A priori postulado y poder real en el grupo ensayos aleatorios: al abismo

Un grupo ensayo aleatorio implica que asignaron al azar unidades sociales o grupos de individuos, en lugar de los propios individuos. Este diseño, que se utiliza cada vez más para la evaluación de atención de la salud, la detección y las intervenciones educativas [1 - 3], presenta limitaciones específicas que deben tenerse en cuenta durante la planificación y el análisis [4, 5].

Las respuestas de los individuos dentro de un grupo tienden a ser más similares que las de los individuos de los distintos grupos. Esta correlación conduce a un aumento de tamaño de la muestra necesaria en los ensayos aleatorios de grupos en comparación con la de las personas, aunque esta agrupación efecto apenas se ha tenido en cuenta. Así, en un análisis reciente de ensayos aleatorios en el grupo de atención primaria, Eldridge et al [6] informó de que sólo el 20% de los estudios representan el agrupamiento en el cálculo del tamaño de muestra. Resultados similares se encontraron en otros comentarios, que se enumeran por Bland [7]. El aumento de tamaño de la muestra se mide a través de un factor de inflación, que es una función tanto del tamaño de grupo y el coeficiente de correlación intraclase (CCI), que evalúa la correlación entre los individuos dentro de un mismo grupo [1 - 3, 8]. Por lo tanto a priori el valor de esta correlación debe ser postulado en la planificación. Sin embargo, las estimaciones de esta correlación muy poco habitual, y, en su caso, a menudo son inciertos. De hecho, la correlación serían diferentes según el resultado, el establecimiento, la intervención, las covariables de ajuste y también el muestreo [5, 9, 10]. Por lo tanto, una discrepancia entre postulado a priori y a posteriori de los CCI estima que se pueden producir.

La discrepancia entre postulado a priori y a posteriori de los CCI estima que puede ser reducido por intermedio de estimación de la Corte Penal Internacional, lo que permitirá una re-estimación del tamaño de la muestra requerida [11]. Sin embargo, la sala de manœuvre para aumentar el tamaño de la muestra puede ser restringido. De hecho, la inclusión de nuevos grupos puede ser difícil, ya sea porque el número de grupos es limitado [10, 12 - 15] (lo que puede ocurrir cuando la unidad de aleatorización se define por una zona geográfica o en el hospital, por ejemplo) o porque las agrupaciones son a menudo aleatorios Todos a la vez y no uno a la vez. El tamaño sí mismo grupo también puede ser limitado (por ejemplo, por el tamaño de la familia o porque el número de pacientes en un seguimiento de la práctica clínica no se puede aumentar [16]], que luego desestima el aumento en el tamaño de la muestra por el aumento de tamaño de grupo.

El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la consecuencia de poder de la Corte Penal Internacional, y en qué medida la diferencia entre postulado a priori y a posteriori de los CCI estima que puede inducir una pérdida en el poder en el grupo ensayos aleatorios.

Hemos considerado un diseño completamente aleatorizado grupo con un resultado continuo (normalmente distribuidos) medido a un solo punto de tiempo. Hemos asumido un igual número de grupos asignados al azar a cada brazo y un grupo de tamaño fijo común. El tamaño de la muestra se calcula de la siguiente manera [1]:

Donde m es el tamaño del grupo, g es el número de racimos por brazo, ρ es la Corte Penal Internacional, ES es el efecto tamaño (definido como la razón entre la diferencia absoluta entre los dos medios de intervención específicos (| Δ |) y la desviación estándar (Σ)) y z _{1 - α / 2} y z _{1 - β} son los valores críticos de la normal correspondiente a los porcentajes de error α (dos caras) y β, respectivamente. Uno reconoce el cálculo del tamaño de muestra para un ensayo aleatorio individual inflados por un factor igual a [1 + (m - 1) ρ] define como el factor de inflación de varianza. Cuando el grupo de tamaño variable, m se refiere a la media de la categoría de tamaño.

