PLoS Genetics, 2005; 1(2): (más artículos en esta revista)

Genómica comparativa de los receptores de células natural killer gene clusters

James Kelley, Walter Lutz, John Trowsdale [*]
Resumen

Muchos receptores de las natural killer (NK) reconocen las células complejo principal de histocompatibilidad de clase I moléculas con el fin de supervisar insalubres tejidos, como las células infectadas por el virus, y algunos tumores. Familias de genes que codifican los receptores NK y las secuencias se organizan en dos grupos principales en el ser humano: el natural killer complejo de cromosomas en 12p13.1, que codifica C-tipo lectina moléculas, y el complejo de receptores de leucocitos de cromosomas en 19q13.4, que codifica la inmunoglobulina Superfamilia de moléculas. La composición de estos grupos de genes difiere marcadamente entre especies estrechamente relacionadas, aportando las pruebas para la rápida, linaje específicos de las expansiones o contracciones de juegos de loci. La elección de los genes del receptor NK está polarizada en las dos especies más estudiadas, ratón y humanos. En ratón, el C-tipo lectina Ly49 de genes relacionados con la familia predomina. Por el contrario, la única Ly49 secuencia es un pseudogen en los seres humanos, y la inmunoglobulina superfamilia de genes KIR familia es extensa. Estos diferentes conjuntos de genes codifican proteínas que son comparables en función de la diversidad genética y, a pesar de que han sido objeto de especies específicas de las expansiones. La comprensión de la importancia biológica de esta curiosa situación puede ser ayudado por el estudio de los genes del receptor NK, que se utilizan en otros vertebrados, especialmente en relación con cada especie, las diferencias en los genes para el complejo principal de histocompatibilidad de clase I moléculas.

Introducción

Asesinas naturales (células NK) destruir las células infectadas por el virus y algunos otros patógenos intracelulares. También influyen en la respuesta inmune a través de la liberación de citoquinas. Un aspecto clave de reconocimiento adecuado de células objetivo es la doquier expresó complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I molécula, un ligando de las células NK, que en general tienen múltiples receptores [1]. Todos los que viven jawed vertebrados estudiados hasta la fecha tienen un sistema inmune adaptativo, que, entre otras características, y reorganiza T gen receptor de células B, y aprovecha los segmentos de la presentación antigénica proporcionada por las moléculas MHC [2, 3]. Evolutivamente las especies intermedias, que carecen de estas características, es de suponer que se extinguió a través de la competencia con otras especies que poseen un sistema inmune de adaptación viable [4]. Un reconocimiento basado en el sistema MHC puede haber sido fundamental para la supervivencia de las especies gnathostome [3]. NK gen receptor complejos están íntimamente relacionados, tanto genéticamente y funcionalmente, con el reconocimiento de MHC, y de las interacciones de diferentes combinaciones de receptores NK y las moléculas MHC de clase I puede contribuir significativamente a la selección y la resistencia a las enfermedades [4, 5].

Receptores de las células NK vienen en dos formas: inhibitoria y activar. NK inhibidora regular las acciones de la interrupción de las señales intracelulares de activación cuando las moléculas MHC de clase I se expresó correctamente [6]. La activación de los receptores, algunos de los cuales unen a ligandos distintos de las moléculas MHC de clase I, desencadenar respuestas a las células NK con virales, bacterianas o parasitarias, infecciones o de algunas células tumorales con downregulated moléculas MHC de clase I [7]. El efector función de los receptores de cada molécula está determinada por la secuencia de su región transmembrana y cola citoplásmica [8]. En general, los receptores poseen un inhibidor de tirosina basado en immunoreceptor motivo inhibitorio (ITIM) en sus colas citoplasmáticas [6], lo que disminuye la activación [9]. Después de la estimulación, la ITIM se convierte en tirosina fosforilados y asociados con fosfatasas intracelulares como Src homología 2 (SH2) de dominio que contengan la proteína tirosina fosfatasa 1 (SHP1) o SHP2. SHP1 entonces dephosphorylates citoesqueleto de actina regulador, Vav, que los bloques que dependen de actina activación de señales [9]. Por el contrario, la activación de los receptores falta ITIMs en sus colas frente al citoplasma y, a menudo, contienen residuos que facilitan cargado asociación con adaptador de moléculas que contienen tirosina immunoreceptor basada en motivos de activación (ITAMs) como DAP12 [10, 11]. Al activar los receptores están asociados con el ITAM adaptador que contienen moléculas, el adaptador convertirse en moléculas de tirosina fosforilados y se unen a quinasas, que luego interactuar con Vav y Rac1. La posterior cascada molecular da lugar a la polimerización de actina y, en consecuencia, la citotoxicidad y / o liberación de citoquinas [11]. El ITIM / ITAM paradigma de la inhibición / activación es una característica compartida por los receptores NK en todas las especies, pero no se aplican a todos los receptores. El KIR2DL4 humanos y KIR3DL3 moléculas, por ejemplo, tienen poco convencionales frente al citoplasma de las colas, y su modo de acción, la inhibición o activación, no se ha establecido claramente [12]. Ejemplos de inhibitoria, la de activar, y co-receptores NK estimulantes, así como la propuesta de las vías que después de iniciar ligando vinculante, se ilustra en la Figura 1.

