Theoretical Biology & Medical Modelling, 2005; 2: 27-27 (más artículos en esta revista)

Estadística de distribución de la sangre de serotonina, como predictor de principios de anormalidades del cerebro autista

BioMed Central
Skirmantas Janušonis (skirmantas.janusonis @ yale.edu) [1]
[1] Universidad de Yale Facultad de Medicina, Departamento de Neurobiología, PO Box 208001, New Haven, CT 06520-8001, EE.UU.

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Resumen
Antecedentes

Una amplia gama de anomalías ha informado de los cerebros de los autistas, pero estas anomalías pueden ser el resultado de una anterior en que la alteración del desarrollo que puede no ser ya evidente en el momento en el autismo se diagnostica. La más coherente biológicos en la búsqueda de las personas autistas ha sido estadísticamente sus elevados niveles de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) plaquetas en la sangre (plaquetas hyperserotonemia). El desarrollo temprano de la alteración autista y el cerebro autista hyperserotonemia plaquetaria pueden ser causados por el mismo factor biológico expresado en el cerebro y fuera del cerebro, respectivamente. A diferencia del cerebro, la sangre las plaquetas son de corta duración y se siguen produciendo en todo el ciclo de vida, lo que sugiere que este factor puede continuar funcionando fuera del cerebro años después se forma el cerebro. Las distribuciones estadísticas de las plaquetas de 5-HT en los niveles normales y autistas grupos tienen características propias y pueden contener información acerca de la naturaleza de este factor aún no identificado.

Resultados

La identidad de este factor fue estudiado mediante el uso de una novela, enfoque cuantitativo que se aplica a las distribuciones publicado plaquetas de la 5-HT en los niveles normales y autistas grupos. Se demostró que los datos publicados son consistentes con la hipótesis de que un factor que interfiere con el desarrollo cerebral en el autismo también puede regular la liberación de 5-HT de gut enterochromaffin células. Análisis numérico revela que este factor no puede ser funcional en personas autistas.

Conclusión

Por lo menos algunos factores biológicos, la función anormal de la que conduce al desarrollo del cerebro de los autistas, pueden regular la liberación de 5-HT desde el intestino años después de su nacimiento. Si el actual modelo es correcto, que permitirá a los futuros esfuerzos se centren en un número limitado de genes candidatos, algunos de los cuales no han sido sospechosos de estar involucrados en el autismo (por ejemplo, el 5-HT 4 gen receptor) sobre la base de que dispone actualmente Estudios clínicos y experimentales.

Antecedentes

Nuestra capacidad para tratar y prevenir el autismo está muy limitado por nuestra falta de conocimiento de lo que causa esta anomalía biológica trastorno de desarrollo. Dado que el autismo es considerado principalmente un desorden cerebral, gran parte de la investigación en los últimos decenios se ha centrado en el cerebro autista. Diferentes grupos han informado de una amplia gama de anormalidades anatómicas en los cerebros autistas, por ejemplo la reducción del número de células de Purkinje en el cerebelo [1 - 3]; una inusual y rápido crecimiento de la corteza cerebral, el volumen y la circunferencia de la cabeza durante los primeros años después de su nacimiento [4 -- 9]; anormal cortical minicolumns [10 - 13]; anomalías de la sistema límbico [14 - 19]; anormalidades del tronco cerebral [20 - 22], y otras alteraciones del cerebro [23 - 25].

Teniendo en cuenta la complejidad del desarrollo cerebral y su elevado dinamismo, estas anomalías pueden ser el resultado de una larga y compleja cadena de acontecimientos. El original anormalidad que causaron ellos pueden ocurrir temprano en el desarrollo [26] y ya no puede ser evidente en el momento en el autismo se diagnostica. Por ejemplo, un autista-como la pérdida de células de Purkinje puede ser causada por una mutación del gen toppler, que causa graves ataxia en ratones y parece ser irrelevante para el autismo [27]. Análisis post-mortem de cerebros más jóvenes autistas no es un Opción, ya que no suele ser evidente hasta la edad de 2 o 3 que son los cerebros autistas y los que no lo son.

Afortunadamente, todo indica que por lo menos un factor biológico que hace que el desarrollo cerebral de los autistas tiene una función diferente fuera del sistema nervioso central (SNC), donde sigue funcionando bien en la infancia y tal vez incluso en la edad adulta. Desde principios del decenio de 1960, la más coherente biológicos en la búsqueda de las personas autistas ha sido estadísticamente sus elevados de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) los niveles de plaquetas en la sangre, plaquetas o hyperserotonemia [28 - 33]. A diferencia de muchos de los cambios en el cerebro, este hallazgo ha sido replicado en numerosas ocasiones por diferentes grupos, algunos de los cuales han utilizado un gran número de temas. Según Anderson [33], "el autismo de plaquetas hyperserotonemia [...] se considera generalmente que es una de las más sólidas y bien replicado hallazgos biológicos en psiquiatría". La razón principal por la que no hemos aprovechado esta conclusión principal es que no hemos sido capaces de comprender su origen o su relación con el cerebro.

Es poco probable que el autista es hyperserotonemia plaquetaria inducida por el cerebro. La humanos barrera hematoencefálica (BBB) se convierte en maduros alrededor de un año después de su nacimiento, si no antes [34, 35], y es prácticamente impenetrable a la 5-HT. Triptófano, un precursor de 5-HT, puede cruzar el BBB, los niveles de triptófano, pero no parecen ser alterados en las personas autistas [36]. A diferencia de la anatomía del cerebro maduro, plaquetas niveles de 5-HT se debería mantenerse, ya que la vida media de las plaquetas es decir, unos días [37, 38]. Esto sugiere que el factor que hace que las plaquetas hyperserotonemia sigue siendo funcionalmente activas años después de su nacimiento.

