Malaria Journal, 2005; 4: 28-28 (más artículos en esta revista)

La calidad de antimaláricos disponibles en el Yemen

BioMed Central
Ahmed Abdo-Rabbo (ABDORABBO@Y.NET.YE) [1], Amal Bassili (bassilia@emro.who.int) [2], Hoda Atta (attah@emro.who.int) [2]
[1] Departamento de Farmacología y Terapéutica de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Sana'a, República de Yemen
[2] de la División de Enfermedades Transmisibles, el Mediterráneo Oriental Oficina Regional de la Organización Mundial de la Salud, Abdul Razzak Al Sanhouri Street, POBox 7608, Nasr City, El Cairo 11371, Egipto

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Resumen
Antecedentes

La malaria ha sido siempre un importante problema de salud pública en el Yemen. Varios estudios realizados en los países en desarrollo han demostrado la ineficacia y la mala calidad de los medicamentos antimaláricos incluidos. Por lo tanto, la evaluación de la calidad de los medicamentos antimaláricos es de una importancia crucial. El objetivo del estudio fue evaluar la calidad de los antipalúdicos (cloroquina y la sulfadoxina / pirimetamina) disponibles en el Yemen y para determinar si la calidad de estos productos está relacionada con el nivel de la cadena de distribución en la que se recogieron las muestras o en relación con los fabricantes.

Métodos

Cuatro muestras de cada producto antipalúdicos se obtuvieron de cada uno de los diversos niveles de la cadena de distribución. Una muestra se mantuvo con el equipo de investigación. Dos fueron probados en Sana y Adén Drogas Laboratorios de Control de Calidad. El cuarto fue enviada al Centro de Aseguramiento de la Calidad de los Medicamentos en Potchefstroom, Sudáfrica, para su análisis. Indicadores de calidad se mide el contenido de ingrediente activo y la tasa de disolución (sólo para tabletas) en comparación con el estándar de especificaciones para estos productos en la farmacopea pertinente.

Resultados

Los resultados identificaron varios problemas de los sub-productos estándar dentro de la cadena de distribución de drogas. Entre ellas figuran las fallas de alto y bajo contenido en ingrediente para la cloroquina comprimidos y jarabe de cloroquina. Hubo algunos fallos disolución de las tabletas de cloroquina, y la alta sulfadoxina / pirimetamina comprimidos disolución fracasos. Los fallos con la disolución de la pirimetamina fueron encontrados en la mayoría de los puntos de recogida. No hay ni clara relación entre la calidad de los productos y el nivel de la cadena de distribución, como tampoco entre las de fabricación local y productos importados se observó.

Conclusión

Hay sub-productos antipalúdicos estándar de las drogas que circulan en las cadenas de distribución en el país, lo que tendrá graves repercusiones en la reducción de la eficacia terapéutica y en el desarrollo de la resistencia a los medicamentos. Esto parece ser debido a la falta de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación de directrices por parte de los fabricantes en la producción de los antimaláricos.

Antecedentes

La malaria ha sido siempre un importante problema de salud pública en el Yemen. Alrededor de la mitad de la población se encuentran en riesgo de contraer la malaria y hay varios cientos de muertes cada año [1].

Una preliminar, reunión exploratoria de los expertos y otras partes interesadas se celebró en Ginebra en octubre de 1998. La reunión concluyó, que la mala calidad de los antipalúdicos (MC), que plantea un problema para el control de la malaria, y por lo tanto a la salud pública, especialmente en los países donde hay poca o ninguna infraestructura de la reglamentación farmacéutica.

El fracaso del tratamiento, asociada con la resistencia a los fármacos también puede ser debido a la mala calidad de los productos, la inestabilidad de los productos, o el uso de los productos falsificados. Varios estudios patrocinados por la OMS han demostrado significativamente la inestabilidad de productos como ergometrina, [2 - 4] y otros medicamentos esenciales, durante el transporte por mar, y también durante el transporte por carretera hacia el interior [5, 6]. Un documento de la OMS sobre los estudios de estabilidad acelerada bajo condiciones simuladas tropical proporciona alguna indicación acerca de la estabilidad intrínseca de los fármacos de uso común [7]. En un estudio realizado en Sudán en la estabilidad de las drogas en los trópicos mostraron una considerable reducción en la concentración de las formas farmacéuticas líquidas de ciertos preparativos, mientras que las formas sólidas de dosificación fueron relativamente estable [8]. Un estudio reciente en algunos países africanos identificaron varios problemas importantes de la sub-estándar AM productos en la cadena de distribución de drogas [9].

