Thrombosis Journal, 2005; 3: 10-10 (más artículos en esta revista)

La resistencia a la aspirina aumenta por elevación ST-infarto de miocardio y se correlaciona con los niveles de la adenosina difosfato

BioMed Central
Catharina Borna (catharina.borna @ skane.se) [1], Eduardo Lazarowski (eduardo_lazarowski@med.unc.edu) [2], Catharina van Heusden (c_vanheusden@med.unc.edu) [2], Hans Öhlin (hans . Ohlin@skane.se) [1], David Erlinge (david.erlinge @ med.lu.se) [1]
[1] Departamento de Cardiología, Heart & Lung División, Hospital Universitario de Lund, Suecia
[2] Departamento de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, Facultad de Medicina, Chapel Hill, EE.UU.

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Resumen
Antecedentes

Para ser plenamente activadas las plaquetas se depende de dos bucles de retroalimentación positiva, la formación de tromboxano A 2 de la ciclooxigenasa en las plaquetas y la liberación de ADP. Hemos querido evaluar el efecto de la aspirina sobre la función plaquetaria en los pacientes con síndromes coronarios agudos y que la hipótesis de que el aumento de los niveles de ADP en pacientes con síndromes coronarios agudos podría contribuir a la resistencia a la aspirina.

Métodos

Plaquetas actividad en 135 pacientes ingresados por dolor en el pecho se evaluó con PFA-100. Un cartucho de colágeno, epinefrina (EPI-COLL) se utilizó para la detección de la resistencia a la aspirina junto con un cartucho de colágeno ADP-(ADP-COLL). ADP se midió con hplc muestras de la vena antecubital. Se compararon tres subgrupos: dolor de pecho, sin signos de enfermedad cardíaca (NCD), elevación NonST-infarto de miocardio (IMSEST) y MDI.

Resultados

Activación plaquetaria se aumentó para el grupo de comparación MDI ENT. Aspirina resistencia definida como <193 segundos en el programa ampliado de inmunización-COLL fue del 9,7% en las ENT, y aumentó a 26,0% (ns) en IMSEST y 83,3% (p <0,001) en el MDI. Tratamiento crónico de aspirina redujo significativamente la agregación plaquetaria en las ENT y IMSEST, pero no tuvo ningún efecto en el MDI. Los niveles plasmáticos de ADP fueron notablemente en el aumento de MDI (905 ± 721 nmol / l, p <0,01), pero no en IMSEST (317 ± 245), en comparación con las ENT (334 ± 271, media ± DE). ADP niveles correlacionan con el aumento de la actividad plaquetaria mide con ADP-COLL (r = -0,30, p <0,05). Pacientes resistentes a la aspirina (PAI-COLL <193 seg) había ADP niveles más altos en comparación con la aspirina respondedores (734 ± 807 vs 282 ± 187 nmol / l, media ± DE, p <0,05).

Conclusión

Las plaquetas se activan y resistencia a la aspirina es más frecuente en MDI, probablemente debido a una activación de las plaquetas. ADP se incrementan los niveles de MDI y se correlaciona con la activación plaquetaria. El aumento de los niveles de ADP podría ser una de las razones para el aumento de la actividad plaquetaria y la resistencia a la aspirina.

Antecedentes

Para ser plenamente activadas las plaquetas se depende de dos bucles de retroalimentación positiva, la formación de tromboxano A 2 de la ciclooxigenasa en las plaquetas y la liberación de ADP de los gránulos densos de plaquetas. Tromboxano A 2 ADP y luego se activa receptores específicos en la parte extracelular de la membrana de las plaquetas. Intervención terapéutica dirigidas a la primera cadena de reacciones positivas por la inhibición de la ciclooxigenasa con la aspirina es muy eficiente en la reducción de eventos cardiovasculares y muerte en aproximadamente un 25% [1]. No obstante, ADP puede ser aún más importante como lo demuestra el estudio CAPRIE, en la que el antagonista del receptor de ADP clopidogrel fue más beneficioso que la aspirina en la reducción de eventos cardiovasculares [2]. Además, los estudios CURE y CREDO han establecido clopidogrel en combinación con la aspirina como un valioso tratamiento de los síndromes coronarios agudos [3, 4].

El efecto inhibidor de plaquetas varía de la aspirina y la aspirina se ha encontrado resistencia en el 9-45% de los pacientes [5 - 7]. Poco se sabe acerca de las consecuencias clínicas de la resistencia a la aspirina, pero últimamente dos diferentes estudios indican que la resistencia a la aspirina podría estar asociado con un mayor número de eventos cardiovasculares [8, 9].