La distribución estadística de plaquetas de 5-HT en los niveles normales de los grupos autista y tiene ciertas características propias [31], pero sólo los últimos estudios han tratado de describir en detalle [39, 40]. Estas distribuciones son susceptibles de contener información acerca de los procesos de control de plaquetas niveles de 5-HT y, por lo tanto, pueden ayudar a identificar el factor que hace que las plaquetas hyperserotonemia de autismo. Este mismo factor biológico puede estar activo durante el desarrollo del cerebro (no necesariamente en el mismo papel), pero su identidad puede ser oscurecida por la complejidad de un final de varios años de cerebro autista (Fig. 1]. En el presente estudio, publicado la distribución de la sangre niveles de 5-HT son analizados por una novela, el enfoque cuantitativo que pueden ayudar a rastrear temprana, experimentalmente indetectable cerebro conduce a anormalidades autismo.

Resultados
Modelo básico

El origen de las plaquetas hyperserotonemia del autismo no puede entenderse a menos que un determinado modelo de los procesos fisiológicos subyacentes se acepta - si se trata de un modelo implícito de que no es claramente, un modelo descrito en palabras, o un modelo matemático. Una de las ventajas de la modelación matemática es que se requiere una descripción clara de todas las interacciones entre los componentes del sistema. Su mayor desventaja es que a veces claras tomar decisiones cuando los datos experimentales pueden sugerir algunas posibles alternativas. En esta sección presento un modelo que se basa en lo que se conoce acerca de la 5-HT circulación fuera de la CNS y señalar dos importantes, pero sin resolver problemas.

En busca de un factor que puede causar tanto hyperserotonemia plaquetas y alteran la función normal del cerebro, muchos estudios recientes se han centrado en el transportador de serotonina (SERT) que se expresa en las plaquetas y neuronas del cerebro [41]. Pese a comienzos prometedores resultados [42], diferentes grupos han encontrado poco o ningún vínculo entre [43] SERT polimorfismos en el autismo y diversos grupos étnicos [40, 44 - 47]. Recientemente he propuesto [48] que el factor que interfiera con el desarrollo cerebral en el autismo también puede regular la liberación de 5-HT de enterochromaffin gut (CE) las células, la principal fuente de la sangre de 5-HT [36, 49, 50]. En primer lugar, esta hipótesis asume que la CE puede supervisar células (directamente o por medio de las neuronas gastrointestinales) los niveles de 5-HT en el espacio extracelular que rodea y puede disminuir o aumentar su liberación de 5-HT en consecuencia. Similares mecanismos de control han sido desde hace mucho tiempo se sospecha en el cerebro, donde las neuronas expresar serotoninérgicos 5-HT autorreceptores [51, 52]. En segundo lugar, los niveles extracelulares de 5-HT en el intestino muro se supone están en equilibrio con los niveles de 5-HT libre en la sangre arterial. Si bien la base de referencia los niveles extracelulares de 5-HT en el intestino pared no se han medido con precisión, la estimación de los niveles de 5-HT libre en la sangre arterial parecen ser comparables a la extracelular niveles de 5-HT en el cerebro [51, 53] , Que expresa algunos de los mismos receptores 5-HT en el intestino [51, 54 - 57].

Esta hipótesis puede formularse en forma matemática. Supongamos que las células CE indirectamente vigilar los niveles de 5-HT libres que se reciban en el intestino con la tensión arterial, comparar estos niveles con los esperados niveles de 5-HT, y ajustar sus 5-HT en libertad a un nuevo valor (R n +1 ), Con un pre-establecidos liberación valor (R C) como el punto de referencia. La fuerza (ganancia) de este ajuste es controlado por un factor α, que es la hipótesis a ser diferente en los individuos autistas y normales. Después de la sangre sale de las tripas, una gran proporción (γ), de la libertad de 5-HT es rápidamente eliminado por el hígado, los pulmones y otros órganos que expresan SERT y la monoamino oxidasas (MAOs) [58 - 62]. El valor numérico de γ puede variar de un individuo a otro, ya que el SERT y genes de la MAO tienen una serie de variantes polimórficas distribuido en la población [40, 45, 46, 63 - 66]. Por lo tanto, γ se considera como una variable aleatoria con una distribución de probabilidad conocida. El modelo puede describirse por el siguiente sistema de ecuaciones:

F n + 1 = (1 - γ) F R n + n + 1, (2)

En caso de que (1 - γ) F n es el libre flujo de 5-HT que entra en el intestino con la tensión arterial, F C es la prefijada ( "espera") de flujo, y F n + 1 es el libre flujo de 5-HT que sale del tubo digestivo (α ≥ 0, 0 ≤ γ ≤ 1, F C> 0, I C> 0). En el modelo, el 5-HT liberación de las células CE no incluye el 5-HT que se utiliza para la señalización local y es rápidamente eliminado por el local del epitelio gastrointestinal y células de los nervios expresando SERT [54, 67, 68]. Este 5-HT podría incluirse en el modelo, junto con la tasa de limpieza de locales, en caso de las estimaciones de estos parámetros se disponía.

Se cree que poco libre de 5-HT está ocupada por las plaquetas sanguíneas, antes de que la mayoría de los que se elimina por el hígado, los pulmones y otros órganos [53, 60]. También, se ha sugerido que las plaquetas niveles de 5-HT puede depender de los niveles de 5-HT libre en la sangre casi lineal [53]. Luego, en el estado de equilibrio, F n + 1 = F n y RF n + 1 = n RR para cualquier n, plaquetas y los niveles de 5-HT son

Donde K> 0 es una constante.