El problema de los medicamentos falsificados es bien reconocida en diferentes partes del mundo en desarrollo [10]. El uso de la ineficacia y de los productos de mala calidad no sólo poner en peligro el tratamiento terapéutico, sino también erosionan la confianza del público en los programas nacionales de salud.

En la mayoría de los países la calidad de MC rara vez se evaluaron de forma independiente y la capacidad local para el control independiente de las drogas aseguramiento de la calidad es peor que la carga de enfermedad es la más alta. MC de mala calidad podría contribuir a la aparición de la resistencia. Es por tanto, importante tener en cuenta la calidad de los productos en relación con el problema de la resistencia a los antimaláricos.

En el Yemen, el registro de medicamentos es supervisado por la Suprema Junta de Drogas y médicos (SBD & MA). Hay dos laboratorios nacionales de referencia para el control de calidad de drogas, uno en Sana y el otro en Adén.

El Fondo de Drogas (DF) para la licitación del sector público central drogas. Proveedores entregar medicamentos a los cuatro almacenes regionales pública en el país. Lahej Gobernación obtener sus suministros médicos de Adén regional de los almacenes médicos (RMS) a través de los almacenes médicos centrales Lahej (CMS). El actual distrito de tiendas de recibir suministros médicos de Lahej CMS y distribuirlos a los establecimientos de salud dentro de su distrito. A veces, las drogas pueden ser suministrados directamente de Lahej CMS de los centros de salud.

En vista de la necesidad de aclarar la naturaleza y magnitud del problema de la calidad de AM en el país, se decidió llevar a cabo un estudio en un seleccionado Gobernación para evaluar el alcance del problema y orientar el diseño de estrategias de intervención adecuadas.

El objetivo del estudio fue evaluar la calidad de la MC de uso común en el Yemen, en particular, la cloroquina y la sulfadoxina / pirimetamina y para determinar si la sub-estándar de la calidad de estos productos está relacionada con el nivel de la cadena de distribución en la que las muestras fueron recogidos o Al fabricante. También tiene como objetivo evaluar el desempeño de los laboratorios nacionales de referencia, mediante la comparación de sus resultados con los obtenidos de un laboratorio internacional de referencia en el sur de África.

Métodos

Cloroquina fosfato comprimidos de 250 mg (CQT), la cloroquina base de 50 mg / 5 ml de jarabe (CQS), y la sulfadoxina / pirimetamina 500 mg/25 mg comprimidos (SPT) fueron muestreados y evaluados. Ellos fueron escogidos porque son los más utilizados en el Yemen y de acompañamiento incluidas en el Yemen Guías de tratamiento y de la Lista de Medicamentos Esenciales [11].

El estudio adoptó los mismos métodos utilizados por la OMS para evaluar la calidad de medicamentos contra la malaria en los países endémicos de malaria [9]. Por lo tanto, las muestras fueron recolectadas en diversos niveles de la cadena de distribución de drogas en los sectores público y privado en Lahej Gobernación, que es una de las mayores zonas donde la malaria es endémica en el Yemen. Se obtuvieron muestras de 3 médicos, la Gobernación del hospital, el 4 de los hospitales de distrito y centros de salud, 9 de las unidades de salud y 5 farmacias del sector privado. El total de las muestras obtenidas de todos los niveles de la distribución de drogas fueron 15 CQS, 25 CQT, SPT y 10, para más detalles, véase el cuadro 1.

