Malaria Journal, 2005; 4: 33-33 (más artículos en esta revista)

La promesa y los posibles problemas de tratamiento preventivo intermitente de la malaria en niños (IPTi)

BioMed Central
Wendy Prudhomme O'Meara (prudhomw@mail.nih.gov) [1], Joel G Breman (jbreman@mail.nih.gov) [1], M Ellis McKenzie (mckenzel@mail.nih.gov) [1]
[1] Division of Epidemiology and Population Studies, Fogarty International Center, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892 USA

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Resumen

El tratamiento preventivo intermitente (TPI) administra un completo curso terapéutico de un fármaco contra el paludismo en intervalos predeterminados, independientemente de la infección o el estado de la enfermedad. Es recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para proteger a las embarazadas de los efectos negativos de la malaria (IPTp), y tiene un gran potencial como una estrategia para reducir las enfermedades causadas por la malaria en la infancia (IPTi). Se administren al estándar de las vacunas, IPTi se espera que reduzca la frecuencia de la enfermedad clínica, pero para permitir que la sangre-fase que se produzcan infecciones entre los tratamientos, lo que permite parásito específico para desarrollar la inmunidad. Si bien gran despliegue de IPTi se está considerando, es importante evaluar otras posibles efectos. Transmisión condiciones, la elección y la administración de drogas calendario es probable que afecten la posibilidad de recuperación post-tratamiento en la morbilidad y mortalidad infantil y el aumento de la propagación de la farmacorresistencia del parásito y debe ser considerado al aplicar IPTi.

Antecedentes

El tratamiento preventivo intermitente (TPI) protege a las mujeres embarazadas de la malaria y de la placenta parasitemia ya los recién nacidos de la malaria asociada a bajo peso al nacer [1 - 6]. Esta estrategia se propone reducir la morbilidad y la mortalidad de la malaria en niños (IPTi) en el África subsahariana por la administración de un curso terapéutico de un fármaco contra el paludismo en intervalos predeterminados, independientemente de la infección, durante la vacunación sistemática de los lactantes en el Programa Ampliado De Inmunización (PAI). La intención es despejar cualquier infección actual y proteger contra las nuevas infecciones hasta el nivel de drogas desintegra en el torrente sanguíneo. El intervalo entre las dosis son normalmente más largo que el tiempo para borrar la droga, de la sangre (Figura 1], lo que permite la posibilidad de la infección entre las dosis. En los lactantes, IPTi podrán ser a la vez reducir la frecuencia de la infección y las enfermedades que amenazan la vida a la vez que permite desarrollar la inmunidad.

El contexto de IPTi es fundamentalmente distinta de la de IPTp: receptores de IPTp ya han adquirido alguna de parásitos específicos de la inmunidad, mientras que los niños sean inmunológicamente ingenuo y puede comprender una parte desproporcionadamente grande reservorio infecciosas en la comunidad [7 - 9]. Un teórico de evaluación de los efectos de las drogas sobre la farmacocinética de IPTi y IPTp eficacia en la frente a la creciente resistencia a los medicamentos ha sido presentado recientemente [10]. Este documento trata las preocupaciones relacionadas principalmente con la IPTi, en particular, si: 1) desarrollado inmunidad a la malaria será tan robusto en el tratado como en individuos sin tratar, prevenir un post-tratamiento de las enfermedades y el aumento de la mortalidad (efecto rebote), 2) las diferencias en la transmisión Intensidad debe informar el calendario de IPTi administración, 3) IPTi puede favorecer la propagación de la farmacorresistencia, y 4) las diferencias regionales deben informar a la elección de IPTi drogas.