Tenga en cuenta que ser (α, γ) es una función decreciente de γ. También, en el estado de equilibrio,

R = F γ. (4)

Cabe destacar que la sencillez matemática de las ecuaciones (1) y (2) de ninguna manera implica que la regulación biológica de la liberación de 5-HT en el intestino es simple. El intestino humano es un órgano muy complejo que utiliza una gran variedad de neurotransmisores y que puedan tener al menos el mismo número de neuronas de la médula espinal [50]. Sin embargo, estudios recientes sugieren que los sistemas biológicos complejos, tales como las neuronas del cerebro, pueden ser "activamente lineal" [69], lo que significa que sofisticados mecanismos biológicos pueden actuar sobre intrínsecamente no lineal de los procesos físicos para producir relaciones cuantitativas que son matemáticamente lineal.

La dependencia de plaquetas niveles de 5-HT en α y γ se traza en la Figura 2, donde los valores numéricos de R F C y C son publicados anteriormente tomada de los estudios teóricos y experimentales [48, 53, 70], y donde la regulación de la La 5-HT CE liberación de las células se supone que no sean plenamente funcionales en los individuos autistas (nota el bajo valor α). Una de las principales características de esta dependencia es que, en condiciones normales de las personas, de 5-HT plaquetaria los niveles siguen siendo bajos con cualquier γ, mientras que en los individuos autistas estos niveles puede ser normal o superior a la normal en función de la persona γ. Esta dependencia capta una de las más desconcertante propiedades de la distribución de los autistas plaquetaria niveles de 5-HT, que siempre se superpone con el control de la distribución (normal), pero siempre incluye a las personas cuyos niveles de 5-HT son más altos que lo normal [31]. También puede explicar por qué los genes SERT y la MAO puede parecer vinculado con el autismo, pero en realidad puede que no lo causan. Como se muestra en la Figura 2, un bajo γ es una condición necesaria pero no suficiente para el plaquetaria hyperserotonemia a ocurrir. Dada una baja γ, las plaquetas hyperserotonemia se producirá sólo en las personas cuyo reglamento de la 5-HT CE liberación de las células está comprometida (es decir, que son autistas y tienen un bajo α). De lo anterior se deduce entonces que γ actúa sólo como un modificador de plaquetas niveles de 5-HT, y que la distribución estadística de γ puede ser la misma en poblaciones normales y autistas. Suponiendo que una persona γ valor se determina, al menos en parte, por sus variantes de la MAO y SERT genes expresados en el hígado, los pulmones y otros órganos, autistas y normales de las poblaciones pueden ser similares a las distribuciones de SERT y la MAO polimorfismos. Esta hipótesis está apoyada por estudios recientes [40, 45 - 47, 63, 64].

Dos potencialmente polémicas decisiones fueron hechas en el modelo. En primer lugar, la exacta de los niveles de 5-HT libre en la sangre siguen siendo una cuestión debatida. Aunque varios estudios han encontrado "baja", pero constantemente los niveles medibles de la libertad de 5-HT en la sangre humana [53, 70, 71], Chen et al. [72] han sugerido que la concentración de 5-HT libre en la sangre puede ser insignificante, ya que estos investigadores han detectado prácticamente no 5-HT en la sangre total de SERT-ratones con deficiencia de plaquetas cuya sangre no puede tener hasta 5-HT. En segundo lugar, el modelo asume que la casi totalidad de la 5-HT en las plaquetas sanguíneas almacenadas es considerado por ellos después de los pulmones, el hígado, y otros órganos han limpiado una gran parte de la 5-HT liberada por el intestino. Si bien existen pruebas este puede ser el caso [53, 60], no todos los investigadores coinciden. Uno podría tomar en cuenta estos dos puntos de vista mediante el establecimiento de

Ser (α, γ)F K 1 + K 2 (1 - γ) F

O, en una forma más general,

Donde K 1, K 2 ≥ 0 son constantes y K (ω) es una función. Sin embargo, esto requeriría una información más detallada sobre la dinámica de la absorción de 5-HT por las plaquetas, que no está disponible actualmente [31].

Distribuciones generados por el modelo

Si bien el modelo (Fig. 2] se muestra a capturar algunas de las principales características de las plaquetas informó de niveles de 5-HT, aún no está claro si es producir resultados similares si α y γ tomó sobre otros valores numéricos. La regulación de la liberación de 5-HT en las células CE no es muy conocida y no experimentales de las estimaciones para el parámetro α están disponibles. ¿Es realmente más bajos en las personas autistas? Del mismo modo, ¿cómo es razonable suponer que la distribución de γ es el mismo en los grupos normales y autistas? Es importante destacar que el modelo consistente producir valores numéricos de los parámetros de diferentes estudios experimentales si se utilizaron?

Para responder a estas preguntas, se puede considerar la estructura básica del modelo es correcta, pero no hacen ninguna hipótesis a priori acerca de los valores de los parámetros (con la excepción de los que son conocidos experimentalmente) o acerca de sus diferencias de las personas autistas y normales . Entonces el desconocido parámetros del modelo puede permitirse que varían en el espacio numérico hasta la distribución estadística de los niveles de 5-HT producido por el modelo de cerca coinciden con los reportados en los estudios clínicos reales. Con el fin de poder hacer esto, primero hay que encontrar las distribuciones estadísticas teóricas de plaquetas niveles de 5-HT producido por el modelo.

La exacta distribución de la población de γ es desconocido, pero su valor medio es probable que se aproxime a uno [60]. Desde SERT polimorfismos de genes puede ocurrir con frecuencias comparables [73], la distribución estadística de γ en una población puede ser aproximado por una distribución uniforme sobre el intervalo [a, b] con la función de densidad de probabilidad

Se puede demostrar con las ecuaciones (3) y (5) que la función de densidad de probabilidad de plaquetas niveles de 5-HT es, entonces,

La población teórica media μ ser (α, a, b) y de la varianza (Α, a, b), de plaquetas niveles de 5-HT seguir de inmediato:

Y

Donde UF C - R C α.