El muestreo se realizó de la siguiente manera. Cuatro distritos, además de la capital de la provincia, fueron seleccionados por muestreo aleatorio simple. Las muestras de la Gobernación del hospital y los hospitales de los cuatro distritos fueron estudiados (sólo hay un hospital o centro de salud en cada distrito). Nueve unidades de salud que están trabajando y de fácil acceso, se eligieron (la mayoría de las unidades de salud son de difícil acceso debido a la larga distancia o carreteras en mal estado). También se recogieron muestras de un solo distrito de los almacenes médicos debido a que no hay médicos en las tiendas de otros distritos como el hospital o centro de salud que funcione como tienda de almacenar un hospital, la farmacia y también la oferta de unidades de salud de distrito.

También se recogieron muestras del 5 farmacias privadas en la gobernación.

Una muestra fue recogida en la gobernación de capital y una muestra de cada uno de los distritos estudiados. Las farmacias fueron seleccionados por muestreo aleatorio sistemático.

Jarabe de cloroquina en los sectores público y privado está disponible en botellas de 100 o 120 ml. Cloroquina comprimidos estaban disponibles en tiras de 10 tabletas o latas y botellas de 1000 comprimidos. Sulfadoxina / pirimetamina comprimidos estaban presentes en tiras de 3 o de 10 comprimidos cada uno.

Cuatro botellas de jarabe de cloroquina, cuatro muestras de la cloroquina comprimidos (20 comprimidos / muestra) y cuatro muestras de la sulfadoxina / pirimetamina comprimidos (20 comprimidos / muestra) fueron tomadas por conveniencia muestreo. Cada preparación fue del mismo lote.

Cuatro muestras de cada lote se obtuvieron de cada comunidad privada farmacia y cada uno de los niveles de la cadena de distribución de drogas público. Estas muestras se dividieron como sigue:

Uno se mantuvo con el equipo de investigación, uno se puso a prueba en Sana Laboratorio de Control de Calidad de Drogas (Sana DQCL); uno fue probado en Adén Laboratorio de Control de Calidad de Drogas (Adén DQCL); uno fue enviado a la Región del Mediterráneo Oriental de la oficina Organización Mundial de la Salud (OMS / EMRO), y luego remitido al Centro de Aseguramiento de la Calidad de la Medicina (CENQAM) en Potchefstroom, en Sudáfrica, para su análisis.

La siguiente información fue registrada durante el estudio de campo de cada medicamento, muestra los números de serie en un formulario de recogida de datos: ubicación del punto de extracción de la muestra (nombre de la instalación); facilidad el tipo de nombre de la droga (de marca o genérica); fuerza y la forma de dosificación; fecha De fabricación, fecha de expiración, descripción de material de embalaje y sobre todo los comentarios de almacenamiento; fecha de la recogida de muestras; nombre de la persona a cargo de la institución y el nombre de la persona que recoge la muestra

Las muestras recogidas de las pastillas fueron transferidos de sus envases originales en frascos de vidrio ámbar con tapón de rosca focas. Jarabes se quedaron en sus envases originales. Los contenedores fueron cuidadosamente la etiqueta en el punto de recogida con la etiqueta adhesiva que contiene la misma información en el envase original, en particular, de drogas nombre, número de lote, el nombre de la planta, fecha de muestreo y número de muestras formulario. Cada adhesivo se dio un único código de identificación de muestreo.

Todos los ensayos se llevó a cabo en Sana y Adén DQCLs. Para la verificación del mismo se pusieron a prueba las muestras en los laboratorios CENQAM. Las muestras fueron analizadas de acuerdo a las especificaciones de farmacopea para evaluar la calidad de los productos. Los indicadores de calidad se mide el contenido de sustancia activa para jarabe, y la disolución y el contenido de comprimidos.

No hay analítico monografía en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) o Farmacopea Británica (BP) para el ensayo de CQS. CENQAM utilizó una cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), método que ha sido desarrollado y validado en la casa [9]. Sana y Adén DQCLs utiliza el método de PHARCO Farmacia-un egipcio farmacéutica fabricante. En este método la absorbancia de las dos soluciones de prueba estándar y se midió por espectroscopía UV-en 329 nm.