Publicado IPTi estudios

Dos estudios publicados han examinado el efecto de IPTi sobre la morbilidad por malaria. Ambas se llevaron a cabo en Tanzania y mostraron descensos significativos en la anemia y los episodios clínicos de malaria en el grupo tratado en relación con el grupo placebo. En el estudio con sulfadoxina-pirimetamina (SP), los lactantes se les dio un placebo, ya sea un fármaco o tres veces con las vacunas (en dos, tres y nueve meses de edad), y fueron seguidos hasta 22 meses de edad [11]. IPTi reducido el número esperado de casos clínicos de malaria en el primer año de vida en un 59%. Sin embargo, el efecto disminuyó considerablemente con el tiempo después de la última dosis. Un mes después de la última dosis - más o menos, el tiempo para borrar la última dosis de SP de la circulación sanguínea - el caso clínico tasas entre los lactantes en el grupo control y los que en el grupo tratado que no habían contraído la malaria clínica se distinguen y se mantuvo así hasta El final del período de seguimiento. El seguimiento de este estudio [12] informó de que el efecto protector de IPTi con SP extendió hasta bien entrado el segundo año de vida, sin embargo, sólo aquellos niños que contrajo la malaria durante IPTi tratamientos experimentado este beneficio a largo plazo. Los que no contraer la enfermedad durante el paludismo ha IPTi tratamientos con la frecuencia que los que recibieron placebo no contraer la enfermedad. En el estudio con amodiaquina [13], los lactantes de tres a cuatro meses se les dio un curso completo de la droga cada dos meses y durante seis meses seguidos durante cuatro meses después de la última dosis. La eficacia protectora contra los ataques clínicos de malaria fue del 65% durante los seis meses de tratamiento. Algunos de protección persiste a lo largo del período de seguimiento, por el final del estudio, el 35% de los lactantes tratados permaneció libre de un primer ataque de la malaria en comparación con el 13% en el grupo control.

Por lo tanto, los resultados de los dos estudios publicados IPTi son alentadores. Otros dos estudios [14, 15] utilizando estrategias similares a IPTi no demostró reducciones estadísticamente significativas en los episodios clínicos de malaria. Ambos SP administrado al mes tres veces a los niños anémicos en Kenya. Estos niños eran mayores que los de los dos estudios de IPTi (edad media en el ingreso = 11 [14] y 20 meses [15], frente a 0 [11] y tres [13] meses), pero aún dentro del rango de edad de mayor riesgo De la malaria relacionados con la morbilidad y la mortalidad en estas regiones [16].

Inmunidad y rebote

Una efectiva respuesta inmune a la malaria se adquiere lentamente y de forma acumulativa, lo que exige impulsar, cada una de las infecciones genera el aumento de la protección contra la enfermedad grave, aunque el número exacto de infecciones necesario para lograr un estado protegidos es desconocida. De preocupación es si la administración de medicamentos contra el paludismo interrumpe el desarrollo de la inmunidad y conduce a la disminución de la malaria-inmunidad específica y / o una recuperación de aumento de la morbilidad y mortalidad después de la terminación del tratamiento.

Repunte efectos se han observado en varios estudios de la quimioprofilaxis en los niños [17 - 21]. El uso de dapsona-pirimetamina (PD), Menéndez et al [17] encontraron que los niños dado dosis semanales durante su primer año tuvo un menor número de episodios de malaria durante ese año hizo que los controles en el año después de la terminación de la quimioprofilaxis, la frecuencia de casos en los que recibieron tratamiento Grupo era el doble que la del grupo placebo (Tabla 1]. En un estudio a más largo plazo, a los niños se les dio la DP o placebo cada dos semanas, de tres meses a cinco años de edad o hasta el final de los cinco años del estudio, el que fue primer [18, 22], en su conclusión, el estudio Incluye a los niños entre uno y diez años de edad que habían sido tratados durante un máximo de cinco años. El número de episodios de malaria en el grupo de tratamiento posterior a la era mayor que en el grupo placebo, y la probabilidad de muerte por paludismo entre la edad de cinco y seis, inmediatamente después de la terminación del tratamiento, fue ligeramente mayor en el grupo que había recibido PD De los cinco años completos que en el grupo placebo. Sin embargo, hubo una reducción general del 15% en la mortalidad en el grupo tratado con la edad de 0 a 10 años. Geerligs et al [23] examina la quimioprofilaxis del paludismo en los niños, incluidos los estudios con y sin efectos de rebote. Von Seidlein y Greenwood [24] ofrece un examen más general de administración masiva de medicamentos y estrategias, con inclusión de la quimioprofilaxis IPT.

