Environmental Health, 2005; 4: 15-15 (más artículos en esta revista)

Función menstrual entre las mujeres expuestas a bifenilos polibromados: Un seguimiento de estudio de prevalencia

BioMed Central
Stephanie Davis I (sidavis@cdc.gov) [1], Heidi Michels Blanck (hblanck@cdc.gov) [2], Vicki S Hertzberg (vhertzb@sph.emory.edu) [3], Paige E Tolbert (ptolber @ Sph.emory.edu) [1], Carol Rubin (crubin@cdc.gov) [5], Lorena L Cameron (CameronL@michigan.gov) [6], Alden Henderson K (ahenderson@cdc.gov) [5] , Michele Marcus (mmarcus@sph.emory.edu) [1]
[1] Departamento de Epidemiología, Escuela Rollins de Salud Pública, Universidad de Emory, 1518 Clifton Road, Alanta, GA, 30322, EE.UU.
[2] División de Posgrado de Ciencias Biológicas y Biomédicas, la Universidad de Emory, 1462 Clifton Road, NE, Atlanta, Georgia, 30322, EE.UU.
[3] Departamento de Bioestadística, Escuela Rollins de Salud Pública, Universidad de Emory, 1518 Clifton Road, NE, Atlanta, Georgia, 30322, EE.UU.
[4] Departamento de Salud Ambiental y Ocupacional, Escuela Rollins de Salud Pública, Universidad de Emory, 1518 Clifton Road, NE, Atlanta, Georgia, 30322, EE.UU.
[5] de la División de Riesgos Ambientales y Efectos en la Salud, Centro Nacional de Salud Ambiental, Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, 4770 Buford Highway, MS F-46, Atlanta, Georgia, 30341, EE.UU.
[6] de la División de Epidemiología Ambiental y Ocupacional, Michigan Departamento de Salud de la Comunidad, PO Box 30195, Lansing, Michigan, 48909, EE.UU.

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Resumen
Antecedentes

La alteración en el ciclo menstrual función se sugiere entre los monos rhesus y los seres humanos expuestos a los bifenilos polibromados (PBB) y estructuralmente similares bifenilos policlorados (PCB). El sistema de votos para el ciclo menstrual función potencialmente permite múltiples vías para la interrupción directamente a través del hipotálamo-hipófisis-ovario eje e indirectamente a través de otros ejes neuroendocrinos.

Métodos

El Estudio de Salud de Michigan Mujeres se llevó a cabo en 1997-1998 entre las mujeres de una cohorte expuesta a los PBB en 1973. Este estudio incluyó a 337 mujeres con una percepción de los ciclos menstruales de 20-35 días (rango de edad: 24-56 años). PBB actuales niveles fueron estimados por decaimiento exponencial de modelado de los niveles séricos de PBB recogidos de 1976-1987 durante la inscripción en la cohorte de Michigan PBB. Modelos de regresión lineal para la duración del ciclo menstrual y el logaritmo de sangrar longitud utilizado estimado actual PBB exposición o la inscripción PBB exposición categorizados en tertiles, y para el decil superior. Todos los modelos se ajustaron los niveles de PCB en suero, la edad, índice de masa corporal, historia de al menos un 10% de pérdida de peso en el último año, la actividad física, consumo de tabaco, la educación y los ingresos de los hogares.

Resultados

El aumento en los niveles de actividad física se asoció con la duración más corta de purga, y el aumento de la edad se asoció con un ciclo más corto de longitud. Aunque en general no se encontró asociación entre la exposición y PBB características del ciclo menstrual, una interacción significativa entre la exposición PBB pasado año con la pérdida de peso fue encontrado. Ya sangrar y longitud del ciclo más corto de longitud se asoció con la mayor exposición de las mujeres PBB pasado año con la pérdida de peso.

Conclusión

Este estudio sugiere que la exposición PBB puede afectar la función ovárica a lo indicado por la longitud del ciclo menstrual y sangran longitud. Sin embargo, estos se encontró una asociación entre el pequeño número de mujeres con la pérdida de peso reciente sugiere ya sea una oportunidad para encontrar o que la movilización de los PBB tiendas de lípidos puede ser importante. Estos resultados deben ser replicados con un mayor número de mujeres expuestas a similares compuestos lipófilos.