El contenido de CQ en comprimidos se determinó mediante espectrofotometría UV-de acuerdo con un método adaptado para CQT de la USP 2003:424. El método consiste en registrar la UV absorbancia de la muestra a una longitud de onda de 343 nm y comparándola con la absorbancia de la norma de referencia en un rango de concentraciones que representa un 100% etiqueta reclamación en la misma longitud de onda.

El contenido de SP se determinó mediante el método HPLC para el ensayo de SPT se describe en la USP 2003:1734. La fase móvil se ajustó el sistema para satisfacer los criterios de idoneidad de la USP para los sistemas cromatográficos.

El método general y aparatos de la USP se utilizaron para la realización de pruebas de la disolución de ambas características CQT SPT y de acuerdo con sus respectivas monografías disolución. La disolución de CQT parámetros en la USP 2003:424 y de SPT en la USP 2003:1734 fueron seguidos.

Resultados

El cuadro 2 muestra los resultados de laboratorio de CQS a prueba en los tres laboratorios de referencia. Como no tiene CQS oficial en la monografía USP o BP, la aceptación de criterios de la etiqueta 90-110 reclamación fue aprobado. Sólo un producto no cumple con los criterios y adaptados a prueba demasiado alto, es decir había algunos "alto" contenido fracaso. Este alto porcentaje de ingrediente fracaso (116,2%) se registró en Tor-Albeh rural hospital / centro de salud y fabricados por YEDCO, República de Yemen.

Los criterios de aceptación de CQT (fosfato) en la USP son 93-107% de la cantidad declarada por unidad. La mayoría de los fracasos se "baja", es decir fracasos muestra a continuación el contenido mínimo de los niveles recomendados para los productos El menor porcentaje de fracasos en el ingrediente contenido se registraron para 3 productos en Al-Raga unidad de salud en Tor-Albaheh distrito, de los almacenes médicos centrales y regionales en Lahej Almacenes médicos en Adén. Los tres productos fueron fabricados por YEDCO, República de Yemen. El porcentaje más alto ingrediente contenido fracaso se encuentra en Al-Mosimir hospital rural y akan unidad de salud en el distrito de Al-Mosimir. Fueron fabricados por YEDCO, República de Yemen, y PHARMED, los Países Bajos, respectivamente.

Disolución de pruebas se realizó el 6% y las unidades de desviación típica relativa (% RSD), de <5% se observó en la mayoría de los productos probados. Las excepciones fueron CQT/HU-7 (5,3%) y CQT/HU-9 (7,6%).

La disolución CQT criterios para la aceptación de la USP se aplicaron. CQT-Q tiene un valor (la cantidad de activo disuelto especificado en la monografía, expresado como un porcentaje del contenido de la etiqueta), de 75% en 45 minutos y, de acuerdo con la tabla de aceptación de la USP 2003:2161, la disolución de cada uno de Las seis unidades de la prueba no debe ser inferior al 80% (Q + 5). El producto encontrado en Al-Meghafah unidad de salud, Toben distrito (CQT/HU-7), y el producto encontrado en Al-Fiosh unidad de salud, Toben distrito (CQT/HU-9) no cumple con los criterios. Estos dos productos son fabricados por ALKALOIDA Chemical Co Ltd, Hungría (Ver archivo adicional 1, que muestra los resultados de las tabletas de cloroquina pruebas en los tres laboratorios de referencia).

El contenido de los criterios de SPT en la USP 2003:1734 se 90-110 de la etiqueta para los activos. El porcentaje de contenidos en SP comprimidos SPT para todas las muestras estudiadas cumplían con los criterios con respecto a los activos.

Disolución de pruebas se realizó el 6 de las unidades y un alto% RSD para pirimetamina se observó en algunos de los productos probados. En general, la RSD% de la pirimetamina era más elevado que el de la sulfadoxina contenido en la mayoría de los productos.

Los criterios de aceptación para la disolución de la USP SPT se aplicaron. SPT-Q tiene un valor de 60% en 30 minutos para los activos y de acuerdo a la tabla de aceptación de la USP 2003:2161, la disolución de 6 unidades cada prueba no debe ser inferior a 65% (Q + 5) para los activos .

Sin embargo, todos los productos cumplen con los criterios con respecto a la sulfadoxina, sólo dos productos cumplen con los criterios de ambos activos.