Entre los supuestos implícitos de la estrategia de IPTi son que tanto el número de episodios clínicos graves y en el desarrollo de la malaria específicos de la inmunidad son directamente proporcionales a la frecuencia de la infección. Si estas hipótesis son ciertas, intermitente dosis de la droga puede reducir la frecuencia de episodios graves de malaria, mientras que los intervalos entre las dosis de drogas podría permitir la infección y el desarrollo de la inmunidad. Por lo tanto, si reprimidas desarrollo de la inmunidad es responsable de los efectos de rebote de la quimioprofilaxis, la IPTi estrategia podría reducir la probabilidad de recuperación, a condición de que las picaduras infecciosas ocurren con suficiente frecuencia como para asegurar la exposición entre las dosis. Hay motivos para poner en duda si los efectos de rebote son proporcionales a la frecuencia de la infección y la inmunidad en los lactantes y los niños, sin embargo. En los cinco años de estudio con PD antes citada, el grupo que había recibido la droga para el pleno cinco años ha malaria niveles de anticuerpos específicos equivalentes a los del grupo control [18]. Sin embargo, experimentaron más episodios de enfermedad y de mortalidad durante el primer año posterior a la quimioprofilaxis que aquellos con más bajos títulos de anticuerpos. Parásito títulos de anticuerpos específicos a menudo se correlaciona con la exposición, pero no la protección contra la enfermedad.

La relación entre la frecuencia de la infección, la inmunidad y la recuperación se complica aún más por la evidencia de que a muy corto plazo la administración de los medicamentos puede llevar a importantes efectos de rebote (Tabla 1]. Durante una sola vez, la administración de la masa SP-más-artesunato a pueblos enteros en Gambia en el inicio de la temporada de lluvias [25], la frecuencia de ataques de la malaria entre los niños menores de 11 años de edad tratados en las aldeas era de 60% menor que En el control de las aldeas durante las primeras seis semanas. Durante el tercer mes después del tratamiento, la incidencia de la enfermedad se duplicó en los niños tratados en los pueblos en relación con el placebo aldeas. En otro estudio [26], dos grupos de individuos de la misma ciudad en Malí, con edades entre tres meses a 20 años, fueron tratados con una dosis única de SP o placebo. En las cuatro primeras semanas, el 5% del grupo tratado, había por lo menos un episodio de malaria en comparación con el 25% del grupo control. Durante las semanas nueve a 12, la incidencia es dos veces mayor en el grupo de SP. Estos últimos ejemplos incluyen rangos de edad mucho más amplia que la que IPTi, pero ellos indican que la recuperación puede ocurrir durante períodos de tiempo muy cortos, y con una única dosis de la droga, para indicar la posibilidad de que IPTi podría mostrar efectos similares.

Ninguno de los estudios publicados IPTi informó de un rebote después de la terminación del tratamiento, incluso después de extensión de seguimiento. Sin embargo, un importante repunte de la morbilidad por malaria se observó en un ensayo realizado en IPTi Navrongo, Ghana (D. Chandramohan, comunicación personal). En este estudio, el número de episodios de rebote al parecer no negar el beneficio de IPTi. Aun así, es imprescindible que estos efectos deben medirse antes y comunicó a toda la comunidad la aplicación de IPTi.

Transmisión efectos: calendario de IPTi administración

Es importante que las condiciones para que la actual concepción de IPTi en el sistema de prestación de servicios del programa ampliado de inmunización será beneficioso que definir con la mayor claridad posible a fin de que los recursos para el control de la malaria se asignan a los programas más eficaces en cada región. En las condiciones de intensa, la transmisión perennes, los bebés pueden ser susceptibles a ataques graves clínica de un par de meses después de su nacimiento, y antimaláricos dado durante las visitas de rutina del programa ampliado de inmunización en dos, tres y nueve meses de edad es probable que sea eficaz en la reducción de los episodios de malaria. En caso de que la transmisión es menos intensa o inestables, los niños están en gran riesgo hasta los 5 años de edad o más. Como la transmisión de las tasas de descenso con el aumento de la urbanización y el uso de mosquiteros en África subsahariana [27, 28], una mayor proporción de la población será de mayor riesgo después de un año de edad. Por ejemplo, el promedio de edad de la primera infección de la malaria en Prampran, Ghana [29], se estimó en 10,5 meses; aquí, IPTi dentro del programa ampliado de inmunización (dosis final a los nueve meses) es poco probable que la incidencia de morbilidad del paludismo. Así, la aplicación de IPTi de manera uniforme y exclusivamente en el momento de las vacunas del programa ampliado de inmunización puede ser insuficiente en muchas circunstancias.