Los genes que codifican los receptores NK están dispuestos en dos grupos principales: el complejo de receptores de leucocitos (LRC) y el complejo natural killer (NKC). El LRC codifica miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas (IgSF), mientras que el NKC codifica transmembrana tipo II, tipo C-lectina-como las proteínas [13]. En la medida en que los receptores de cada complejo se expresan y se utilizan varía notablemente entre las especies. La comparación de la composición genómica de los receptores NK grupos de genes en diferentes especies puede aportar pistas para su evolución. El objetivo de estos estudios es comprender las fuerzas selectivas, en particular en relación con las enfermedades, que han impulsado esas diferencias extremas genómica. Las diversas disposiciones de la codificación de los genes MHC ligandos de los receptores NK [3] tienen que ser tomadas en cuenta, como los receptores NK y sus ligandos coevolve.

NK Humanos gen receptor complejos

Los principales receptores NK de moléculas MHC de clase I en los seres humanos pertenecen a la IgSF y se codifican en el LRC en 19q13.4 cromosómicas [14]. De los 45 genes en el LRC, el 30 IgSF receptores pueden ser agrupados en varias familias de genes relacionados con la base genética de la organización, filogenia, y la estructura [15]. Estas familias son las células asesinas similares a los receptores de inmunoglobulina (KIRs), de leucocitos Ig-como receptores (LILRs; también llamado LIRs y ILTs), y los leucocitos-asociado-al igual que los receptores de Ig (LAIRs). El más centromérica final de la LRC contiene genes humanos para la glucoproteína plaquetaria VI (GP6), la citotoxicidad natural de disparo del receptor 1 (NCR1; también llamado NKp46), y el receptor de la IgA fragmento Fc (FCAR; también llamado CD89). Estas proteínas son estructuralmente similares a los genes KIR, pero difiere de la de otros lugares en el Premio LRC al interactuar con otros ligandos de las moléculas MHC de clase I [15]. La organización de la LRC humanos se muestra en la comparativa mapas de la Figura 2.

La clave LRC dirección de los genes de células NK reconocimiento de MHC de clase I son los KIRs. El grupo de genes KIR exhibe marcadas diferencias en el contenido de genes alélicos y polimorfismo entre los haplotipos [16, 17], con hasta 17 KIR genes y pseudogenes organizado tandemly más de unos 150 kilobases [4]. KIR genes cuota de alta similitud de secuencia (la mayoría son de aproximadamente 97% idénticas), los niveles de exposición marcado polimorfismo, y evolucionar rápidamente [18]. Esta última característica puede ser facilitado por nonreciprocal cruces en la tandemly organizado genes, de vez en cuando la generación de híbridos loci o la expansión / contracción del número de genes [18, 19]. El KIR gen en la familia humana / linaje de los primates parece haber ampliado entre 31 y 44 millones de años [13], de fecha por la amplificación de retroelements de la subfamilia Alu S KIR encuentra en la secuencia genética [17]. KIRs pueden en posesión de dos (KIR2D) o tres (KIR3D) extracelular Ig dominios [15] y comprenden largo formas, que contienen ITIMs inhibitorio, o formas cortas, que falta ITIMs y son en su mayoría de activar [18]. KIR2DL4, sin embargo, es única, después de tanto putativo inhibitoria y la activación de las propiedades [12]. Además de poseer ITIMs en su cola citoplásmica, KIR2DL4 tiene una arginina cargada de residuos en la región transmembrana que permite la asociación con la activación de la proteína accesorio ɛ Fc RI-γ (FCER1G) [20].

Centroméricas KIR a la familia es otra IgSF extensa familia de genes, la LILRs. Esta familia consta de dos invertida, la duplicación de grupos de seis y siete loci, respectivamente [21]. El LILR intergénicas genes muestran una mayor diversidad, pero menos que la variación alélica KIR familia [15]. A diferencia de los genes KIR, hay poca variación en el número de genes en diferentes LILR haplotipos. La separación de los grupos LILR LAIR son dos loci, que sándwich miembros de la LRC-gen codificado novela (LENG) familia. Se ha propuesto que la LAIR locus se duplican y LILR invertido con la ampliación, pero el LRC-codifican los genes son estructuralmente novela no guarda relación con otras Ig-como receptores en la LRC y tienen un origen diferente [15].