Para cuantificar la influencia de la Corte Penal Internacional en el poder, nos señala dos tipos de poder contorno gráficos. En primer lugar, teniendo en cuenta un efecto tamaño y un postulado a priori CPI, hemos considerado varias combinaciones de números de las agrupaciones y de los tamaños de grupo que permiten el logro de un 80% de energía. Luego de examinar estas combinaciones, que trazan el verdadero poder en función de la Corte Penal Internacional, que puede ser distinta a la postulada a priori valor. Dos valores de la Corte Penal Internacional postulado a priori (0,005, 0,02) y cinco el número de racimos por brazo de intervención (3, 5, 10, 20 y 40) fueron considerados para estos gráficos. El tamaño del efecto se fijó en 0,25.

También señaló a poder contorno gráficos, que muestran las combinaciones de tamaños de grupo y el número de grupos que conduzca a un pre-determinado poder, con el error tipo I fija en el 5%. Cuatro niveles de potencia, se consideraron (90, 80, 60 y 40%), 3 tamaños del efecto (0,25, 0,50 y 0,75) y 4 niveles de ρ (0,005, 0,020, 0,050 y 0,100). Estos valores de CCI se eligieron de acuerdo a las estimaciones publicadas anteriormente [3, 6, 12, 16 - 23].

Se determinó la potencia máxima alcanzable dado un número limitado de grupos al azar (es decir, teniendo en cuenta el tamaño de una infinita grupo) o un grupo de tamaño limitado (es decir, teniendo en cuenta un número infinito de grupos). Para un número limitado de grupos, los resultados fueron gráficamente ilustrado por considerar 5 número de racimos por brazo de intervención (3, 5, 10, 20 y 40) para 2 tamaños del efecto (0,25, 0,5).

La Figura 1 muestra el poder real asociado con un estudio a posteriori cuyo estimado CPI sería distinta de la, a priori, un postulado. Con una Corte Penal Internacional, a priori, de 0,02, el menor número de racimos por 5 como brazo de intervención no es suficiente para alcanzar un poder de 80% para detectar un tamaño del efecto de 0,25. Potencia disminuye a medida que aumenta la Corte Penal Internacional, y la pérdida es aún más importante cuando el número de grupos es pequeño. Por ejemplo, si la Corte Penal Internacional, a priori, se fijó en 0,005 y a posteriori de la Corte Penal Internacional es tan alto como 0,01, el poder cae a 70,8% con 5 racimos por intervención brazo, en lugar del 80% de energía dirigida, en tanto que el poder es casi salvaguardarse Con 20 racimos por brazo de intervención (poder real 77,7%).

La figura 2 muestra el poder de gráficos de contorno combinaciones de números de las agrupaciones y de los tamaños de grupo. En primer lugar, consideremos la situación de un número fijo de las agrupaciones. En muchos casos, incluso un ligero aumento de la Corte Penal Internacional tiene una gran influencia sobre el poder y la lleva a un gran aumento en el tamaño de la categoría requerida para mantener el poder deseado. En algunas situaciones, incluso llegar a la potencia requerida puede que ya no sea posible: el poder contorno curvas tienden a ser infinitas. Por ejemplo, en el supuesto de que los 15 grupos son asignados al azar a cada brazo y lo que queremos es detectar un efecto tamaño de 0,25 con un 80% de potencia, necesitaríamos un promedio de tamaño de grupo de 25 pacientes con un a priori CPI fijado en 0,02. Para mantener el 80% de energía, el tamaño necesario significar el grupo debería aumentar a 98 para una Corte Penal Internacional de 0,05, lo que representa 1095 más temas por brazo. Si la Corte en realidad es igual a 0,10, el 80% de energía ya no es viable sin la contratación de otros grupos. El fenómeno es aún más agudo cuando el número de grupos fijo es bajo.