Activación plaquetaria es difícil de evaluar. Las pruebas de laboratorio disponibles, o bien no son suficientemente fiables o más bien complicada y, por tanto, no elegible para el uso clínico de rutina. En este estudio se utilizó una nueva prueba de la función plaquetaria, el PFA-100. PFA-100 es un ensayo ex vivo inducida por el estrés de cizalla de la adhesión y la agregación de plaquetas en sangre. Se simula un vaso sanguíneo lesionado por un colágeno de la membrana de revestimiento, ya sea junto con la epinefrina o ADP. Se ha encontrado que ser una prueba sensible de la resistencia a la aspirina [6]. Resistencia a la aspirina ha sido estudiada en controles sanos y en pacientes estables con un infarto de miocardio anterior.

En este estudio se ha querido evaluar el efecto de la aspirina sobre la función plaquetaria en los pacientes con síndromes coronarios agudos. Además, la hipótesis de que el aumento de los niveles de ADP en pacientes con síndromes coronarios agudos podría contribuir a la resistencia a la aspirina.

Métodos
Los pacientes

135 de las pacientes de los pacientes ingresados por dolor en el pecho a la sala de emergencias, la Universidad de Lund. Hospital entre 2001-2003. Los pacientes con dolor de pecho en la última hora antes de la admisión fueron elegibles para la inclusión. Los pacientes fueron definidas como la aspirina o los usuarios de los pacientes no usar aspirina las últimas tres semanas (y que no recibieron aspirina durante el transporte al hospital). El uso de la aspirina se definió como la ingesta diaria de aspirina durante al menos una semana antes de la admisión. La mayoría de los pacientes fueron la aspirina en dosis de 75 mg una vez al día, pero unos pocos (<10%) fueron de 320 mg una vez al día. Los criterios de exclusión fueron: la ingestión de clopidogrel, dipiridamol, AINES, heparina, heparina de bajo molecular, la warfarina, que recibieron dosis de bolo de la aspirina en su camino al hospital, plaquetas <140 x 10 9 / l, hemoglobina <90 g / L, insuficiencia renal (creatinina> 140 μ mol / l) o hemólisis en la muestra de sangre. El Comité de Ética Humanos de la Universidad de Lund aprobado el proyecto. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito antes de la matriculación.

Con base en el diagnóstico al alta, tres subgrupos preespecificados fueron comparados: dolor de pecho, sin signos de enfermedad cardíaca (NCD), la no elevación del ST-infarto de miocardio (IMSEST) y MDI. La ENT grupo no presentó los últimos cambios en el ECG y los valores normales de TNT. El ejercicio de prueba antes de su vertido, en su caso fueron negativos. Un menor número de pacientes en el grupo MDI IMSEST y fueron sobre los beta-bloqueantes, inhibidores de la ECA y bloqueadores de los canales de Ca. Sin embargo, los grupos a los pequeños para el análisis de subgrupos.

PFA-100 sistema de pruebas

El sistema PFA-100 ha sido descrito en detalle por Kundu y compañeros de trabajo [10]. La PFA-100 utiliza un cartucho desechable de prueba que simula un vaso sanguíneo lesionado. La PFA-100 simula la hemostasia primaria por toda la sangre que fluye a un alto índice de cizallamiento a través de una abertura (147 μ m de diámetro) en una corte de colágeno de la membrana de revestimiento o bien revestida con ADP (50 μ g) o epinefrina (10 μ g), en el que entra en Contacto con la membrana y la superficie total. Un tapón de plaquetas formas, con oclusión de la apertura y cese de la circulación de la sangre. El cierre del tiempo refleja la función plaquetaria en la muestra evaluada. Reducción del período de cierre veces indican el aumento de la agregación plaquetaria. Las pruebas se hizo en toda la sangre de la vena antecubital muestras anticoagulados con citrato de sodio 3,8%. Las muestras se obtuvieron al ingreso en 135 pacientes. PFA-100 pruebas se realizaron dentro de los 30 minutos después de la toma de sangre, en el plazo de 1 hora después de la admisión al hospital. El colágeno, epinefrina cartucho (PAI-COLL), es sensible a la aspirina y se puede utilizar para la detección de la resistencia a la aspirina [6]. El cartucho de colágeno ADP-(ADP-COLL) es sólo débilmente sensibles a la aspirina. Resistencia a la aspirina se definió como normal EPI-COLL cierre veces (<193 seg), basado en el intervalo central del 90% en una población normal [6].