Adicionales de los genes relacionados con los de la LRC se dispersan más centromérica de los genes KIR LILR y familias en la "extendida LRC" región. Esta región incluye el receptor y transportador de la fragmento Fc de IgG (FCGRT), que curiosamente puede tener un origen común con las moléculas MHC de clase I [22], el ácido sialic-vinculante-como la inmunoglobulina lectina (SIGLEC) la familia de genes [23 ], Y el CD66 de genes relacionados con la familia [24], todos los cuales están relacionados con LILR y KIR secuencias [13].

El otro gran grupo de genes del receptor NK, el NKC humanos, se encuentra en cromosómica 12p13.1 [25] y codifica-vinculados principalmente disulfuro dímeras, transmembrana tipo II con moléculas de homología a las lectinas de tipo C [26]. NKC-codifican los genes tienen estructuras muy relacionadas genómica y se organizan en diferentes grupos de genes relacionados [26]. NKCs comparativo de los mapas se muestran en la Figura 2.

El NKC contiene una variedad de tipo C-lectina genes, algunos de los cuales se expresan específicamente en las células NK. Sólo hay un miembro de la familia de genes Ly49, KLRA1 (también llamado Ly49L), en los seres humanos, a diferencia de los múltiples genes homólogos de codificación de MHC de clase I ligandos en roedores [27]. Si bien es KLRA1 transcrito, un punto de mutación hace que la producción de una molécula no [27]. Otra familia de genes ampliado en roedores, pero con sólo un homólogo humano es KLRB1A (también llamado NKRP1A). NKRP1A se expresa sólo en un subconjunto de las células NK y las células T, en oposición a todas las células NK en roedores [28].

Miembros de la NKG2 (KLRC) dimerize familia de moléculas con el vinculadas, invariante molécula CD94 (KLRD1) en la superficie de la célula, como un socio que ofrece la cadena de señalización adecuada motivos [29]. Algunas moléculas KLRC codificada, es decir, NKG2A (KLRC1) y NKG2C (KLRC2), la señal como consecuencia de la unión a la nonclassical molécula MHC de clase I HLA-E [30]. Esta familia codifica tanto inhibitoria (NKG2A, NKG2B, y KLRL1) y activar (NKG2C, NKG2E [KLRC3], y NKG2H) los receptores, algunos de los cuales, como NKG2B, NKG2E, y NKG2H, son productos de splicing alternativo [26]. Cuando ambos inhibitoria y la activación de los receptores NKG2 son coexpressed sobre la superficie de la célula, las moléculas inhibitorias parecen ser funcionalmente dominante, que puede relacionarse con el hecho de que tienen una mayor afinidad vinculante [31]. La familia NKG2 también contiene un único receptor, NKG2F (KLRC4), que cuenta con un cargado de residuos en la región transmembrana, un ITIM-como dominio, y no de tipo C-lectina como de dominio [32]. La función de esta molécula no se conoce.

NKG2D (KLRK1) muestra limitada secuencia de identidad a otras moléculas NKG2 y se expresa en las células NK, células T, macrófagos y como homodimer [26]. Para la activación, NKG2D señales al asociarse con DAP10, una molécula cuyo dominio 2 de homología Src reclutas de la subunidad p85 fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K) [33, 34]. NKG2D Humanos une MHC de clase I relacionados con la cadena de proteína (MIC), MICB, y la UL-16 proteína de unión familiar (ULBP) [35].

KLRF1, que está presente en los ratones, pero no los seres humanos [26], estimula a las células NK enlaces cruzados. El inhibidor de los receptores de codificación KLRG1, también llamada función de los mastocitos asociados antígeno [36], es más situado en el centro de la NKC humanos que en la del ratón y puede haber surgido por la duplicación de genes y de la inversión de eventos cromosómicas [26]. Otras moléculas de la superficie NK codificados en el NKC humanos incluyen la activación inducida por C-tipo lectina (AICL) [37], como la lectina de transcripción 1 (CLEC2D; también llamado OCIL y LLT1) [38], y CD69 [26]. Los genes que codifican a los productos que no se encuentran en las células NK, que también están situadas en el NKC, incluyen alfa-2-macroglobulina (A2M) [26], oxidados las lipoproteínas de baja densidad (lectina-like) del receptor 1 (OLR1) [39], CLECSF12, CLEC1, y CLEC2 [40].