La desviación estándar de plaquetas niveles de 5-HT en la población es, entonces,

Distribuciones informado en los ensayos clínicos

La media de los valores normales y autistas sangre niveles de 5-HT se ha informado y debatido en numerosas publicaciones [28 - 33]. En contraste, la estadística precisa de la distribución de plaquetas de 5-HT en los niveles normales y autistas grupos, como sus histogramas (que más o menos aproximada de sus funciones de densidad de probabilidad teórica), hasta ahora han atraído poco la atención. Sólo algunos informes recientes han presentado más detalles acerca de la forma de estas distribuciones. Estos informes se utilizan en el siguiente análisis:

(I) Mulder et al. [39] es reciente y quizá el más fiable informe a la fecha. Se ha utilizado una muestra relativamente grande de sujetos cuyas plaquetas niveles de 5-HT se presentan en el histograma. Los autores de este informe están bien establecidos los investigadores de la sangre de 5-HT y el autismo. Uno de los co-autores, Anderson GM, ha tenido numerosas publicaciones sobre el tema durante los últimos decenios.

(Ii) Coutinho et al. [40] han estudiado una amplia muestra de temas y presentaron sus niveles de 5-HT en histogramas, también explícitamente su lista de valores mínimos y máximos. Sin embargo, su media de los niveles de 5-HT son más bien bajas, y los autistas de 5-HT son superiores a los niveles, pero no muy diferente a la normal de los niveles de 5-HT.

(Iii) McBride et al. [74] es un informe detallado sobre los medios y el nivel de plaquetas variaciones de los niveles de 5-HT en los diferentes grupos étnicos, pero los datos no se presentan en forma de histograma. En este caso, los valores mínimo y máximo de la distribución se recuperó de su figura 1, y el grupo de medios de los niños pre-puberal son recalculados de sus Cuadro 2.

Es importante señalar que estos informes son los únicos que se dispone actualmente y, por lo tanto, el sesgo de selección no fue presentado por la elección de ellos para el presente estudio.

Encontrar α y [a, b] de los datos clínicos

Con el fin de poder comparar las predicciones del modelo con los informes clínicos reales, la salida numérica del modelo tiene que ser a la unidades de los estudios experimentales utilizados. Esta ampliación puede hacerse ajustando el parámetro K en la ecuación (3). Los estudios han reportado el siguiente medio de la sangre de 5-HT en sus niveles normales de los grupos: 3,58 nmol/10 9 plaquetas [39], 260 ng/10 9 plaquetas [40], y 230 ng / ml [74]. El último número se ha obtenido mediante la puesta en común de la pre-puberal informaron medios de los tres grupos étnicos. Asumiendo que el flujo libre de 5-HT en el intestino es de alrededor de 210 ng / min en condiciones normales de las personas [48, 53, 70], según se desprende de la ecuación (3) que

Donde denota <...> medios obtenidos experimentalmente. Ahora podemos calcular el K valores aproximados para cada uno de los estudios mediante la división de su media de 5-HT por la aproximación de los niveles de flujo libre de 5-HT en el intestino. Esto produce los siguientes valores de K para los informes de Mulder et al. [39], Coutinho et al. [40] y McBride et al. [74], respectivamente: 0.0170 (nmol min ng -1 10 -9 plaquetas), 1.2381 (min 10 -9 plaquetas), y 1.0952 (ml min -1).

A continuación, trataremos de encontrar esos valores numéricos de [a, b], α normal, y α autistas, que minimizar la diferencia entre el predicho y observado niveles de la sangre de 5-HT. Supongamos que el observado niveles de 5-HT en sangre varían de una a Max Min OBS OBS y observó que la media de la sangre de 5-HT es ser <ser>> OBS. La siguiente función de error puede ser construida:

Donde

Y i = normal, autista.

Tenga en cuenta que, en comparación con la falta de adecuación entre la predicho y observado rangos de las distribuciones, la falta de adecuación entre el medio predicho y observado es penalizado "dos veces más", porque significa observó es probable que sean más exactos que observan los valores máximos y mínimos.

Esta función de error se reducen al mínimo numéricamente utilizando el estándar de Nelder-Mead (abajo simple) y de la evolución diferencial de los métodos [75] aplicado en la NMinimize función Mathematica (Wolfram Research, Inc). Como los valores de R F C y C puede ser aproximada de los estudios publicados, pero no son necesariamente exactas, R C se centró en 3000 ng / min sobre la base de una estimación publicado [53] y se le permitió variar ± 33%, mientras que el valor De la F C se centró en 210 ng / min basa en estimaciones publicadas [48, 53, 70] y se le permitió variar ± 50% (más de variación se permitió F C porque menos se conoce sobre su valor real). No se establecieron limitaciones para el intervalo [a, b] (es decir, 0 ≤ a <b ≤ 1). Las variables α α autistas normal y se permitió que varían de 0 a 5 y no a priori se hicieron hipótesis acerca de sus valores relativos (es decir, tanto α normal> α α autistas y normalesα autistas se permitió). Se puede demostrar que el sistema (ecuaciones (1) y (2)) es estable si 0 ≤ α <F C (2 - γ) / [R C (1 - γ)]. Dado que el sistema debe ser estable para cualquier γ ∈ [a, b] y [a, b] es probable que contenga el punto γ ≈ 0,99 [60] o γ ≈ 0,93 [48], la elección de α entre 0 y 5 permite la optimización Procedimiento a utilizar prácticamente cualquier valor de α, donde el sistema mantiene la estabilidad.

Los valores numéricos de los parámetros del modelo normal, α autistas, [a, b], F, C, C y R) que reducen al mínimo la función de error se presentan en la Tabla 1. Tenga en cuenta que los tres estudios clínicos arrojó similares conjuntos de valores. Lo que es más importante, la reducción al mínimo que obtuvieron los mejores algoritmos de correspondencia entre el modelo y los informes clínicos cuando α autistas era prácticamente cero.