Mediciones de nucleótidos

Nucleótidos se midieron en un total de 64 pacientes (16 pacientes con MDI, 16 pacientes con IMSEST y 32 pacientes con ENT). ADP se midió con hplc muestras de la vena antecubital. La toma de muestras se realizó al ingreso. 5 ml de sangre fue agregado a los tubos que contienen citrato e inmediatamente se centrifuga durante 10 minutos a 1200 G, 4 ° C. Contaminación de plaquetas fue excluido por Burker cámara de examen. El plasma fue aspirado y mezclado con una cantidad igual de TCA 10% para precipitar las proteínas y todos los inactivar ectonucleotideases. Después de la centrifugación de proteína libre sobrenadante se congeló a -80 °. Las muestras fueron enviadas en hielo seco por correo, al Departamento de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, Facultad de Medicina, Chapel Hill, EE.UU. para su análisis.

Las muestras fueron descongelados a temperatura ambiente y TCA se extrajo tres veces con seis volúmenes de éter etílico. Éter etílico fue removido por gaseamiento N 2, y la consiguiente muestras diluidos en el correspondiente ensayo de amortiguación de nucleótidos que se indican a continuación.

Reactivos

[14 C] glucosa-1P (300 mCi / mmol), y biología molecular de grado ATP y UTP se compraron de Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ). ADP, AMP, adenosina y eran de Roche Molecular Biochemicals (Indianapolis, IN). Etheno-adenyl normas de Sigma (St. Louis, MO). Firefly luciferase y luciferin se compraron de PharMingen International (San Diego, CA). Otros productos químicos son de la más alta pureza.

Cálculo y estadísticas

Los cálculos y las estadísticas se realizaron mediante el software GraphPad Prism 3,02. Los valores son presentados como media ± desviación estándar. Significación estadística fue aceptada cuando P <0.05 (prueba de dos colas). Para las variables continuas prueba de Kruskal-Wallis seguida de Dunnett comparaciones múltiples se utilizó la prueba. Spearman en la clasificación de coeficiente de correlación se utiliza para la prueba de análisis de regresión. Variables categóricas se compararon mediante la prueba exacta de Fisher.

Ética

El Comité de Ética de la Universidad de Lund aprobado el proyecto. El estudio cumple con la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes dieron su consentimiento por escrito para participar en el estudio.

Resultados
Características de los pacientes

Las características clínicas de la ENT, y IMSEST MDI grupos se muestran en la Tabla 1.

PFA-100

En pacientes sin terapia de aspirina hubo un aumento de la activación plaquetaria en comparación con el grupo MDI NCD en el PAI-col. NCD: 139 ± 44, IMSEST: 121 ± 23 (ns), MDI: 99 ± 28 seg (p <0,001, media ± DE). (Fig. 1a.] Estas diferencias también se observaron en pacientes en tratamiento con aspirina. NCD: 280 ± 41, IMSEST: 243 ± 72 (ns), MDI: 116 ± 56 segundos (p <0,001, Fig 2a]. Valores más bajos indican el aumento de la activación plaquetaria. Resultados similares se observaron con ADP-COLL mediciones (Fig 1b y 2b].

Tratamiento de aspirina crónica (por lo menos una semana antes de la admisión) redujo significativamente la agregación plaquetaria en las ENT IMSEST y como se ha visto aumentado por la PFA-100 veces para EPI-COLL, pero sólo en las ENT para ADP-COLL (Fig 2]. Sin embargo, la aspirina no tuvo ningún efecto en ninguno de los dos PAI-COLL COLL-ADP o en pacientes con MDI (Fig 2]. Aspirina resistencia definida como <193 segundos en el programa ampliado de inmunización-COLL fue del 9,7% en las ENT, y aumentó a 26,0% en IMSEST (ns) y 83,3% en MDI (p <0,001).

Para PFA-100 mediciones no hubo correlación significativa con la edad, la diabetes, la hemoglobina, CKMB, troponina T o de los niveles de plaquetas.