Los primates no humanos gen receptor NK complejos

KIR genes se han ido distanciando de manera espectacular entre las diferentes especies de primates, en consonancia con la rápida, de especies específicas de ampliación de la familia de genes [41]. En los chimpancés, los siete KIR genes, de los cuales sólo tres (KIR2DL4, KIR2DL5, y KIR2DS4) son mejores recíproco orthologs humanos, cubrir 106 kilobases [41, 42]. En el gorila, el 11 de KIR genes se han identificado dos genes ortólogos a ser KIRs humanos [43]. Orangutanes, que divergieron antes de los seres humanos en el linaje de los primates que los chimpancés y los gorilas, también tienen una especie KIR repertorio ampliado [44]. Los macacos rhesus, sólo tiene cinco KIR genes [45, 46]. El mono verde africano Chlorocebus sabaeus, otro de primates del Viejo Mundo más estrechamente relacionados con los monos rhesus, que a los simios, posee múltiples genes KIR, a saber KIR3DL, KIR2DL4, KIR2DL5, y KIR3DH, un KIR encuentra en el formulario de rhesus y monos verdes africanos, pero no los monos , Y un híbrido de KIR2DL5 y KIR3DH [47]. KIR2DL4 es la única de genes ortólogos KIR encuentran en los seres humanos, chimpancés, gorilas, macacos rhesus, y los monos verdes africanos. Curiosamente, no todos los gorilas parecen haber KIR2DL4 [43], y no es como un receptor de los orangutanes en [44]. El cuadro 1 muestra, si se conoce, las diferencias en el gen del receptor NK contenido de genes entre las distintas especies.

Estas diferencias en la presencia de genes KIR acuerdo con las diferencias en los genes MHC de clase I de contenido entre especies de primates [48]. Por ejemplo, el HLA-C, y su equivalente en otras especies de primates diferenciadas de un HLA-B-como antepasado después de la divergencia de los linajes hominoid y mono [4, 49], por lo que sólo está presente en especies de primates más estrechamente relacionados con los seres humanos . Aunque HLA-C está constantemente presente en los seres humanos y los chimpancés (el pariente más cercano de los seres humanos), está ausente en aproximadamente la mitad de los haplotipos orangután, y cuando se produce en los orangutanes, que se asemeja a una evolución intermedia de la HLA-C [4 , 44]. Además, Popy-C, el orangután equivalente HLA-C, proporciona sólo una de las dos MHC-C motivos que se utilizan para el control de humanos y chimpancés células NK [42, 50]. Dimorfismo en el aminoácido 80 define estos dos grupos, donde MHC-C1 ha Asn80 y MHC-C2 ha Lys80. Los receptores de los grupos C1 y C2 son las moléculas inhibitorias KIR2DL: KIR2DL2 y KIR2DL3 interactuar con C1, mientras que KIR2DL1 interactúa con C2 en una mayor afinidad. A partir de estos estudios de primates evolutivos, hemos aprendido que los más débiles C1-KIR2DL2 / 3 interacción se plantea en primer lugar, y el más fuerte C2-KIR2DL1 interacción surgió más tarde. Desde las categorías C1 y C2 allotypes están representados en todos los sectores de la población, estas moléculas pueden tener funciones complementarias que permitan a la fuerza de HLA-C mediada por la inhibición de ser variada. Esta situación tiene repercusiones en el MHC / KIR combinaciones en la enfermedad, como se ha puesto de manifiesto en varios documentos de los últimos [51 - 55]. La asociación de las combinaciones de tipos y C1/C2 KIR alelos con predisposición a la preeclampsia sugiere otros mecanismos de selección [56]. El recíproco de los niveles de HLA-C1 / 2 allotypes KIR y sus respectivos ligandos en diferentes poblaciones humanas es compatible con un equilibrio de ventajas y desventajas en el nivel de respuesta, es de suponer que en función de los parásitos locales y de las condiciones ambientales.

LILR genes están presentes en todos los primates estudiados, y aunque el contenido de genes de esta familia muestra mayores diferencias entre especies de primates que se observa en todo el genoma, los genes son LILR menos variable en número de genes entre los haplotipos de la KIRs. En chimpancés, los nueve LILR genes KIR secuencias de la frontera y se organizan en dos grupos similares a duplicarse humanos [41, 57]. Cuatro de estos genes son orthologs de secuencias LILR humanos [57]. Los macacos rhesus, tiene cinco LILR secuencias [41]. Otros NKC genes que se sabe están presentes en el chimpancé y macacos rhesus son orthologs de FCAR y NCR1 [41].

Es escasa la información sobre los genes NKC en primates. Los miembros de la familia NKG2 y CD94 se han encontrado en chimpancés [42], incluidos orthologs para todos los miembros excepto KLRC2, para el que hay dos paralogs [58]. Monos Rhesus poseen NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2D, y varias variantes de empalme [45]. En el orangután, orthologs para humanos CD94, NKG2A, NKG2D, y NKG2F están presentes, junto con un gen híbrido que combina NKG2C y NKG2E mitad de la distancia entre sus posiciones syntenic espera [44]. Orangutanes también poseen un homólogo funcional de KLRA1 (Ly49L) [44], que es un pseudogen en los seres humanos [27, 59]. Un solo Ly49 secuencia, que parece ser funcional, se ha observado también en babuino [60].