En segundo lugar, cuando la media del racimo es de tamaño limitado, pero el número de grupos no es, un aumento de la Corte Penal Internacional también puede ser de gran consecuencia. Como ejemplo, teniendo en cuenta el tamaño de una media de la categoría de 100, tendríamos que selecciona aleatoriamente 8 racimos por el brazo para detectar un tamaño del efecto 0,25 con un 80% de potencia, cuando la Corte Penal Internacional se ha fijado en 0,02. Este número de grupos se eleva a 15 y 28, cuando la Corte Penal Internacional se ha fijado en 0,05 y 0,10, respectivamente, 700 y 2000 o de otros temas, respectivamente, por cada brazo.

En un ensayo aleatorio grupo encaminadas a la detección de un efecto tamaño CE en un pre-determinado nivel α con un postulado a priori CPI igual a ρ, cambiando el tamaño de cluster m y / o el número de grupos g por cada grupo y, por tanto, los cambios β poder. El poder es de este modo en relación con la f (m, g) = (z _{1 - α / 2} + z _{1 - β)} ² define como función

Cuando m, la media del tamaño de grupo, tiende a ser infinito, f (m, g) tiende a ser un valor asíntota, pero no hay límite cuando g, el número de racimos, es infinito:

Por lo tanto, aunque el poder no es teóricamente limitado cuando el número de grupos se puede aumentar, una potencia máxima alcanzable es posible cuando este número es fijo y sólo el tamaño del grupo puede ser aumentada. Este máximo teórico de potencia se define como:

Donde Φ ^-1 () se refiere a la función inversa acumulados asociados a la normal. Esta máxima teórica de energía disminuye cuando aumenta la CPI y / o el número de grupos disminuye (Figura 3]. En algunos casos, un 80% o 90% de energía no es alcanzable incluso con una teórica situación de los tamaños de cluster infinito. Por lo tanto, cuando son 5 grupos distribuidos de forma aleatoria en cada brazo, un poder de 80% para detectar un efecto tamaño de 0,50 no se puede lograr si la CPI es mayor que 0.079 (y este límite es igual a 0,058, cuando el 90% se considera el poder). Para un tamaño del efecto de 0,25, este límite superior de la Corte Penal Internacional es 0,019 para el 80% de potencia y 0,014 para el 90% de potencia.

La Corte Penal Internacional es una molestia parámetro que tiene que ser a priori especificadas en el momento de la planificación de un ensayo aleatorio grupo. La magnitud de este coeficiente tiene un gran impacto en el poder, en particular con un número reducido de grupos al azar. Nuestros resultados se obtuvieron considerando una continua resultado, pero en su estudio de simulación, Donner y Klar [24] mostró que el poder nunca se diferencia de más de un punto porcentual en continuo o de los resultados binarios. Por otra parte, no tener en cuenta cualquier posible variabilidad en el tamaño de grupo, que ya es conocido por reducir el poder [25]. Cuando el grupo de planificación de los ensayos aleatorios, la variabilidad en el grupo de tamaño apenas se tiene en cuenta, y el grupo en general es de tamaño m sustituido por el tamaño de la categoría media. Una subestimación de la Corte Penal Internacional puede, por consiguiente, se espera que las mismas consecuencias cuando el tamaño de grupo es constante. Al final, una subestimación de la Corte Penal Internacional durante la planificación, por lo tanto, podría dar lugar a un estudio muy bajo poder y, por lo tanto cuestionables resultados.

En el grupo ensayos aleatorios, se sabe que por un determinado número de materias, cuanto más alto es el número de grupos (y, por tanto, cuanto más pequeño es el tamaño promedio de la categoría), mayor es el poder [2, 4, 5, 14, 24, 26 , 27]. En el caso extremo, en un tamaño de los grupos, los individuos son al azar, sin pérdida de energía debido a la correlación entre los sujetos. Por otra parte, también se ha demostrado que el aumento de tamaño de cluster mejora la potencia hasta un límite determinado, que depende del valor de la Corte Penal Internacional [24, 27]. Por lo tanto, cuando un grupo de planificación ensayo aleatorio, la estrategia óptima es, en efecto, selecciona aleatoriamente a un gran número de grupos [1, 2, 12, 29]. Esa estrategia primero permite disminuir el tamaño de la muestra total de un pre-determinado poder y, en segundo lugar, como nuestros resultados muestran, protege contra una pérdida de poder provocado por una subestimación de la Corte Penal Internacional cuando la planificación. Sin embargo, debido a limitaciones logísticas, el número de grupos al azar puede ser limitada, y, de hecho, el examen por Eldridge et al [6], señaló que la mitad de la agrupación ensayos aleatorios analizados tenía menos de 29 clusters en cada brazo. Por lo tanto, para la mayoría de los ensayos aleatorios grupo, el postulado a priori el valor de la Corte Penal Internacional tiene un gran impacto en el poder.