Si el objetivo es administrar IPTi durante la época de mayor riesgo de enfermedad grave de la exposición sin protección a la infección, la edad-los datos sobre la incidencia de malaria grave serán necesarios para orientar a los más probabilidades de beneficiarse en un lugar determinado (Figura 2]. Bajos y moderados en las zonas de transmisión, IPT puede ser más eficaz si el horario se amplía en la primera infancia. Altamente estacional del paludismo puede exigir estrategias únicas que se adaptan a la edad apropiada grupos durante la temporada de transmisión. Si los mecanismos de entrega se puede establecer que permiten una mayor flexibilidad en la ventana de administración, IPTi podría tener un impacto mucho más amplio. Un estudio de IPT en los niños menores de cinco años en una zona de alta transmisión de temporada administrado dosis de SP exclusivamente a intervalos mensuales durante la temporada alta de transmisión. Este enfoque redujo la incidencia de la malaria clínica en más de un 80% en el grupo tratado en comparación con el grupo control, lo que indica que la adaptación del IPT calendario que se puede lograr con buenos resultados [30].

La relación entre el intervalo de edad en la que se administra IPTi y de mayor riesgo que determinarán el bien general de IPTi, es decir, la reducción en el número total de casos de malaria. En el estudio publicado SP [11], la prevalencia entre los 12 meses de edad los infantes fue sólo del 4% (anual entomológica entomológica Inoculación Inoculación Tasa Tasa = 29 [31]], mientras que en la amodiaquina estudio de la prevalencia en 3,5 meses de edad fue 24-34 % (EIR = 400). Aunque la eficacia protectora, o el porcentaje de reducción en los primeros episodios clínicos, fue similar entre los dos estudios (59% y 65%), sólo 0,26 casos por persona y año en situación de riesgo se podría evitar en el estudio de SP frente a 1,49 casos en el estudio de amodiaquina.

La frecuencia y la agrupación de picaduras infecciosas determina si el intervalo de tiempo entre las dosis permitirá el desarrollo de la inmunidad, y si IPTi actuará principalmente para proteger contra la infección o el tratamiento de las infecciones existentes (Figura 3]. La exposición a picaduras infecciosas deben ser lo suficientemente frecuentes, o IPT dosis suficientemente espaciadas, para permitir la infección entre los períodos de protección. Aunque la relación entre la infección y el desarrollo clínico de la inmunidad sigue siendo poco conocida, es evidente que si no se reciben picaduras infecciosas entre los tratamientos, entonces IPTi será funcionalmente equivalente a la quimioprofilaxis.

Transmisión intensidad puede variar considerablemente en muy cortas distancias y períodos de tiempo cortos. Aunque a menudo será práctico a la administración de fármacos horarios varían en respuesta, la evaluación más amplia de los entes locales y las enfermedades de transmisión de los patrones deben guiar IPTi horarios.

Resistencia a los medicamentos

IPTi tiene el potencial de afectar a ambos y verse afectados por la resistencia del parásito a los medicamentos antimaláricos. La posible relación entre la resistencia a los medicamentos y la eficacia de IPTi se ha discutido en otra parte [10]. Paradójicamente, truncando una infección podrá interrumpir el desarrollo de inmunidad protectora conduce a la especulación sobre si los medicamentos que no totalmente clara una infección puede ser más eficaz para IPTi. Los datos sobre la frecuencia de la resistencia en o cerca de IPTi sitios de estudio (ver más abajo) arrojará luz sobre esta relación. El impacto de IPTi sobre la propagación de la resistencia a los medicamentos será difícil de evaluar, en particular cuando el grupo de estudio es una pequeña fracción de la comunidad y las drogas estudiadas también se utiliza para el tratamiento de los episodios de malaria.