Conectando estos valores obtenidos de los parámetros en las ecuaciones (12), (13), (14) y (9), es posible obtener los valores de 5-HT niveles previstos por el modelo y compararlas con los niveles reales observados. Como se muestra en el Cuadro 2, la predicción de cerca coincidir con los valores observados en Mulder et al. [39] y McBride et al. [74]. El mayor desfase se prevé entre el mínimo y los valores observados. El modelo predice ligeramente superior significa niveles de 5-HT de Coutinho et al. [40] que en realidad fueron observados; curiosamente, Coutinho et al. [40] De hecho, han informado inusualmente bajo de plaquetas niveles de 5-HT.

Distribución de γ puede ser aproximado por beta y distribuciones normales

Una de las ventajas de elegir la distribución uniforme para representar γ es que simplifica los cálculos y permite la búsqueda de las fórmulas exactas para los medios y las desviaciones estándar. Sin embargo, el modelo tiende a sobreestimar el nivel de plaquetas desviaciones de los niveles de 5-HT (Tabla 2], ya que en la distribución uniforme incluso γ valores extremos se producen con la misma probabilidad que los demás. En lugar de la aproximación de la distribución de γ como uniforme, uno puede desear que una distribución de la función de densidad de probabilidad disminuye de manera más suave, cerca de los valores mínimos y máximos. Esto puede lograrse mediante la sustitución de la distribución uniforme de γ con la versión beta de la distribución, la distribución uniforme de su caso [76]. Lo siguiente se refiere a aspectos técnicos de este matemático de sustitución. No matemáticamente inclinado lectores les puede saltar e ir de inmediato a las figuras 4 y 5 a que se refiere al final de esta sección.

Tenga en cuenta que si los valores de los parámetros obtenidos (Cuadro 1] estén conectados en la ecuación (3), la normal de plaquetas y autistas niveles de 5-HT a su vez dependen de γ casi linealmente (Fig. 3]. Esto permite "deformaciones" la distribución uniforme de γ en una distribución simétrica beta en el mismo intervalo de tiempo, con poco efecto sobre los valores medios teóricos de ser (α, γ). Supongamos que γ tiene una distribución simétrica en beta [a, b], cuya forma está determinada por los parámetros m y n, tal que m = n (si m = n = 1, la versión beta de la distribución se convierte en la distribución uniforme). Podemos utilizar una serie de Taylor a ser formalmente linearize (α, γ) en torno γ 0 = (a + b) / 2 como ser (α, γ)ser (α, γ 0) - λ (γ - γ 0)SerL (α, γ),

Entonces, teniendo en cuenta que γ tiene una versión beta de la distribución, la desviación estándar de serL (α, γ) se convierte en

Como los valores de λ, a, b y ya se han estimado (Tabla 1], ahora es posible obtener los valores de m que tales desviaciones estándar de rendimiento de los servicios linealizadas (α, γ) que, precisamente, coinciden con los reportados en la Estudios clínicos (Tabla 2]. M Los siguientes valores se obtuvieron para el normal y grupos autistas, respectivamente: 1,2940 y 1,7028 para los datos de Mulder et al. [39], y 1,8308 y 1,8748 para los datos de Coutinho et al. [40]. Combinados estándar de las variaciones no estaban disponibles en McBride et al. [74]. Hemos anterior supone que autistas y normales de los grupos tienen la misma distribución γ. Por lo tanto, los valores reales de m puede ser aproximado por 1,50 para Mulder et al. [39] y 1,85 para Coutinho et al. [40].

Asimismo, γ, puede suponerse que tienen una distribución normal con media (a + b) / 2 y la desviación típica σ. Luego, la desviación estándar de serL (α, γ) se convierte en

Σ serL (α, a, b, σ) = λσ, (17)

Donde λ es la misma que en la ecuación (15), y obtenemos los siguientes valores de σ para el normal y grupos autistas, respectivamente: 0,0410 y 0,0370 para los datos de Mulder et al. [39], y 0,0630 y 0,0624 para los datos de Coutinho et al. [40]. Por tanto, la σ valores puede ser aproximado por 0,04 para Mulder et al. [39] y de 0,06 para el Coutinho et al. [40].

El modelo ahora fácilmente genera "normal" y "autista" de las muestras de plaquetas niveles de 5-HT que coincide con la cantidad de cerca los datos de informes (Fig. 4]. Lo que es más importante, el cambio de la distribución normal a la distribución autista requiere un cambio de sólo un parámetro, α.

No se sabe de lo normal y autistas distribuciones sería similar si se podría muestra un gran número de temas. El modelo puede predecir la forma de estas distribuciones simulando tan grandes de muestreo (Fig. 5].

Es la síntesis de 5-HT tipo de alteración en el autismo?

Una de las cuestiones más importantes de investigación en el autismo es la de si la tasa de síntesis de 5-HT está alterado en el cerebro y el tubo digestivo de las personas autistas. Si la síntesis de 5-HT está alterado en el cerebro autista, como algunos estudios han sugerido [77 - 79], esto potencialmente puede tener un gran impacto en el desarrollo cerebral [80, 81] (pero se debe tener precaución en la predicción de la magnitud de estos Alteraciones [82]].

El cerebro de 5-HT y el intestino de 5-HT son sintetizados por dos diferentes triptófano hydroxylases [49] que, al menos en los seres humanos, tienen propiedades diferentes y son regulados de manera diferente [83]. Si bien el factor biológico subyacente el parámetro α del modelo es la hipótesis de que desempeñar un papel en el desarrollo del cerebro (Fig. 1], el modelo no hace ninguna hipótesis sobre su función exacta en el cerebro. En el cerebro, no puede regular de 5-HT serotoninérgicos liberación de las neuronas y puede tener una función diferente (ver, por ejemplo, la figura 4 de [48]]. Por lo tanto, esta sección se centra sólo en el 5-HT síntesis y liberación en el intestino.