Cuando la planificación de los juicios, la Corte Penal Internacional postulado a priori rara vez será muy fiable. Durante el estudio, una estimación intermedia de la Corte Penal Internacional puede ser evaluado, lo que permite una muestra de ajuste [11]. Pero la determinación de esta estimación no es intermedio, sin error, como se ha demostrado en el estudio realizado por Moore et al [28], en la que la Corte Penal Internacional fue 0,012 intermedio y el final de un 0,031. Un análisis de sensibilidad debe, por tanto, en el momento en la planificación, para tener en cuenta la incertidumbre de la Corte Penal Internacional. En las situaciones extremas, cuando muy pocos grupos pueden ser al azar, por ejemplo, un análisis de sensibilidad puede ilustrar el alto riesgo de bajo poder realizar un estudio y, por tanto, poner de relieve los argumentos para no realizar el estudio.

Cuando se informe de los resultados del estudio, los investigadores deben publicar tanto la CPI utilizado durante la planificación y la estima a posteriori, como se recomendó inicialmente por algunos autores, y recientemente por la extensión de la declaración CONSORT de ensayos aleatorios grupo [27, 29 - 31]. Sin embargo, esta información es raramente disponible. Se estudió el grupo ensayos aleatorios publicados entre enero de 2003 y diciembre de 2004 en el British Medical Journal ", que contiene los informes más que cualquier otra revista" [7], y publica la ampliación de la declaración CONSORT [30]]. De 16 estudios publicados, 5 (31,2%) no informan de un postulado a priori CPI y 2 no informó de cálculo del tamaño de muestra. Sólo 5 (31,2%) los informes presentados a posteriori los CCI estimado (sin intervalos de confianza). Tales en virtud de la presentación de informes desestima la evaluación de la discrepancia entre la Corte Penal Internacional postulado a priori y el a posteriori un estimado. Sin embargo, la presentación de informes tanto los CCI ayudaría a los lectores de "evaluar la idoneidad de los cálculos del tamaño de la muestra original, así como la magnitud de la agrupación para cada resultado" [30] y ayudar a los investigadores de diseño de los ensayos del futuro [1, 27, 31]. También ayudaría a los lectores a comprender los resultados de los ensayos, especialmente negativos: un estudio puede ser negativo sólo por una pérdida de energía inducida por una subestimación a priori de la Corte Penal Internacional. En un punto oficial, el formato de publicación de la Corte Penal Internacional calcula a posteriori debe seguir la recomendación por Campbell et al., Que abogan por especificar una descripción del conjunto de datos e información sobre el método utilizado para su evaluación y la precisión de la estimación [32 ].

En conclusión, nuestro estudio apoya a los investigadores de modificaciones en las prácticas de la hora de planificar los ensayos y la presentación de informes de resultados, teniendo en cuenta la incertidumbre de la CPI, favoreciendo un alto número de grupos y de la publicación de este parámetro. Para los lectores, una lectura objetiva de los resultados de los ensayos, en particular resultados negativos, requiere de conocimientos a priori y a posteriori de los CCI estima.

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Este estudio fue diseñado por LG, BG y PhR. LG realizó el análisis estadístico y redactado el artículo, que luego fue revisado por BG y PhR.

La historia previa a la publicación de este documento puede accederse en:

Http://www.biomedcentral.com/1471-2288/5/25/prepub