Roedores gen receptor NK complejos

El ratón LRC se encuentra en cromosomas 7 [15], a pesar de que contiene ninguno de los KIR loci que forman la piedra angular de MHC de clase I en reconocimiento de los seres humanos. Sin embargo, dos murino KIR-al igual que las secuencias se han detectado fuera de la LRC en el cromosoma X [61, 62]. Existen informes contradictorios sobre la función de una de estas murino KIR-secuencias como: un estudio encontró que Kir3dl1 (Kirl1) carece de un ITIM y cualquier residuo capaces de unirse a un adaptador de la activación de la molécula [61], mientras que otro informó de la presencia de dos ITIMs en Kir3dl1 [62]. Sorprendentemente, el otro KIR-como secuencia, Kirl2, es selectivamente expresado en áreas definidas del cerebro de ratón [63]. El LRC murino contiene orthologs de GP6 humanos [13], NCR1, RPS9, y LAIR1 [15]. El gen Pir miembros de la familia (incluyendo Pira1 a Pira11 y Pirb), que comparten con la secuencia de la identidad humana LILRs, se encuentran entre Ncr1 y Rps9, [64]. Además de la similitud de secuencia, el Pir genes están organizados en dos grupos similares a la LILRs y codificar los productos que pueden interaccionar con las moléculas MHC de clase I [65]. De los genes murinos LRC amplia pantalla syntenic homología con los humanos arreglo aparte de la ausencia de KIR loci.

En la rata, la LRC se encuentra en cromosomas 1, y se incluye un ortholog de murino Pirb, Ncr1 [15], y una secuencia KIR (Kir3dl1) con un potencial ITIM [62]. La rata ha Fcar también, que, al tiempo que se presente en los seres humanos, se perdió en el linaje de ratón [66].

Orthologs de genes humanos NKC se informó en una región de syntenic murino de cromosomas 6. El gen familias se organizan en un orden similar a la humana NKC, con excepción de los intercambios y ampliaciones de la C-tipo relacionados con la lectina (Clr) (ortholog de OCIL humanos) y Nkrp1 (Klrb1) familias de genes [26]. Curiosamente, los productos de estas dos familias entrelazadas genéticamente interactuar en ratón, lo que sugiere posibles ventajas funcionales de sus lugares de genes adyacentes [67]. Hay varios Klrb1 (Nkrp1) en los genes del ratón, con Klrb1a, Klrb1c, y teniendo Klrb1f activar formas y Klrb1b y Klrb1d ser inhibitoria [26]. Miembros de la NKC codificada C-tipo lectina de genes relacionados con la familia han sido encontrados como ligandos para Klrb1d y Klrb1f [67].

En la rata, el NKC se encuentra en cromosomas 4. De hecho, la primera NKC gen descubierto en cualquiera de las especies de ratas fue Nkrp1 [68, 69]. Humanos, de ratón, rata y todos compartimos orthologs de CD69 y KLRD1 (CD94), pero todavía hay muchas diferencias entre los humanos y los roedores en el gen contenido de la NKC [70] (véase la figura 2; Tabla 1].

En contraste con el único locus Ly49 humanos, la familia de genes polimórficos Ly49 en ratones contiene al menos 16 genes y pseudogenes [71], de nombre Ly49a a Ly49q, aunque el contenido de genes puede variar considerablemente en diferentes cepas de ratón [26]. Aunque marco Ly49 genes están presentes en todos los haplotipos murino, la Ly49 contenido de genes entre estos genes varía en el marco de algunos loci [72], de forma similar a lo observado en la familia humana KIR. Estos marco / cepa específica de las diferencias se muestra en la Figura 3.

El Ly49 moléculas tienen una variedad de funciones y de los patrones de expresión. Ly49a, Ly49c, Ly49g, y Ly49i contener ITIMs y actuar como inhibidor de receptores NK reconocer cuando las moléculas MHC de clase I. Por el contrario, Ly49d y Ly49h exposición activación de las propiedades. Ly49e funciones fetal en el desarrollo de las células NK, cuando Ly49 otras moléculas no están presentes [26]. Ly49q se encuentra en plasmacytoid células dendríticas y las células NK no [73, 74].

En la rata, esta familia se ha ampliado aún más. El más reciente informe de 19 listas Ly49 funcional de los genes de rata y 15 pseudogenes [75]. La rápida expansión de los genes de rata Ly49 parece el resultado de las reiteradas tándem y bloquear la duplicación de genes, que se produjo después de la divergencia de especies desde el ratón [76], y podría estar relacionado con el mayor número de los genes MHC de clase I en el genoma de la rata que en el Genoma de ratón [77].

El Ly49 ratón en la familia es paralela a la humana KIR funcional y genéticamente [78]. Idea de la unidad evolutiva detrás de ganancia o pérdida de Ly49 loci fue proporcionada por el estudio de la relación entre los genes y Ly49 citomegalovirus murino (mCMV) [79 - 82]. Cuando el receptor Ly49h en ratones no está presente, está bloqueado por los anticuerpos monoclonales, o ha interrumpido su camino a través de la mutación de la molécula DAP12, sin control de la replicación viral se produce mCMV [80, 83], lo que demuestra que la función de la activación de este receptor es esencial MCMV de la resistencia [26]. Ly49h interactúa específicamente con mCMV proteína m157 para contrarrestar la inhibición impuesta por la participación de la proteína viral Ly49i [84]-un ejemplo de la carrera de armas biológicas [85].