Es importante señalar que el modelo no dice nada sobre la tasa de síntesis de 5-HT en el intestino y más bien se refiere a la tasa de liberación de 5-HT desde el intestino. Sin embargo, la mayoría de los estudios clínicos y experimentales no hacen esa distinción y, por tanto, su importancia para el modelo se analiza asumiendo mayor de 5-HT síntesis de las tasas de hacer lugar a un mayor liberación de 5-HT tasas.

Se deduce de las ecuaciones (3) y (4) que, en el estado de equilibrio,

Y que esta relación es independiente de γ. Esto significa que si uno se muestra a ningún grupo de personas y las plaquetas podrían medir sus niveles de 5-HT y 5-HT gut liberación tasas precisamente, el coeficiente de correlación entre estas dos variables siempre sería menos uno, independientemente de la distribución de γ. En otras palabras, la ecuación (18) predice que los individuos con mayor plaquetaria niveles de 5-HT debería haber más bajos de 5-HT tasas de liberación.

¿Cómo se puede reducir la liberación de 5-HT conducir a mayores tasas de plaquetas niveles de 5-HT? Tenga en cuenta que, en el modelo, tanto el de plaquetas niveles de 5-HT y el 5-HT release están muy relacionados entre sí a través de la 5-HT tasa de aclaramiento, γ. Como γ crece más baja, menos de 5-HT es eliminado del sistema y más de 5-HT se acumula en la sangre las plaquetas. Al mismo tiempo, este aumento de 5-HT rebajar los niveles de 5-HT release en el intestino, como lo exige la ecuación (1).

Aún así, parece que los resultados de los estudios clínicos son incompatibles con la ecuación (18). Tres importantes hallazgos hay que señalar:

(I) Minderaa et al. [36] han encontrado ninguna correlación significativa entre la sangre total niveles de 5-HT y 5-HT síntesis en el intestino, medida como la producción de 5-HIAA urinario [36]. Resultados similares se han obtenido por Launay et al. [84] y otros grupos (revisado en [31]].

(Ii) Croonenberghs et al. [85] han demostrado que la síntesis de 5-HT en el intestino de las personas autistas puede ser más elevado que en los individuos normales, al menos cuando los sujetos se administran 5-hydroxytryptophan (5-HTP), un precursor inmediato de 5-HT.

(Iii) los tumores carcinoides, gut CE derivados de las células, puede resultar en exceso de la síntesis y liberación de 5-HT, que a su vez puede conducir a la elevación de las plaquetas niveles de 5-HT [86].

Un análisis más detenido pone de manifiesto que estos resultados no sólo son compatibles con el modelo, pero que el modelo puede conciliar algunas de las aparentes contradicciones entre ellos:

(I) Se desprende del modelo que mide la correlación entre plaquetas niveles de 5-HT y 5-HT tasas de liberación debe ser cercano a cero en grupos autistas, a pesar de la ecuación (18) posee.

De hecho, podemos reescribir la ecuación (18) como

Ahora considerar dos variables aleatorias, y η ξ, que es linealmente dependiente de tal manera que

Η ξ + w = q, (20)

Donde w y q son constantes. Se deduce de la ecuación (20) que la correlación entre ellos es o -1 ó 1, dependiendo del signo de w.

Indicar los medios de estas variables y μ η μ ξ, respectivamente, y sus desviaciones estándar σ η y σ ξ, respectivamente. Supongamos que la próxima medición de los errores y de η ξ variables aleatorias son independientes y ε η ε ξ, de modo que sus valores esperados son cero y las desviaciones estándar son δ η y δ ξ, respectivamente. Tenga en cuenta que podemos medir experimentalmente sólo η * = η + ε η y ξ ξ + = * ε ξ. Los valores esperados de η ξ * y * son los mismos que los de η y ξ. Sin embargo, el coeficiente de correlación entre los teóricos η ξ * * y ahora se convierte en

Si las desviaciones estándar de los errores de medición son pequeños, obtenemos ρ (η *, * ξ) ≈ ± 1, como era de esperarse a partir de la ecuación (20).

Regresemos ahora a la ecuación (19). Cualquier medida experimental de la investigación (5-HT release) y servicios (α, γ) (plaquetas niveles de 5-HT) contendrá un error de medición. Que denota ser estos valores medidos * (α, γ) y R *, uno obtiene de las ecuaciones (19), (20), (21) y que el coeficiente de correlación entre el ser y * R * (α, γ) es

Donde

W = - R C) / (KF C), (23)

Σ ser> 0 es la desviación estándar de ser (α, γ), y δ R> 0 y δ ser> 0 son las desviaciones estándar de los errores de medición y servicios de R (α, γ), respectivamente. La estimación de los valores de K, C, F, R C, y α puede obtenerse de la Tabla 1 y los valores de σ ser de la Tabla 2 o de la original de los datos publicados.

Considere ahora un grupo de autistas cuyos α → 0 (Tabla 1]. Luego, a partir de la ecuación (23), w → 0, y según se desprende de la ecuación (22) que .

(Ii) Croonenberghs et al. [85] recientemente han demostrado que la administración oral de 5-hydroxytryptophan (5-HTP) conduce a la mayor de plaquetas niveles de 5-HT de los autistas, y los autores han propuesto que la síntesis de 5-HT tasa puede ser mayor en el intestino de los autistas Sujetos en comparación con sujetos normales.

Supongamos que la administra 5-HTP se convierte en 5-HT en la misma proporción en ambos grupos normales y autistas. Es probable que los exógenos afluencia de 5-HTP resultados comparables exógenos en una afluencia de 5-HT, debido a que la tasa de la etapa limitante en la síntesis de 5-HT no es el 5-HTP la conversión a la 5-HT, sino más bien la Conversión de triptófano a 5-HTP [87].