Antecedentes

En 1973, el retardador de fuego químico, FireMaster ®, fue confundido con NutriMaster ®, un óxido de magnesio basada en complementar la alimentación del ganado, y fue introducido inadvertidamente en la alimentación del ganado (Michigan Chemical Corporation, St Louis, MI). Miles de familias de agricultores y consumidores de productos agrícolas están expuestos a esta mezcla comercial de bifenilo polibromado (PBB) congéneres en todo Michigan. La preocupación acerca de posibles efectos adversos para la salud llevaron a la creación de la Michigan PBB a largo plazo de estudios en 1976 por el Michigan Department of Community Health (MDCH). El incidente es descrito en detalle en otra parte [1, 2].

A partir de 1997-1998, el Estudio de Salud de Mujeres de Michigan (MFHS) se llevó a cabo para evaluar si la exposición PBB perturbado función endocrina entre las mujeres de cohortes. Sólo un mono rhesus estudio se encontró, lo que sugiere que los PBB se puede asociar con más ciclos menstruales [3]. Los estudios en animales de estructura similar bifenilos policlorados (PCB) han descubierto que la duración del ciclo menstrual, o bien no fue diferente [4 - 7] o más [8] con Aroclor 1248 [4, 8] o Aroclor 1254 [5 - 7] administración de la dosis. Purgue longitud es ligeramente más largo en la mayor dosis grupos Aroclor 1254 [5 - 7]. PCB Humanos estudios son también incompatibles. Reducción del período de duración del ciclo se asoció con índices de PCB contaminados con el consumo de pescado [9]. Cuando resumió más de las medidas de determinados congéneres de PCB, la duración del ciclo es más largo con el mayor total de los niveles de PCB en una gran cohorte multicéntrico [10], pero no entre los inmigrantes del Asia Sudoriental [11]. Cooper et al sangrar informó de que la longitud no se asoció con PCB [10], pero las mujeres Yucheng, aceite de cocina con la exposición a los PCB, informó hemorragia anormal con más frecuencia de los controles [12].

Endocrino regulación es un proceso complejo y puede ser interrumpido en muchos puntos. Los sistemas inmune y neuroendocrino están integrados en una red de los ovarios, tiroides, timo, suprarrenales y ejes. Esta red está regulado a través de feedforward o perturbado y en circuitos de retroalimentación del hipotálamo, la hipófisis, y de los correspondientes órganos de final de los ejes neuroendocrinos [13 - 15].

Ciclo de la longitud y duración de purga, aunque inespecíficos, son marcadores para el estado reproductivo de la mujer en la ovulación y cíclicos del endometrio angiogénesis bajo control hormonal y comentarios [16 - 20]. Este estudio evaluó si los niveles séricos de PBB se asociaron con estos marcadores de la función del ciclo menstrual de las mujeres todavía menstrúan en el año antes de la entrevista.

Métodos
El Estudio de Salud de Mujeres de Michigan diseño y la recopilación de datos

La liberación de PBB en la cadena alimentaria de Michigan fue limitada en la distribución geográfica y en la duración debido a la remediación ambiental de las explotaciones en cuarentena y en la cadena alimentaria. Michigan PBB cohorte de inscripción de datos, junto con muestras de sangre para la exposición que incluyó la vigilancia biológica PBB y los PCB, se obtuvieron de 1976-1987 por el MDCH.

El diseño del estudio de la MFHS es un seguimiento de la prevalencia del estudio [21]. Se trata de un híbrido de estudio de una cohorte seguida prospectivamente la exposición para evaluar la prevalencia actual del ciclo menstrual resultados. Los datos fueron recolectados para la MFHS durante el mes de agosto de 1997 a abril de 1998 por asistida por ordenador entrevista telefónica. Los participantes se les preguntó acerca de la historia reproductiva, características del ciclo menstrual, actividad física, hábitos de fumar, medicamentos, el médico diagnostica condiciones médicas, de salud y otros y la información demográfica. El MFHS fue aprobado por los consejos de revisión institucional de la Universidad de Emory, MDCH, y los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades.

Elegibilidad para el análisis del ciclo menstrual

Un total de 1020 mujeres en el MFHS había niveles séricos de PBB disponibles en la cohorte de inscripción. Este estudio se restringió a las mujeres que nacieron antes de la exposición incidente, que se calcula que se han producido desde el 1 de julio de 1973 [22]. De esta manera, nos limita el análisis a las mujeres únicamente expuestos por la ingestión de alimentos y no en el útero.