El KLR gen en la familia del ratón contiene varios miembros, incluidos los Klrc1, Klrc2, Klrc3, Klrd1, Klri1, y Klri2 [26, 86]. Similar al reconocimiento de HLA-E en los seres humanos [30], los miembros de esta familia reconocer el ratón HLA-E homólogo funcional H2-T23 [86]. Nkg2d liga menor de histocompatibilidad molécula H60, el ácido retinoico principios de transcripción 1 (Rae-1) la familia, y el ratón UL-16 como la proteína de unión de transcripción 1 (Mult1). Curiosamente, la familia de genes Mill, la murino equivalente funcional de los genes humanos MIC, que se codifican en el humano MHC de clase I región y se unen NKG2D, se encuentran cerca de la LRC murino [87]. En ratones, Nkg2d se propone que se han de activar las propiedades a través de la asociación con Dap12 y Dap10 [34, 88]. NKG2D Humanos no puede asociarse con DAP12 para producir una activación de la señal [89]. Un directo ortholog de KLRF1 no está presente en el ratón. El murino NKC también contiene Klrg1 y Cd69, y genes distintos de los receptores NK codificación de los genes-como los alfa-2-macroglobulina, Clecsf12, y Clec2 [26]. Klrc tres genes que codifican moléculas, Nkg2d, CD94, Klrb1, y Klrh1 (un inhibidor del receptor) se ha informado, en la rata.

NK gen receptor complejos en otras especies

Desde la organización de los genomas humanos y de ratón de clase I de receptores es tan polarizada, en términos de KIR Ly49 gen o contenido, respectivamente, es informativa para estudiar otras especies. El LRC bovina, que se encuentra en cromosomas 18, incluye la activación y inhibitoria KIR secuencias y un ortholog de NCR1 [90]. Secuencia similitud comparaciones entre las vacas y los primates indican que las familias multigenic KIR ampliado en forma independiente en los dos linajes [91]. Conocidos los genes en las especies bovina NKC incluir KLRK1, NKRP1 [92], KLRJ1 [91], y uno Ly49 de genes [93]. Hay una transcripción CD69 así como en las vacas, pero su ubicación genética no se conoce [94].

Al igual que los seres humanos, la única secuencia Ly49 se recapitula en el ganado [93], gatos domésticos, perros, cerdos y [95]. Al igual que los roedores [76], los caballos muestran múltiples genes Ly49: cinco que codifican ITIMs y uno con la posibilidad de activar las propiedades [96]. El caballo también tiene una expansión de una familia de KIR-ILT híbrido genes [96]. Estas especies con ambos Ly49 múltiples y múltiples secuencias KIR indicar que las funciones de los dos conjuntos de MHC de clase I pueden ser ligandos coordinados. El acuerdo polarizado en los seres humanos (todos KIR) y ratones (todas Ly49) sugieren que, o bien (1) la existencia de dos grupos dentro de un mismo individuo plantea problemas logísticos, que se han resuelto al desactivar un juego, o (2) los medios humanos y Ratón arreglos son outriders y en la mayoría de los vertebrados, las funciones de ambos conjuntos de genes sincronizar bien con los demás. Evidentemente, la MHC de clase I / NK ligando arreglos de genes de muchas otras especies deben ser evaluadas.

Un complejo de genes de codificación de receptores NK en el cerdo se encuentra en cromosomas 5, con informes directos de orthologs para CD69 y KLRK1 humanos [97]. Chicken es una de las claves de especies debido a su "mínimo esencial" MHC [98]. Una familia de pollo-al igual que los receptores de Ig (CHIRs) están relacionados con los receptores Fc y Pirs y se organizan en grupos similares a los genomas humanos y LILR KIR genes [99]. Recientes trabajos han demostrado la presencia de numerosas CHIR genes en el genoma de pollo, con muchos que poseen tanto la activación de los receptores inhibitorios y propiedades [100]. Las múltiples genes CHIR se cree que han surgido de un ancestro común con los humanos antes de que la radiación de mamíferos y luego ampliado en un linaje de manera específica [100, 101]. Hay ejemplos de los receptores NK pollo, como la B-NK y N-lec, que contienen C-tipo lectina dominios, de forma similar a la NKC codificada NKRP1 y LLT1 en los seres humanos. Es interesante, sin embargo, que los genes que codifican estas proteínas se encuentran en el pollo MHC región, de conformidad con una antigua relación genética de estos receptores NK MHC y [102].