Observe que el sistema no está en su estado de equilibrio durante el experimento y, por lo tanto, tenemos que utilizar las ecuaciones (1) y (2), que ahora debe contener la fuente exógena de 5-HT. Es fácil ver que el sistema se convierte en

F n + 1 = (1 - γ) F n + n + R 1 + R EX, (25)

EX donde R es el flujo exógeno, de 5-HT.

La solución de las ecuaciones (24) y (25) paso a paso en esencia reproduce la principal conclusión de Croonenberghs et al. [85] (Fig. 6]. Sin embargo, el modelo predice que la sangre más altos niveles de 5-HT en los sujetos autistas no se debe a una mayor síntesis de 5-HT tipo de cambio, sino más bien el fracaso de su intestino para reducir la liberación de 5-HT endógena en respuesta a la alta Concentración de 5-HT causados por la administración de 5-HTP.

(Iii) En el caso de los tumores carcinoides, anormalmente grandes cantidades de 5-HT puede ser liberado a la sangre. Es probable que los mecanismos normales de regulación de la liberación de 5-HT en peligro o están ausentes en los tumores carcinoides. Luego en vez de las ecuaciones (1) y (2) se puede considerar sólo una ecuación (2), que puede ser reescrito como

F n + 1 = (1 - γ) F n + R CARCINOID, (26)

CARCINOID donde R es grande y relativamente constante. Luego, en el estado de equilibrio,

F = R CARCINOID / γ

Y

Es evidente que en este caso anormal mayor de 5-HT en libertad conducirá a tasas más altas de plaquetas niveles de 5-HT, de la que informó Kema et al. [86].

Discusión

El modelo presentado se basa en la hipótesis de que al menos un factor que interfiere con el desarrollo normal del cerebro en el autismo también participa en la regulación de la liberación de 5-HT de enterochromaffin células. Cuando se aplica a los datos de tres estudios publicados, el modelo predice que este factor prácticamente no funcional en personas autistas (Tabla 1].

Antes de la naturaleza biológica de este factor se examina, cabe señalar que los valores de los parámetros obtenidos para cada uno de los tres estudios publicados eran prácticamente las mismas (Tabla 1]. Esta coherencia subyacente de los datos no es trivial, ya que Mulder et al. [39] han sugerido que su distribución puede ser autista bimodal y, por tanto, cualitativamente diferente de la de control de la distribución (normal), mientras que Coutinho et al. [40] han informado de una distribución claramente unimodal autistas que se superponían con el fin de controlar la distribución de sus medios que no fueron estadísticamente significativos. Cabe señalar también que, inicialmente, γ se permitió que varían de cero a uno, pero el numérico de optimización basado en los datos publicados este rango se redujo a aproximadamente 0,8 - 1,0 (Tabla 1]. Esto concuerda con los datos experimentales reales. Uno de los primeros estudios se ha aproximado al perro del 0,99 y γ como demostrado que la 5-HT por la limpieza de los pulmones varía de 0,80 a 0,98 [60]. La media γ humano puede ser algo menor, debido a que la tasa de liberación de 5-HT por las células gut enterochromaffin se ha pronosticado será de alrededor de 3.000 ng / min [53] y el flujo arterial de la libertad de 5-HT se ha estimado en cerca de 210 Ng / min [48, 53, 70]. Esto sugiere que, en los seres humanos, aproximadamente el 93% libre de 5-HT se borra en una práctica y, en consecuencia, el valor de γ está cercano a 0,93. El modelo predice γ distribuciones similares en los grupos normales y autistas, el apoyo a la hipótesis de que las frecuencias de SERT y la MAO polimorfismos en autistas y normales de los grupos pueden ser los mismos.

El resultado más significativo es que el factor que regula la liberación de 5-HT CE de las células (representado por el parámetro α) parece estar prácticamente no funciona en los individuos autistas (Tabla 1]. ¿Cuál es la naturaleza biológica de α? Las pruebas sugieren que las células pueden expresar CE 5-HT 3, 5-HT 4 y 5-HT 1A [55, 88 - 90] y que, además, puedan expresar de 5-HT 2 receptores [89]. Algunos de estos receptores parecen estar implicados en la autorregulación de la liberación de 5-HT [89, 90]. Si bien uno de los informes no ha logrado encontrar 5-HT 3 y 5-HT 4 receptor mRNAs en células cultivadas de la CE [91], la regulación de la liberación de 5-HT de células de la CE también puede ser indirecta, por medio de las neuronas entéricas. Estas neuronas se sabe expresar diversos receptores 5-HT [54, 55, 92, 93] y puede controlar la liberación de 5-HT de la CE, que actúa en las células por sus receptores colinérgicos y otros [88, 94 - 96].

El modelo se basa en un circuito de retroalimentación negativa. Se ha demostrado que esos votos negativos pueden producirse a través de 5-HT 4 receptores de las células expresadas por la CE y que esta retroalimentación negativa parece dominar sobre la respuesta positiva la mediación de 5-HT 3 receptores [89, 90]. Un estudio reciente ha sugerido que, en circunstancias normales (en oposición a las condiciones, como los tumores carcinoides), la concentración de 5-HT endógena puede no ser lo suficientemente elevado como para activar la 5-HT 4 y alterar los receptores 5-HT liberación de las células CE [89 ]. Por lo menos superficialmente, esta espejos recientes hallazgos en el cerebro, donde la 5-HT 1A y 5-HT 1B receptores, siempre supone que actúan como autorreceptores, en realidad no puede ser activado por extracelulares de 5-HT a menos que su concentración alcanza niveles excesivos [51] . Desde precisas mediciones de la liberación de 5-HT en el intestino y el cerebro son difíciles, es más probable que haga el control de estos receptores 5-HT en libertad, en circunstancias normales, pero que su efecto sobre la liberación de 5-HT es más sutil de lo que esperamos. El modelo de pequeño valor de α parece predecir tales sutiles reglamento.