La farmacocinética de la droga

Después de la administración de un fármaco contra el paludismo, la concentración en el torrente sanguíneo inicialmente picos y luego disminuye gradualmente. Durante el tratamiento con éxito, los parásitos son dañados o muertos por las drogas y aprobados por el sistema inmunológico. Una infección puede incluir una mezcla de parásitos genéticamente heterogéneo con diferentes sensibilidades de drogas. Drogas sensibles a los parásitos son completamente despejado por tratamiento de drogas y no pueden crecer en presencia de bajas concentraciones de la droga. Totalmente resistentes a los parásitos sobreviven "terapéutico" de dosis de un fármaco, mientras que parcialmente resistente a los parásitos pueden crecer en presencia de una droga, pero sólo cuando la concentración cae por debajo de un umbral crítico nivel (Figura 1]. Si bien la concentración sigue siendo por encima del umbral crítico de los parásitos sensibles, resistentes a los parásitos son seleccionados y sensible de la competencia se elimina parásitos [32]. Por ejemplo, Watkins et al [33] demostraron que las infecciones detectadas en la liquidación de SP, SP, pero antes de la concentración se reduce a cero (15-52 días post-tratamiento), tienen más probabilidades de ser resistente a la pirimetamina. La propagación de la resistencia a los medicamentos es promovido por el aumento de la transmisión de cepas resistentes en relación con cepas sensibles en el intervalo después de la quimioterapia y antes de que el sistema inmunológico tiene éxito en la limpieza de los parásitos [34] (Figura 4a].

Durante la quimioprofilaxis, la intención es la de administrar el fármaco con la frecuencia suficiente como para evitar que las concentraciones plasmáticas de caer por debajo del umbral de supervivencia resistente a los parásitos (Figura 1]. La falta de cumplimiento de lo que las fluctuaciones de las concentraciones de drogas aumenta la exposición al parásito sub-preventive/sub-curative niveles y promueve el desarrollo y la propagación de parásitos resistentes a las drogas. En comparación con la quimioprofilaxis, IPTi ofrece la ventaja de una disminución de la presión de drogas supervisado a través de las dosis de ese objetivo específico, relativamente pequeño grupo de edad. Tiene la desventaja de causar fluctuaciones cíclicas de drogas títulos repetidos ideal para la selección de parásitos resistentes.

IPTi estudios han elegido las drogas de vida larga para maximizar la ventana de la profilaxis de cada dosis. Sin embargo, de largo tiempo de llevar también a los largos períodos durante los cuales selectiva de los niveles de la droga están presentes en el torrente sanguíneo, y, cuando estos fármacos se administran a los lactantes, los parásitos se ven expuestos a concentraciones selectiva en un individuo ingenuo inmunológicamente. Con poca o ninguna inmunidad preexistente, la acogida es menos capaz de controlar una infección, por lo que el potencial de crecimiento y la transmisión de parásitos resistentes es mayor (Figura 4b]. Los resultados preliminares de dos estudios con SP en niños menores de cinco años muestran un incremento en la frecuencia de las infecciones con parásitos resistentes SP-entre los niños que recibieron IPT [30, 35]. No se sabe cuánto de este incremento se incrementará el nivel de toda la comunidad y la prevalencia de transmisión de resistencia a los medicamentos, pero varios estudios indican que los lactantes y niños de corta edad son los más importantes reservorios infecciosas en una población, a pesar de su minoría [7 - 9]. Prospectivo, de toda la comunidad, encuestas transversales de marcadores moleculares de la resistencia del parásito antes y después de la aplicación de IPTi podría abordar esta cuestión. Por supuesto, a fin de establecer una diferencia entre la presión selectiva debida al tratamiento convencional de la malaria en la comunidad y que, debido a IPTi, una droga habitualmente no da para episodios febriles debe ser elegido para IPTi en ese estudio.

Genética de la resistencia

En los lactantes, la quimioprofilaxis disminuye la multiplicidad de infección (MOI), el número de genotipos distinguibles sobre la base de un solo lugar, presentar en cualquier momento en un único anfitrión [36]. Suponiendo proporcional de la transmisión, con un menor número de genotipos por anfitrión hay menos posibilidades de apareamiento entre los parásitos con diferentes alelos en loci de resistencia. Si la resistencia es conferida por alelos en dos o más loci, la consanguinidad reduce la oportunidad para que los alelos de resistencia a ser separados, y por lo tanto la probabilidad de que la descendencia será susceptible. Parasite la consanguinidad aumenta la supervivencia y la prevalencia de los genes de resistencia [34].