El pez cebra, un organismo modelo teleosteos, contiene un conjunto de supuestos y de la activación de los receptores NK llamado inhibidor de la novela de tipo inmunológico receptores (NITRs). Si bien estos genes codifican un dominio Ig, existe un grupo de lectinas tipo C-codificada dentro de este grupo más amplio de [103, 104]. Otro peces óseos, Oreochromis niloticus, posee una KLR región, que contiene 26 genes, aunque más compacta que su homólogo humano [105]. Otros teleósteos han NKC genes, incluyendo Paralabidochromis chilotes [106] y trucha arco iris [107], lo que demuestra que algunos de estos genes se plantea en un antepasado común a los seres humanos y peces óseos antes en el gnathostome linaje.

Conclusiones

Como se ha explicado anteriormente, las características de los genes del receptor NK dentro y entre las especies están en consonancia con el rápido cambio evolutivo. Inevitablemente, los estudios se centran en humanos y ratón Ly49 KIR genes, pero hay indicaciones de los pocos estudios de otros vertebrados que la variable de tipo C-lectina y IgSF receptores de las moléculas MHC de clase I podrá nombrar a existir en una especie, como el caballo [96 ], O puede ser sustituido por otro funcionalmente divergentes familia de los genes, como puede ser el caso en el pollo [100, 101]. La marcada expansión de la familia de genes Ly49 [76] y las grandes diferencias en el número y el contenido de genes entre especies estrechamente relacionadas, como el ratón y la rata [108], la fe de la rápida evolución de los genes del receptor NK. La existencia de un solo Ly49 pseudogen en los seres humanos [27] mientras que un homólogo funcional en otros restos de primates [44, 60] indica también el rápido cambio evolutivo desde la divergencia de un antepasado común. Es posible que la presencia de genes de la familia, como las que se encuentran en los complejos de los receptores NK facilita la rápida evolución a través de la recombinación, subfunctionalization de genes duplicados, y la conservación de la secuencia esencial [109].

Nuevas datos también son compatibles con la rápida evolución de NKC-codifican los genes. Estos incluyen comparaciones de KIR haplotipos en chimpancés, macacos rhesus y humanos, en donde, además de las diferencias de contenido de genes, elementos repetir en intronic regiones sugieren rápida evolución [41]. Otro informe reciente mostró que el gen Ly49 KIR y las familias tienen entre las más altas tasas de expansión en el genoma, con la ampliación de KIRs humanos por 0,52 genes por millón de años y la ampliación de los genes de rata Ly49 por 0,54 genes por millón de años desde que la duplicación de un solo ancestro común [76]. Una más conservadora estudio para determinar la media de todo el genoma de este tipo de cambio se encontró que era 0,001 a 0,03 genes duplicados por millones de años [110]. Los datos recientes indican que el inhibidor KIRs son ancestrales y que la activación de sus homólogos de ellos han evolucionado de mutación [111]. Parece que el desarrollo de la activación de las versiones de los receptores polimórficos se lleva a cabo en ambos KIR y Ly49 loci. Así, en diferentes especies, la evolución convergente resultados en la activación de genes con dominios similares de señalización. Este mecanismo es necesaria para que los receptores puedan pareja con adaptadores de señalización adecuada (véase la figura 1], que son mucho más antiguas y conservadas y que ambos KIR Ly49. El mecanismo es racionalizado, en el que las colas asociadas a la activación de los adaptadores de ser asociados con diferentes receptores nonhomologous por recombinación [19]. Curiosamente, la activación de los receptores parecen evolucionar recurrente, es de suponer que de acuerdo con la selección asociadas a la resistencia a las enfermedades.

Quizás a causa de este "modo de respuesta" fluctuación en la activación de las versiones de los receptores inhibitorios, que ha resultado difícil de identificar su función y, de hecho, sus ligandos. Una excepción interesante es Ly49h ratón, que reconoce mCMV de las células infectadas por una interacción directa con el producto génico m157 mCMV [84]. Hasta el momento, ninguna otra la activación de los receptores parecen estar dedicados a patógenos-productos específicos. Sin embargo, hay pruebas de epistasis entre MHC de clase I loci Ly49 y en la resistencia a la mCMV, lo que puede explicar la dificultad en la identificación de ligandos para la activación de los receptores [112]. Ly49p es una activación del receptor que reconoce específicamente mCMV de las células infectadas, pero sólo en el contexto de H-2Dk. En consecuencia, la unión de Ly49p fue bloqueada por anticuerpos frente a H-2Dk pero no por aquellos a H-2Kk. No se sabe lo que hay detrás de la epistasis. Es posible que Ly49p reconoce H-2Dk sólo cuando ciertos péptidos virales están presentes. Se ha propuesto que en el caso de otro receptor, Ly49c, ciertos péptidos podría ejercer interacciones a través de la palabra de la H-2Kb vinculante groove, que se transmiten a los receptores NK por β2 microglobulina [113]. Como alternativa, tales como los receptores NK Ly49c y Ly49p podría responder a una molécula de H-2, en presencia de un anfitrión de la proteína codificada que se upregulated a la infección viral. Curiosamente, mecanismos similares se podrían presentar para explicar el papel de la activación de KIRs como KIR2DS1 se upregulated durante virus de Epstein-Barr infección [114].