El primer producto fue encontrado en Eskander privado Toben de drogas en el distrito de Guarda (SPT/PP-1), que los productos farmacéuticos fabricados por INTAS Ltd, India. El otro producto fue encontrado en Al-Ikhlas privado de drogas tienda en el distrito de Al-Mosimir (SPT/PP-2), y fabricado por Roche, Suiza.

Los otros productos no cumple con los criterios para la pirimetamina. También sólo 1 unidad de producto SPT / CMS [67,1% - 3,3 (% RSD) = 63,8%] no cumple con los criterios de pirimetamina (ç).

No hubo diferencias significativas entre los nacionales DQC y CENQAM laboratorios de referencia con respecto a los ingredientes activos para CQS, CQT, y SPT, o CQT disolución. Por otro lado, hubo una diferencia significativa entre ellos con respecto a la disolución SP el cual sólo el 30% de SP se prueba el cumplimiento de los criterios de la USP en CENQAM laboratorio en comparación con todos los productos probados en la DQCLs nacional (Tabla 3].

Cuadro 4 muestra una comparación entre la calidad de los medicamentos antimaláricos obtenidos de este estudio y que, de 7 de los países con malaria endémica.

Discusión

El control de calidad realizado en el presente estudio se utilizó para asegurar que el lote de prueba MC cumple con su especificación y es apropiado para su intención, en términos de eficacia, seguridad y aceptabilidad.

CQS había contenido tasa de fracaso de la media del 6,7%. El fracaso fue "alto" el fracaso. Contenido fracaso de CQT es muy importante y en promedio en el 20%. Los fracasos son de "baja" y "alta" fracasos. SPT contenido cumplido con los criterios con respecto a los dos activos en los 3 laboratorios de referencia.

Disolución de las tasas de fracaso CQT de 8%. SPT tenido problemas con la mayoría de la disolución de la pirimetamina componente de la formulación, y en promedio en un 80% para el SPT muestras analizadas.

Los datos presentados en este informe se indica que hay un problema de la sub-estándar MC disponibles en la salud pública y los servicios que circulan en el mercado. El principal problema parece ser las muestras por debajo del límite inferior de especificación. Los resultados más significativos fueron los de bajo contenido de los fallos de contenido y CQT SPT disolución. Los fallos detectados en este estudio, indican un problema grave que amerita una investigación más a fondo y de la intervención.

Problemas de calidad no se limita a un determinado nivel de la distribución, aunque no se registró en los diferentes niveles. También hubo fallos de los productos de fabricación local, así como los productos extranjeros. Una investigación más a fondo de este fenómeno será importante, ya que es más fácil para los organismos nacionales de reglamentación farmacéutica de actuar y corregir los problemas que implican los fabricantes nacionales.

La discrepancia entre los laboratorios nacionales de referencia y los resultados CENQAM ingrediente contenido en el fallo de CQ y SPT disolución, sólo pueden tomarse como indicativas, pero no concluyentes y deben ser investigados cuidadosamente para determinar las causas y corregirlas. Como los tres laboratorios de utilizar la misma metodología para la selección de calidad de los medicamentos, las posibles razones de tal discrepancia podría ser personal de los errores y / o inadecuada calibración de los instrumentos utilizados.

En comparación con otros países con malaria endémica en que se adoptó la misma metodología en la evaluación de la calidad de los medicamentos antimaláricos [9], las siguientes observaciones se pueden extraer del estudio:

• CQS contenido fracaso en el Yemen es relativamente baja y es casi comparable a la de Ghana. Por otro lado, es significativamente inferior a la de otros países como: Sudán, Malí, Kenia, Mozambique y Zimbabwe.

• CQT contenido fracaso en el Yemen es superior a Sudán, comparable a Gabón y Mozambique, pero significativamente inferior a Ghana, Malí, Kenia y Zimbabwe.

• CQT disolución fracaso en el Yemen es relativamente bajo. Es inferior a Sudán, Ghana, Kenya, pero comparable a Gabón, Malí y Mozambique.