¿5-HT 4 receptores de estar involucrados en el autismo? Un agonista utilizado para el estudio de los efectos de la 5-HT 4 receptores de la 5-HT liberación de las células se ha CE 5-methoxytryptamine (5-MT) [89, 90], que tiene gran afinidad por los receptores de estos [57]. 5-Si bien se ha informado de MT para inhibir la liberación de 5-HT CE de las células, subcutánea 5-MT inyecciones en ratas gestantes produce cachorros autistas con síntomas similares [97] y subcutáneos 5-MT inyecciones en ratones embarazadas puede llevar a un autista - Como la interrupción de las columnas corticales en los cachorros [11, 81]. El desarrollo normal del cerebro puede ser alterado si el cerebro 5-HT 4 receptores están en peligro, porque estos receptores parecen ser expresadas en la zona marginal de los adultos cerebro humano [98] y, por lo tanto, también puede ser expresado en células de Cajal-Retzius de la Cerebro en desarrollo. Se ha demostrado recientemente que un anormal serotoninérgicos de entrada a las células de Cajal-Retzius durante el desarrollo puede conducir a la autista-como alteraciones corticales [81]. Curiosamente, la expresión de la 5-HT 4 receptor es muy bajo en la corteza cerebral de la cobaya [99], lo que sugiere que este receptor puede jugar un papel específico en el cerebro de primates. En general, estamos sólo empezando a comprender el papel de la 5-HT 4 en el desarrollo cerebral, ya que el humano 5-HT 4 gen receptor consta de al menos 38 exones y al menos ocho C-terminal de empalme de la variantes humana de 5-HT 4 receptor se han descrito [57].

Otros receptores 5-HT, así como otros mecanismos, pueden intervenir tanto en la regulación de la liberación de 5-HT desde el intestino y en el desarrollo del cerebro. Por ejemplo, el 5-HT 1A y 5-HT 2 receptores han estado implicados en el autismo [31, 100 - 102]. Como ya se ha dicho, estos receptores también puede regular la liberación de 5-HT CE de las células. Además, 5-MT es un lugar no específico 5-HT agonista de los receptores [103] y parece ser co-localizados con 5-HT en la mayoría de las neuronas del cerebro [104]. Por lo tanto, algunos de sus efectos pueden ser producidos por el actuar de unos pocos tipos de receptores 5-HT al mismo tiempo, tanto en el intestino y el cerebro.

El modelo asume que la 5-HT tasa de aclaramiento (γ) y la ganancia de 5-HT release (α) son independientes. En general, la expresión de los receptores de neurotransmisores o de su sensibilidad puede cambiar dinámicamente en función de la disponibilidad de los neurotransmisores. Por ejemplo, el intestino de 5-HT 3 receptores someterse a cambios estructurales y funcionales en ratones knockout SERT-[105] y los receptores 5-HT 1A en el cerebro humano tienen diferentes afinidades en los individuos con diferentes variantes polimórficas SERT [106]. Estas y otras conclusiones están relacionadas probable que se convierta en indispensable para la comprensión del autismo hyperserotonemia plaquetaria; por desgracia, muy poca información está disponible para el modelado cuantitativo de estas relaciones.

Curiosamente, α podrá estar representado por mecanismos biológicos distintos de los receptores 5-HT. Por ejemplo, la adenosina y ATP puede modular la liberación de 5-HT de las células humanas CE [107, 108] y también ATP microglia activa en el cerebro [109]. Un estudio, llamado por algunos investigadores "el más importante estudio postmortem del autismo hasta la fecha" [110], ha encontrado una activación anormal de microglia cerebros de los autistas [111].

Cabe señalar, en conclusión, que la matemática marco de la modelo permite que sea modificado para que ya no depende de la libertad de 5-HT en la sangre. De hecho, se podría construir un modelo donde la 5-HT es liberada por las células CE, aprobados por SERT-expresando células a nivel local, y donde el resto de extracelulares de 5-HT actúa en el control de los mecanismos de 5-HT CE liberación de las células, sin dejar El intestino. Suponiendo ahora γ denota la limpieza de locales y α es la ganancia de la 5-HT en libertad, una vez lleguen a un sistema de ecuaciones similares a las ecuaciones (1) y (2).

Conclusión

El origen del autismo es tanto un problema conceptual, ya que es experimental. El enfoque teórico introducido aquí reúne información sobre las "centrales" y "periféricas" de 5-HT y ofrece nuevas perspectivas de las anomalías de los principios de desarrollo del cerebro autista que de otra manera escapar detección experimental directa.

Métodos

Todos los cálculos numéricos y simbólicos se realizaron en Mathematica 5.0.0, 5.0.1, 5.1.0 o 5.1.1 (Wolfram Research, Inc). Cuando la numéricos de reducción al mínimo de la función de error producido diferentes conjuntos de valores numéricos de diferentes versiones de Mathematica, los valores que arrojó el más pequeño error se utilizaron (a los efectos de este estudio, Mathematica 5.1.1 fue superior a las versiones anteriores). Las cifras que se generaron en Mathematica y preparado para su publicación en 10 o Adobe Illustrator CS (Adobe Systems, Inc).

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

SJ concebido y llevado a cabo el estudio presentado.

Agradecimientos

Doy las gracias al Dr P. Rakic, y la Alianza Nacional para la Investigación del Autismo (NAAR) por su apoyo financiero, los revisores anónimos por sus valiosas sugerencias, y el doctor Anderson GM, el doctor AE Ayoub y Michael Fischer por sus comentarios sobre el manuscrito revisado . También doy las gracias Vaiva, mi inspiración.