Liberación de nucleótidos

Los niveles plasmáticos de ADP fueron notablemente en el aumento de MDI (905 ± 721 nmol / l, p <0,01), pero no en IMSEST (317 ± 245), en comparación con las ENT (334 ± 271, media ± DE) (Fig 3]. Se encontraron resultados similares para otras purinas (ATP y AMP). ADP niveles correlacionan con el aumento de la actividad plaquetaria mide con ADP-COLL en todo el material (r = -0,30, p <0,05, la figura 4a]. Resultados similares se encontraron total de purinas (r = -0,30, p <0,05, la figura 4b]. Hubo una tendencia no significativa para EPI-COLL correlacionar con ADP y el total de purinas en pacientes con tratamiento de aspirina (ADP: r = -0,31, p = 0,09, el total de purines: r = -0,32, p = 0,09).

Pacientes resistentes a la aspirina (PAI-COLL <193 seg) había ADP niveles más altos en comparación con la aspirina respondedores (734 ± 807 vs 282 ± 187 nmol / l, media ± DE, p <0,05), y el aumento de los niveles del total de purinas ( 1615 ± 737 vs 1493 ± 408 nmol / l, media ± DE, p <0,05).

Por purina mediciones no hay correlación significativa con la edad, la diabetes, la hemoglobina, CKMB o de los niveles de troponina T. Contaminación de plaquetas fue excluido por el recuento de células y no vimos ninguna correlación entre plaquetas y los niveles de purina.

El volumen de negocios de nucleótidos es rápido en la sangre debido a ectonucleotidases. Se evaluó la degradación de ATP tanto en muestras con endógeno ATP y en muestras fueron ATP se habían añadido. La degradación fue rápida en la muestra de la ATP fue añadido con un T 1 / 2 de 5,2 min. Endógena niveles de ATP tuvo una tasa de degradación más lenta, con un T 1 / 2 de aproximadamente 30 min.

Base de los niveles de la adenosina fueron marcadamente inferiores a los de sus nucleótidos y apenas detectable, muy probablemente debido a la rápida absorción en los glóbulos rojos y la degradación. Esto se debía a que no hemos incluido adenosina deaminasa y de transporte de nucleósidos inhibidores de la solución perfundida. La magnitud de los cambios en los niveles de la adenosina, por lo tanto, no puede ser estudiado, pero este no era el objetivo del estudio.

Discusión

De acuerdo con estudios anteriores hemos encontrado que las plaquetas se activan en los síndromes coronarios agudos [13, 14]. Además, por primera vez hemos podido demostrar un aumento de los niveles sistémicos de ADP y una disminución de plaquetas efecto inhibidor de la aspirina en pacientes con MDI. Es posible que el nivel planteado ADP contribuye al aumento de la actividad plaquetaria y la reducción del efecto de la aspirina

Cada vez hay más pruebas de que un número significativo de pacientes no se benefician de la terapia con dosis estándar de aspirina. Resistencia a la aspirina sin embargo, es un término mal definido que describe una serie de condiciones entre ellas la incapacidad de la aspirina para proteger a las personas de eventos cardiovasculares, al inhibir la agregación plaquetaria mide con un número de diferentes métodos y de inhibir la formación de tromboxano A 2 [15]. Se encontró resistencia a la aspirina en los controles de los niveles (NCD), de 9,7%, que está de acuerdo con un estudio anterior encontró que el 9,5% la resistencia a la aspirina utilizando PFA-100 [6]. También está de acuerdo o incluso inferior a la de otros métodos que encontraron frecuencias de 9-45%. [6 - 8]. Curiosamente, encontramos aumento de la frecuencia de resistencia a la aspirina en los síndromes coronarios agudos aumento del 9,7% en los controles a 26,0% en IMSEST (ns) y 83,3% en MDI (p <0,001). De hecho, que no hemos podido ver ningún efecto significativo de la aspirina sobre la agregación plaquetaria mide con PFA-100 en agudos MDI. Así, en las situaciones en las que los pacientes necesitan las plaquetas efecto inhibidor de la aspirina más, la resistencia a la aspirina es más frecuente