• SP contenido no mostró el fracaso, al igual que en la mayoría de los demás países de malaria endémica. Del mismo modo, SP disolución no fue tan alto como otros países con malaria endémica.

Conclusión

Problemas de la sub-estándar MC existen en los diferentes distritos estudiados, dentro de la cadena de distribución de drogas en Lahej, Yemen y producido por nacionales y extranjeras fabricantes.

Porcentaje fracaso de las muestras sobre la base de contenido de ingrediente es el 6,7% de CQS y el 20% de CQT y disolución fracaso en el 8% de CQT y el 70% de SPT, no puede ser ignorada. Esto tendrá graves consecuencias no sólo en la reducción de la eficacia terapéutica, sino también de acompañamiento en el desarrollo de la resistencia a los medicamentos.

En vista del peligro potencial de que por debajo de los estándares de acompañamiento ya pueden plantear en la lucha contra el paludismo, un plan de intervención debe desarrollarse de inmediato. Esto podría implicar la creación de sistemas de vigilancia de la calidad dentro de las autoridades de reglamentación farmacéutica en el país, en apoyo de los fabricantes para mejorar la Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) y promover el cumplimiento eficaz de la gestión de la oferta de drogas.

Las lecciones aprendidas de este estudio piloto pueda ser valiosa en cualquier futuro de las investigaciones, y las intervenciones para mejorar la calidad de MC y de otros medicamentos que se utilizan en los mercados nacionales e internacionales.

Recomendaciones

• La promoción de las buenas prácticas en materia de adquisiciones en el sector público por el registro o precalificación de los proveedores, es decir, la compra de fuentes fiables y aprobado.

• Se debe hacer más hincapié de control de la calidad inicial, la rutina de los ensayos de nuevos suministros, garantizar la adhesión de los fabricantes y proveedores de BPM.

• medicamentos antimaláricos deben ser almacenados y distribuidos en condiciones adecuadas en los puertos, almacenes y centros de salud, así como a nivel de los usuarios finales.

• Se deben tomar medidas para detener la importación ilegal o contrabando de drogas.

• Asegurarse de que las personas encargadas de la gestión de la oferta de drogas y el control de calidad son competentes y recibir formación, una medida que sería rentable.

• Aunque el costo de los medicamentos antimaláricos es importante, la buena calidad de los medicamentos antimaláricos son más importantes que las drogas más baratas pobres.

Contribuciones de los autores

Dr Ahmed Abdo-Rabbo: protocolo de desarrollo, el trabajo de campo de aplicación, la recopilación de datos y el análisis e interpretación de datos, y redactado el artículo.

Dr Amal Bassili colaboró en el desarrollo de protocolo, la supervisión sobre la marcha del proyecto, la asistencia en el análisis de datos e interpretación, la revisión del manuscrito.

Dr Hoda Atta asistido en el desarrollo de protocolo, la supervisión sobre la marcha del proyecto, la revisión del manuscrito. Todos los autores han dado su aprobación final a la versión que se presentará para su publicación.

Material suplementario
Archivo Adicional 1
Resultados de la cloroquina comprimidos pruebas en los tres laboratorios de referencia
Archivo Adicional 1
Resultados de la cloroquina comprimidos pruebas en los tres laboratorios de referencia
Agradecimientos

Nos gustaría agradecer a la Dirección General y de funcionarios de la oficina de salud y centros de salud visitados, en la gobernación de Lahej, también a los directores y analistas de Sana y Adén Drogas Laboratorios de Control de Calidad, así como el Centro de Aseguramiento de la Calidad de Medicamentos de los laboratorios, Potchefstroom , Sudáfrica.

Esta investigación recibió apoyo técnico y financiero del conjunto de la OMS la Región del Mediterráneo Oriental (EMRO), de la División de Enfermedades Transmisibles (DCD) y el Programa Especial de Investigaciones y Capacitación en Enfermedades Tropicales (TDR): La EMRO / DCD / TDR Plan de Pequeñas Donaciones Para la investigación operativa en Tropicales y otras Enfermedades Transmisibles y Medicamentos Esenciales y biológicas programa de la Organización Mundial de la Salud.