La mujer se preguntó sobre su costumbre no relacionados con el embarazo ciclo de duración durante el año pasado, que se define como el número de días desde el primer día de sangrado menstrual hasta el primer día del próximo sangrado menstrual. La distribución de la duración del ciclo menstrual, a través de la vida reproductiva representa una mezcla entre los ciclos ovulatorios normales y corto o largo anovulatorios episodios hemorrágicos en ambos extremos de edad [23 - 25]. Ciclos largos en la cola de la derecha se ven influidas por las mujeres de edad en el estado peri [24, 25] con mayor frecuencia ovulatoria fracaso [23]. Entre las mujeres de 25-44 años, Metcalf observó que 93,6% de todos los ciclos eran entre 20-35 días de duración con un patrón de ciclos ovulatorios constantemente [23]. Nos faltaba la confirmación de laboratorio y se refirió a las mujeres en este estudio como normal, no ovulatoria, ciclos. Estamos descompuso la distribución de la duración del ciclo en una parte simétrica centrada aproximadamente unos 28 días (n = 338) y una larga cola de la derecha (n = 12). Hemos restringido nuestro análisis a las mujeres con ciclo de longitudes que van desde 20-35 días (n = 337), con excepción de un tema con 14 días de duración del ciclo (Figura 1]. Otros estudios definen los ciclos normales de 21-35 días [26], en general de acuerdo con nuestra definición, mientras que otros recomiendan ciclo de longitudes de 18-40 días [25].

Se excluyeron las mujeres del ciclo menstrual análisis indicó que si alguno de los siguientes durante el año pasado: no hay ciclos menstruales, ciclos menstruales inferior a 20 días o más de 35 días, la lactancia materna, o el uso de la hormona de medicamentos. También excluyeron diez mujeres con los datos que faltan (Figura 1].

Nos sangran longitud análisis restringido a las mismas mujeres que fueron elegibles para la duración del ciclo de análisis. Las mujeres informaron de su duración habitual de sangrado menstrual en el último año como una sola estimación o una serie de días. Purgue longitud de la mujer una serie de informes se tomó como punto medio entre los dos valores.

Medición de la inscripción PBB suero y las concentraciones de PCB

PCB, PBB y 209 han teóricamente posible congéneres. En peso, FireMaster ® fue de 54% -68% de PBB 153, no coplanares congénere. Varios congéneres coplanares se presente en la mezcla en cantidades más pequeñas [22, 27]. Las concentraciones séricas de PBB 153, en partes por mil millones (ppb), se cuantificaron por cromatografía en fase gaseosa con detección por captura electrónica utilizando protocolos establecidos. El límite de detección (LOD) fue de 1 ppb. Estas medidas son 153 PBB indicadores de la exposición total de PBB [28, 29].

Hasta 1982, el total de PCB fueron cuantificados como Aroclor 1254 (Montsano Company, St Louis, MO) con niveles de la LOD en el 5 ppb. Entre 1982-1993, Aroclor 1260 (Montsano Company, St Louis, MO) se evaluó con la LOD en el 3 ppb. Se combinaron inicial total de los niveles de PCB de los dos métodos de ensayo, en el supuesto de cualquier debajo de 5 ppb total estaba por debajo del LOD. Sólo tres de las mujeres (0,9%) presentaron niveles inicial Aroclor 1260, todas por debajo del 3 ppb. El cambio de los métodos de análisis de PCB no dio lugar a una clasificación errónea de la exposición rango en esta muestra.

Estimación de la actual concentración sérica PBB

La hipótesis de que los actuales niveles de PBB se asociaron con la función menstrual actual. Se utilizó suero PBB inscripción mediciones para estimar los niveles de PBB actual, la utilización de un decaimiento exponencial del modelo descrito anteriormente [30]. El modelo original de la decadencia mujeres que fueron incluidas por lo menos 16 años de edad en la inscripción inicial con los niveles de PBB, de 2 ppb o superior. También tenían por lo menos dos muestras de suero extraídas nonpregnancy. Los autores encontraron que, en general, la mediana de vida media fue de 13,5 años, pero la decadencia es más lento entre las mujeres con alto IMC inscripción. Paridad, la edad en la matrícula, historia de tabaquismo, y la duración de la lactancia materna no fueron predictores significativos de la decadencia [30]. La estimación de los niveles de decadencia de la modelo están altamente correlacionados con los niveles medidos (r = 0,92) [31].