Los factores causales de la resistencia a la aspirina todavía son inciertas. Altman et al., (2004) describen varios posibles mecanismos detrás de la resistencia a la aspirina y la dificultad de interpretar y comparar los resultados de diferentes estudios [16]. Tanto las posibilidades de la falta de dosis de aspirina y de tromboxano independiente de los mecanismos de la agregación plaquetaria se han discutido. En algunos pacientes la resistencia a la aspirina podría simplemente reflejar la falta de cumplimiento con la terapia de drogas. Weber et al., (2002) sugirió varios tipos posibles de la resistencia a la aspirina en caso de que una está relacionada con la incapacidad para inhibir la formación de tromboxano [15]. Otro posible mecanismo se clasifica como "pseudo resistencia", ya que la aspirina ejerce el efecto farmacodinámico espera de la formación de tromboxano que inhiben la agregación plaquetaria, pero no fue inhibida. Hillarp et al., (2003) encontró que en una serie de 200 pacientes tratados con aspirina, ninguno se hubiera desbloqueado la ciclooxigenasa actividad [17]. A pesar de la resistencia a la aspirina bloquean la ciclooxigenasa actividad ha sugerido que se explica por el aumento de plaquetas sensibilidad a ADP y colágeno [5, 18].

Nuestros datos demuestran que la resistencia a la aspirina aumenta en el MDI. Esto se debe probablemente a una activación de las plaquetas, porque la agregación plaquetaria también fue mayor en los pacientes no tratados con aspirina. El aumento de la resistencia a la aspirina podría explicarse por el aumento de la actividad de importantes sistemas de información positiva como la ADP y el tromboxano [19], pero también por un aumento en el factor vW que son liberados de las células endoteliales bajo alto estrés de cizalla [20].

Varios estudios han demostrado suficiente inhibición de la agregación plaquetaria con la dosis de 75 mg [1, 20]. Recientemente, sin embargo, un estudio aleatorizado de 60 pacientes con enfermedad arterial coronaria estable mostró que el efecto de la aspirina fue dependiente de la dosis y la conclusión fue que las dosis de menos de 100 mg de aspirina fue menos eficaz que la inhibición de la agregación plaquetaria dosis mayores de 100 mg [ 22]. Esto podría indicar que las dosis más altas de aspirina podría ser necesario para inhibir el aumento de la actividad en el tromboxano sistema de retroalimentación positiva, pero por el momento no existen pruebas claras diciendo que las dosis más altas de aspirina mejorar el resultado clínico [1].

Sin embargo, la resistencia a la aspirina podría ser también dependientes de la mayor actividad de la ADP sistema de retroalimentación positiva. ADP es liberada por las plaquetas activadas, pero también en el corazón de los miocitos cardíacos durante la isquemia, o de las células endoteliales, las células rojas de la sangre y los nervios simpático [22, 23]. Eritrocitos se sabe que contienen grandes cantidades de ADP, lo que puede aumentar la actividad de las plaquetas y modular el efecto de la aspirina [24]. Se sabe que los nucleótidos son liberados de numerosas células durante el estrés y el ejercicio [23]. El grupo control en este estudio, se optó por presentar dolor y el estrés y es nuestra convicción de que este grupo de control es más pertinente para la comparación de este individuos sanos para demostrar la isquemia inducida por los aumentos en los niveles de ADP.

Por primera vez hemos demostrado en el hombre que se incrementan los niveles de ADP durante el infarto de miocardio. Es posible que el aumento de los niveles de ADP durante la isquemia miocárdica aguda podría contribuir al aumento de la frecuencia de resistencia a la aspirina. Hay al menos dos subtipos de receptores de ADP en las plaquetas. El receptor P2Y 12 está vinculada a través de la proteína G i a ciclasa adenylate. El receptor P2Y 12 estimula la agregación plaquetaria y tiene una alta expresión en las plaquetas [25, 26]. Clopidogrel bloquea el receptor P2Y 12 irreversiblemente y el valor de este tratamiento ha sido establecido por los estudios CAPRIE y CURE. P2Y 1 es una proteína ligada G q ADP receptor expresado en forma de plaquetas que medie cambio [25, 26]. P2Y 12 y tromboxano acto receptores intracelulares a través de diferentes mecanismos de segundos mensajeros, cAMP y trifosfato de inositol (IP 3), respectivamente. Esto explica el aditivo efecto clínico de clopidogrel cuando se combinan con la aspirina [3, 4]. Sin embargo, el receptor P2Y 1 actos a través de la misma como segundo mensajero sistema de tromboxano (IP 3). Así, los altos niveles de tromboxano ADP podría sustituir como estimulador de la PI 3 por activación de los receptores P2Y 1. Si ADP contribuye a la resistencia a la aspirina, puede que no sea suficiente para bloquear el receptor P2Y 12. Es posible que los antagonistas del P2Y 1 también será necesario para lograr la inhibición de la importante segundo mensajero intracelular sistemas de las plaquetas.

