterapia [7, 8] en los pacientes con osteosarcoma. Estos ensayos limitados sugirió un aumento de la tasa de supervivencia a lo largo de la cirugía sola. Sin embargo, los resultados no fueron tan prometedores como los de la quimioterapia ensayos realizados en el mismo período [9, 10]. En consecuencia la quimioterapia hasta la fecha ha eclipsado la inmunoterapia y la quimioterapia neoadyuvante en combinación con la cirugía se ha convertido en el tratamiento estándar de osteosarcoma y otros sarcomas pediátricos [1, 3].

Con los avances tecnológicos que llevan a la identificación de los antígenos del tumor [11], enfoques inmunoterapéuticos pasado de la utilización de crudo de tumores o extractos de células tumorales bien caracterizadas epítopes antigénicos. A su vez, el péptido basado en la inmunoterapia ha permitido una mayor precisión en el seguimiento de las respuestas inmunológicas a las vacunas. Si bien se ha avanzado principalmente en el contexto de otros modelos tales como el tumor de melanoma, la relativa eficacia de la quimioterapia y de las dificultades prácticas en el establecimiento de tumor autólogo-CTL pares han retrasado el interés en la identificación de antígenos tumorales de los huesos y de sarcomas de tejidos blandos [12] . Esta actitud ha perpetuado hasta hace poco, cuando tumor genes específicos de la fusión resultante de la translocación cromosómica se definieron en sarcomas de tejidos blandos y más tarde propuso como candidato antígenos [13 - 15]. Además, los autores grupo recientemente identificó un antígeno a osteosarcoma establecimiento de un tumor autólogo CTL-pair [16, 17]. Estas percepciones han reavivado el interés por los enfoques inmunoterapéuticos al hueso y sarcomas de tejidos blandos sobre la base de objetivos definidos molecularmente.

Actualidad multimodalidad protocolos de tratamiento incluidas la cirugía, quimioterapia, la radioterapia y el rendimiento de supervivencia de cinco años en torno a 50-70% en los pacientes con alto grado de primaria de los huesos y de sarcomas de tejidos blandos [1, 3]. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la enfermedad se presentan con metástasis o propagación recaídas después de un tratamiento primario sigue siendo incurable, haciendo hincapié en la necesidad de tratamientos alternativos de hueso y sarcomas de tejidos blandos.

Inmunogenicidad de los huesos y de sarcoma de tejidos blandos
Péptidos antigénicos en el hueso y los sarcomas de tejidos blandos
Los ensayos clínicos

Hasta la fecha, diversos inmunoterapéuticos se han realizado ensayos en pacientes con hueso y el sarcoma de tejidos blandos (Tabla 3]. Estos incluyen la vacunación de los tumores de células autólogas [5, 6, 60], lisados tumorales autólogas [5, 6], péptidos antigénicos [49, 61], y las células dendríticas pulsado con lisado de tumor [62] o [63] péptidos. Además, la transferencia de alogénico adoptivos linfocitos sensibilizados in vivo con el receptor del tumor lisado, se informó de [7, 8]. Ninguno de ellos puso de manifiesto los efectos adversos derivados de la vacunación.

Vigilancia inmunológica no se realizó, precisamente, en estos primeros ensayos debido a la falta de especificidad en blanco algunos ensayos y la experiencia limitada en la vigilancia inmunológica en ese momento en el que los caminos fueron diseñados. En contraste, los últimos ensayos con la fusión de genes derivados de péptidos [49, 61, 63] asociado con alelos HLA específico puesto de manifiesto el éxito de la inducción de tumores específicos CTLs de cinco de cada diez pacientes examinados, haciendo hincapié en la inmunológicos viabilidad de este enfoque. En particular, CTLs específicos para una fusión de genes derivados de péptido también podría ser identificado en sólo uno de cada cinco pacientes antes de la vacunación, en uno de nuestros ensayos [61]. Uso de HLA / péptido tetrameric complejos, también se señala en este juicio, que la frecuencia de distribución de los precursores CTL específicos de la SYT-SSX péptido aumentado en tres pacientes, mientras que, por razones poco claras, se redujo en un paciente después de la vacunación [61].