¿Por qué algunas especies de ampliar KIR genes, mientras que otros genes ampliar Ly49? Si bien estas dos familias de genes producen proteínas de función similar, que no comparten un ancestro común. Estas ampliaciones varían mucho incluso dentro de los linajes, como entre humanos y chimpancés (divergieron hace unos 5 millones de años) o el ratón y la rata (divergieron hace unos 20 millones de años) [115]. It is tempting to assume that different life spans, environments, sizes, and, specifically, pathogen interactions influence fixation of different NK receptor repertoires in different species. NK receptors are important components of antiviral immune responses and are an essential bridge between early innate responses, such as the release of virally induced interferon-alpha (IFNA) and interferon-beta (IFNB), and the later T cell and antibody adaptive responses [ 116 ]. Viruses evolve rapidly to environmental conditions, crossing species boundaries and mutating quickly to allow success in specific host species [ 117 ]. It is possible that the rapid evolution and host-species-specific adaptations of viral pathogens, which are common targets of NK-mediated immune responses, could influence the rapid expansion of different NK receptor repertoire combinations among species. Selective forces other than infection may also be entertained, including autoimmunity and reproduction, illustrated by the link between preeclampsia and combinations of HLA-C in the fetus and KIR in the mother [ 56 ].

NK receptor gene clusters coevolve with MHC genes [ 3 , 15 ], and there are clues to genetic and functional relationships between them [ 1 ]. MHC class I–like molecules have directed the development of different lymphocytes throughout evolution, as demonstrated both by the presence of common cell surface markers on NK cells, γδ T cells, and CD8 + αβ T cells and by distinct receptors present exclusively on each class [ 4 ]. The large differences in genomic organization of NK receptor gene complexes between species, and between populations of humans, are likely driven by resistance to infection and exposure to different local pathogens [ 118 , 119 ], although different mechanisms are possible [ 120 ]. Some MHC-encoded genes maintain a large number of low-frequency alleles within the population [ 118 ], produce molecules that interact to control NK cell function, and evolve rapidly to maintain their epistatic interactions [ 42 ]. Ig domains provide an example of the way coevolution of these interactions may occur. The Ig domains encoded by LRC genes are IgC2 or vIg-like [ 121 ]. IgC2 domains appear to have evolved to recognize different Ig-like receptors [ 15 ], such as those found in the MHC, consistent with coevolution of some LRC and MHC genes. Another example of coevolution between NK receptor genes and MHC genes is provided by the Mill gene family in mice and rats. The Mill family members are functional homologs of human MIC genes, which are found in the human MHC class I region. However, in mice and rats, the Mill genes have translocated to a chromosomal area near the LRC [ 87 ], which, through linkage with NK receptor genes, could facilitate coevolution of polymorphisms affecting their epistatic interactions and enhance their transcriptional regulation. Furthermore, the coevolution of NK receptors and HLA-C molecules, observed in primates [ 44 ], could have implications for diseases [ 4 , 5 ] and for the interactions between HLA-C molecules and decidual NK receptors in the placenta [ 56 ].

Additional insights into the rapid coevolution of the NK receptor genes and genes encoding their MHC class I ligands can be gained by studying their levels of polymorphism. Publicly available polymorphism data, evaluated in a previous study from our laboratory [ 122 ], showed that MHC class I molecules possess extremely high levels of polymorphism, while the numbers of polymorphisms per kilobase for NK receptor genes are nearer to values for the rest of the genome. Although some NK receptor gene families have noticeably varied gene contents between haplotypes, NK receptor genes are not as highly polymorphic as MHC class I ligands. Therefore, we could assume that selective pressures, such as exposure to pathogen, drive the generation of genetic variation primarily on MHC class I genes. The variation in NK receptor gene content both within and between species, such as preference towards rapid expansion of KIR, Ly49, or both, could be a mechanism for coevolving with the rapidly evolving MHC class I molecules. This would explain how NK receptor gene complexes exhibit rapid evolution, measured by parameters such as gene gain and loss [ 76 ], while having moderate levels of sequence polymorphism. Given the essential interactions of MHC and NK receptor gene clusters, the high levels of polymorphism, and association of the MHC with disease, studies of NK receptor gene complexes will have to be interpreted in relation to their MHC ligands.

As more configurations of NK receptor genes are determined for different species, it will become possible to track the way groups of KIR and Ly49 loci have followed different species lineages. Were rodents the only species to lose KIR function? Are primates unique in losing Ly49? What are the intermediates on the way to “all KIR” and “all Ly49” models? And what selective advantages drove the specialization towards the KIR or Ly49 model in different species?

JT is funded by Wellcome Trust and Medical Research Council.