Diversos estudios han demostrado una mayor incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes que se informó de la aspirina resistentes. Gum et al encontró que la resistencia a la aspirina se asoció con un mayor riesgo de muerte, infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular en comparación con los pacientes sensibles a la aspirina (24% vs 10%) [8]. Grotemeyer y colegas describieron en 1993 un 40% de riesgo para los grandes eventos (accidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio o muerte vascular) en pacientes resistentes a la aspirina en comparación con un 4% de riesgo en el grupo de aspirina de respuesta [7]. Eikelboom et al., (2002) informó recientemente de que las elevadas concentraciones en orina de 11-dehydro de tromboxano B2, podrían predecir el riesgo de infarto de miocardio [9]. Más estudios prospectivos será necesario para evaluar si los niveles de ADP podría ser de importancia en la identificación de pacientes con mayor riesgo de infarto de miocardio en el futuro. ¿Por qué los pacientes con resistencia a la aspirina tienen más altos niveles de ADP? Es posible que este fue el resultado de una más pronunciada la isquemia cardiaca. Sin embargo, los niveles de ADP no se correlacionó con CKMB o bien los niveles de troponina T. Otra explicación podría ser que los subgrupos de pacientes son más dependientes de la ADP sistema de retroalimentación positiva que en el sistema de tromboxano, y por tanto más resistentes a la aspirina. Entonces nuestra búsqueda de los niveles de aumento de ADP puede reflejar un aumento en la liberación de ADP de las plaquetas. Estas patentes pueden beneficiarse más de los inhibidores de la activación plaquetaria mediada por ADP que la aspirina.

Limitaciones del estudio

Los pacientes que se encuentran la aspirina no son resistentes a todos los confirmada por una segunda prueba con la PFA-100. Sin embargo, esto no fue posible en el IMSEST MDI y grupos, ya que fueron tratados con clopidogrel temprana, enoxaparina o de la glicoproteína IIb / IIIa-bloqueantes que influyen en la PFA-100 mediciones. ADP mediciones son difíciles debido a la rápida degradación de ectonucleotidases está presente principalmente en las células endoteliales. Encontramos una vida media de 5,2 min ATP cuando fue agregado a nuestro in vitro de muestras de sangre, sin embargo los niveles endógenos de los niveles de ATP fueron más estables. La base de referencia los niveles de ATP estaban en el rango micromolar, es similar a la que ya se ha informado de los niveles circulantes de ATP en el hombre [27]. Nuestra toma de muestras de sangre venosa en la vena antecubital claramente no es óptima para detectar purina liberación en el corazón. La libertad purina ha pasado tanto la circulación sistémica y la pulmonar resultando en una cadena de la degradación de ATP, ADP, AMP a la adenosina. La adenosina es entonces rápidamente asumido por los glóbulos rojos. Así, la adenosina niveles apenas detectables. Es nuestra creencia de que la toma de muestras de sangre directamente de las venas del corazón habría resultado notablemente en el aumento de los niveles de la purina IMSEST MDI y grupos y, probablemente, también una mejor correlación con la actividad plaquetaria. Otra limitación es que el análisis de correlación que se tenía que hacer en todo el material ya que los subgrupos son demasiado pequeños para separar análisis de correlación.

Conclusión

Las plaquetas se activan y resistencia a la aspirina es más frecuente en MDI, probablemente debido a una activación de las plaquetas. ADP se incrementan los niveles de MDI y se correlaciona con la activación plaquetaria. El aumento de los niveles de ADP podría ser una de las razones para el aumento de la actividad plaquetaria y la resistencia a la aspirina.

Contribuciones de los autores

CB es el investigador principal para el estudio, responsable de la contratación de los pacientes, el análisis de la resistencia a la aspirina, el diseño del estudio y escribió el manuscrito.

CvH realizó la purina ensayos analíticos.

EL realizado ensayos de la purina de análisis y participaron en la redacción del manuscrito.

HÖ participó en el diseño del estudio, ayudó en el reclutamiento de pacientes y escribió el manuscrito.

DE concebido el estudio, guiados a lo largo del estudio y escribió el manuscrito.

Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Agradecimientos

El estudio ha sido apoyado por el sueco Heart and Lung Foundation, la Franke y Margareta Bergqvist Fundación, la Fundación Wiberg, la Fundación Bergwall, Zoegas la Fundación, la Fundación Westergren, la Sociedad Médica Sueca, y el Consejo Sueco de Investigación Médica, Grant 13130 .