Alternativamente, IPT podría aumentar la diversificación antigénica de las cepas resistentes a los medicamentos (Figura 5]. Un tratamiento de dosis matará a todos los parásitos sensibles, pero pueden dejar algunos parásitos resistentes a las drogas se multiplican como la disminución de la concentración. Cuando la droga es totalmente despejado, la acogida se convierte en vulnerables a la infección por drogas sensibles a los parásitos y así puedan adquirir múltiples cepas que pueden cruzar con parásitos resistentes. El efecto total es seleccionar a los parásitos resistentes, les permiten multiplicarse sin competencia y proporcionar material antigénico de la diversidad en la próxima generación, a través de mestizaje en el mosquito, antes de la administración de la droga y de nuevo una vez más para la selección de parásitos resistentes.

No se sabe cómo IPTi afectaría a la dinámica de tensiones múltiples infecciones, o si IPTi aumentaría parásito endogamia, y la prevalencia de los genes de resistencia, o el aumento de los cruces y de la diversidad antigénica de las poblaciones resistentes. Transmisión intensidad que determinará, en su caso, de estos resultados se observa. Debido a la propagación de parásitos resistentes podrían ser significativamente afectados en cualquiera de los casos, estos posibles resultados de IPTi debe considerarse en el diseño de los planes de aplicación.

Elección de Drogas

Si un fármaco es eficaz puede ser determinado por el mecanismo de protección de IPTi. Si el período de la profilaxis es el principal mecanismo de protección, y luego las drogas que se eliminan muy rápidamente, como los derivados de la artemisinina, no son susceptibles de ser útil, ya sea sola o en combinación con otras drogas. Si es el principal mecanismo de remoción de las actuales infecciones, y luego con drogas muy corto de media vida debe ser muy eficaz y disminuiría la probabilidad de que la aceleración de la propagación de la resistencia. Los estudios en ratones han demostrado que la supresión de la etapa de la infección de la sangre aumenta el desarrollo de inmunidad protectora contra la infección del hígado de etapa [37, 38]. Si el mismo es cierto en humanos anfitriones y si se producen picaduras infecciosas entre las dosis de drogas, IPTi podrían proteger el hígado mediante el fortalecimiento de la inmunidad etapa. En este caso, la droga activa contra el hígado etapa del parásito no sería eficaz. Varios fármacos candidatos con tanto tiempo y persistencia tiempos intermedios, como chlorproguanil / dapsona (Lapdap), SP con artesunato, amodiaquina con artesunato y mefloquina, se están probando en ensayos en curso IPTi http://www.ipti-malaria.org.

Al elegir de entre los candidatos de drogas eficaz, el contexto en el que IPTi se aplicará también debe considerarse, en particular el nivel regional de la resistencia a los medicamentos disponibles para la comunidad IPTi y uso de los fármacos para el tratamiento sintomático de la malaria. En caso de los lactantes que presentan con malaria clínica durante IPTi son tratados con el mismo fármaco que se utiliza para IPTi, la propagación de parásitos resistentes a las drogas puede ser acelerado: una infección que aparece durante IPTi es más probable que sean resistentes a un cierto nivel de esa droga , De modo de doble uso podría conducir a una mayor selección y propagación de la altamente resistente a los parásitos.

Los estudios que se completará en el corto plazo está usando SP y parece probable que SP se la droga elegida para la implantación inicial del IPTi. Sin embargo, un anti-drogas de folato estrechamente relacionadas con SP, cotrimoxazol (trimetoprim-sulfametoxazol), en la actualidad se recomienda la profilaxis contra las infecciones oportunistas en las personas seropositivas http://www.unaids.org/html/pub/publications/irc- Pub04/recommendation_en_pdf.pdf [39] y se utiliza ampliamente en los lactantes y los niños en áreas donde la malaria es endémica IPTi en que se podría aplicar. Cruz-SP y la resistencia a cotrimoxazol ha reportado en Plasmodium falciparum [40] y pueden tener graves consecuencias para los pacientes infectados por malaria en la quimioprofilaxis con cotrimoxazol. Donde hay una alta prevalencia del VIH entre los recién nacidos en riesgo de la malaria, el efecto de resistencia cruzada a cotrimoxazol en la eficacia de IPTi con SP se debe evaluar y viceversa.