Eficacia terapéutica no se puede evaluar en esos estudios exploratorios incluido un número reducido de pacientes. Sin embargo, es interesante informar de que durante la realización de los últimos ensayos clínicos [49, 60 - 63] tumor remisión se observó en dos de un total de 45 pacientes que habían recibido la vacunación; uno con sarcoma de Ewing [49] y el otro Con fibrosarcoma [62]. En estos ensayos, todos los pacientes tenían enfermedad avanzada, en contraste con los primeros ensayos que se habían llevado a cabo, en adyuvancia, en los pacientes con osteosarcoma [5 - 8]. En estos últimos ensayos, los pacientes fueron sometidos a cirugía definitiva amputative para el tumor primario y la metástasis no se hizo sentir antes de la inmunoterapia. La eficacia clínica de las intervenciones se inmunológica, por lo tanto, evaluado en su capacidad para prevenir la recurrencia de la enfermedad que con mayor frecuencia se produce en los pulmones como distantes metástasis pulmonares. En estos ensayos clínicos no se dio a la quimioterapia en combinación con la inmunoterapia ya que en aquel momento no había pruebas de que la quimioterapia se asocia con un beneficio clínico en la configuración de los adyuvantes. Curiosamente, osteosarcoma tiene características biológicas que la suite de diseño de ensayos de la inmunoterapia adyuvante. Estos incluyen la frecuente existencia de micrometástasis en la presentación inicial y una tendencia a la recaída durante el primer año de tratamiento, especialmente después de la extirpación del tumor primario [64, 65]. La supervivencia libre de enfermedad a los dos años fue de 33% en 32 pacientes que se habían sometido a la inmunoterapia adoptiva [8], y el 44% en 16 pacientes vacunados con lisado tumor autólogo [6]. En un control histórico incluidos 145 pacientes tratados con cirugía solamente, los dos años de sobrevida libre de enfermedad fue tan baja como 22% [8], lo que sugiere que estos ensayos inmunoterapéuticos celebrar algunos promesa. Debido a su pequeño tamaño y la falta de un adecuado control contemporáneo y acompañado población de la importancia de estos resultados, no obstante, debe ser evaluado. No obstante, las observaciones de estas pruebas iniciales indican que en los pacientes con osteosarcoma y otros huesos y sarcomas de tejidos blandos de vacunación en la configuración adyuvante sería más probable que el rendimiento beneficio clínico que la vacunación con fines terapéuticos.

Conclusión

Dada la singularidad, la relativa baja inmunogenicidad, y su heterogeneidad, el hueso y los sarcomas de tejidos blandos se han mantenido por largo tiempo en las fronteras de la inmunología tumoral. Hasta hace tres décadas, fueron percibidas de manera similar por oncólogos que inclina a criterio del cáncer con quimioterapia [66]. Como la quimioterapia se ha apoyado a la intensificación y multiplicación de los esquemas terapéuticos y la producción de nuevos chemotherapeutics éxito para mejorar su eficacia, inmunólogos tumor se enfrentará el reto de la ampliación de la utilización racional de los antígenos específicos de inmunización para aumentar su utilidad contra el hueso y sarcomas de tejidos blandos.

Abreviaturas

CTL; los linfocitos T citotóxicos, HLA; antígeno leucocitario humano

Agradecimientos

Damos las gracias a los profesores emérito Seiichi Ishii y Kokichi Kikuchi, y profesor Toshimitsu Uede, por su continuo apoyo y aliento. Expresamos nuestro reconocimiento a los pacientes que han participado en nuestros estudios, los médicos en los hospitales afiliados y nuestros propios colegas por sus importantes contribuciones. También damos las gracias a nuestros médicos y enfermeras del hospital para su atención clínica a los pacientes. Este artículo está dedicado al doctor fallecido, que Masahiko Ohta de cáncer gástrico en 1996 a la edad de 33. Dr Ohta fue el primero en unirse laboratorio del profesor Sato y ha iniciado esfuerzos para identificar los antígenos específicos de hueso y sarcomas de tejidos blandos.