Estudios en curso

Hay varios ensayos clínicos de IPTi en curso, seis de las cuales se llevan a cabo dentro del Consorcio IPTi http://www. Ipti-malaria. Org. El EIRs anual entre estos seis sitios van desde cinco a 200 picaduras infecciosas por persona, lo que permite la comparación de datos de la eficacia de una relativamente amplia gama de condiciones de la transmisión. Sin embargo, si IPTi es administrado de manera uniforme en dos, tres y nueve meses de edad, no hay información acerca de la amplia aplicabilidad de IPTi estará disponible a partir de estos estudios. Por ejemplo, si a través del programa ampliado de inmunización IPTi entregado no ofrece una protección significativa cuando el EIR es menos de 50, será conveniente conocer si los distintos horarios podrían ser eficaces. Los nuevos estudios deben diseñarse para responder a esta pregunta.

Desde un aumento de las infecciones resistentes a los medicamentos [30, 35] y un repunte en los episodios de malaria (D. Chandramohan, comunicación personal) se han observado en los estudios de IPTi, estos posibles resultados adversos deben ser medidos en otros estudios. También se ha expresado inquietud acerca de los efectos de IPTi sobre la seroconversión después de la vacunación [41]. Si los marcadores de la inmunidad, la seroconversión del programa ampliado de inmunización y la resistencia a los medicamentos se pueden integrar los datos en un meta análisis de todos estos distintos juicios, que ello proporcionaría considerables pruebas de evaluación de la seguridad de este sistema de IPTi aplicación. Este esfuerzo requerirá una amplia cooperación y la normalización de métodos, pero el resultado sería una capacidad sin precedentes para comparar eficazmente una intervención a través de los juicios en diversas zonas de la transmisión de la malaria. Información disponible en línea http://www.ipti-malaria.org IPTi indica que el Consorcio está coordinando la relación coste-eficacia y la seguridad de los medicamentos, precisamente, en estudios de esta manera.

Conclusión

IPTi es una nueva y prometedora estrategia de intervención que tiene por objeto combinar el corto plazo los mecanismos de protección de la quimioprofilaxis con la protección a largo plazo de la inmunidad natural adquirida. Es cierto que durante algún intervalo de edad, a lo largo de algunos intervalo de tiempo, IPTi reduciría la tasa de casos clínicos de malaria, si el medicamento está actuando como profilaxis, o para borrar las infecciones sub-clínicos, o ambos. Sin embargo, el precio que hay que pagar en la comunidad más amplia, por ejemplo, en la inmunidad y la resistencia a los medicamentos, se verá muy afectada por la manera en la IPTi despliegue aborda el contexto local de la transmisión y la eficacia de los medicamentos. Si bien es probable que IPTi vinculada a la inmunización PAI será beneficioso en las áreas con transmisión intensa estable, la mayor parte de África se está moviendo hacia reducido o inestable endemicidad a través de la urbanización y el uso de mosquiteros impregnados de insecticida y otras estrategias de control de vectores. Si el uso de mosquiteros previene infecciones durante el período de IPTi tratamiento (es decir, el primer año de vida), entonces IPTi no añadir protección. Por otra parte, si, de hecho, la ampliación del efecto protector de IPTi depende de la infección, durante ese período, los programas de IPTi en zonas de alto uso de mosquiteros no presenten los efectos previstos en la morbilidad por malaria. La eficacia y viabilidad de IPTi en virtud de los distintos horarios de la administración deben explorarse.

Para ayudar a verificar que la intención de IPTi se realiza, los efectos de IPTi sobre el paludismo específicos de la inmunidad adquirida debe medirse y períodos de seguimiento deben incluir el tiempo suficiente para la recuperación a evaluar. Más evaluación exhaustiva de los posibles efectos de IPTi sobre la propagación de la resistencia a los medicamentos también es necesario. La amplificación de la resistencia a los fármacos puede ser agravada por factores especiales relacionados con regimented, de los síntomas, ciego de drogas en infantes inmunológicamente ingenuo. Sitio sensibles a las decisiones de las drogas y la programación contribuirá a minimizar la amplificación y maximizar la posibilidad de que eventualmente será contrarrestado por una disminución del uso de drogas más tarde en la vida.

Contribuciones de los autores

El manuscrito fue escrito por WPO Todos los autores contribuyeron a los conceptos y las ideas presentadas y de la edición del manuscrito final.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a Brian Greenwood para útiles comentarios y retroalimentación y David L. Smith útil para el debate y la revisión crítica de este manuscrito. No hay fuentes de financiación externa ha contribuido a este trabajo.