Utilizamos la misma ecuación se especifica en el modelo de descomposición de nuestras estimaciones. Hemos asignado la matrícula PBB niveles inferior o igual a 1 ppb un valor de 0,5 ppb, un valor a medio camino entre el cero y el LOD. Esto permitió a las transformaciones log-[32], y ha demostrado ser una técnica de imputación [33]. Se incluyeron los datos de los archivos MDCH: lineales y cuadráticas términos para el logaritmo de la matrícula PBB nivel de las categorías de índice de masa corporal (IMC) en el ingreso (menos de / superior o igual a 23,0 kg / m 2), y la edad en el ingreso . También se incluyeron datos de la MFHS: número de embarazos de término completo entre la inscripción y entrevista, la duración de la lactancia materna (meses), y ser fumador (nunca / nunca). Debido a que estos datos se modelaron, no imponer un LOD sobre la estimación de los niveles.

Clasificación de las estimaciones de la exposición actual PBB

PBB y PCB exposiciones se clasificaron en bajo, medio y alto categorías de exposición. Tertiles son nuestro principal clasificación estimada para el actual PBB: con baja, de cero a 0,06 ppb (n = 112) como referente; centro, de mayor a 0.06-0.32 ppb (n = 113), y elevada, de más de 0,32 ppb ( N = 112). También se realizó el análisis con estimados actuales PBB clasificarse para la exposición más alta, retención de la menor tertile como el referente y la clasificación en el decil superior superior a 3,08 ppb (n = 35).

Clasificación de los PBB exposición en la cohorte de inscripción

Hemos clasificado las medidas de laboratorio de PBB en el ingreso en tertiles aproximados: en o por debajo de la LOD, de 1 ppb (n = 111) como referente de la mayor de 1 a 3 ppb (n = 120), y superior a 3 ppb (n = 106 ). Hemos clasificado la inscripción PBB niveles superiores a 12 ppb (n = 37) como el decil superior, conservando el mismo grupo referente.

Clasificación de la exposición de PCB

Se utilizó suero inicial de las mediciones de PCB. No hemos intento de modelo de la descomposición y la bioacumulación de PCB debido a los cambios en la evaluación de laboratorio de Aroclor 1254 a Aroclor 1260. Asimismo, no tenía información importante sobre los factores de bioacumulación de PCB, como el consumo de pescado. Hemos dividido la exposición de PCB en cuatro categorías. El referente de la categoría más baja incluyeron mediciones en o por debajo del límite de determinación o 5 ppb (n = 178); los de categoría media, de más de 5 a 7 ppb (n = 53), la alta categoría, en más de 7 ppb (n = 62 ), Y los desaparecidos (n = 44).

Los análisis estadísticos

Hemos realizado regresiones lineales múltiples con el ciclo de duración y con el logaritmo natural de purga de longitud como los resultados continuos. Se examinó la distribución de las variables continuas para satisfacer mejor las hipótesis de la normalidad en modelos de regresión lineal. No hemos aplicar transformaciones de datos para la edad y el IMC en la entrevista, o para el ciclo de duración limitada a 20-35 días (media de 28,0, con una media de 27,7 días; desviación estándar (DE) 2,9; asimetría -0,42; curtosis 0,70) (Figura 2]. Purgue longitud tenía razón asimétricos (mediana de 5,0, con una media de 5,3; SD 1,3; asimetría 0,87; curtosis 2,5) (Figura 3]. Estamos log-transformado a sangrar longitud centro de la distribución (mediana de 1,61, con una media de 1,63; SD 0,25; asimetría -0,37; curtosis 1,91). Verificamos que el cuantil-cuantil (QQ) parcela de log-transformado sangrar longitud de la curva linearizada punto patrón se observó en el QQ plot para sangrar longitud. Se realizó collinearity diagnósticos, y centrado en la edad y el IMC sobre sus respectivos medios (37,8 años y 26,6 kg / m 2) para reducir las diferencias exageradas en los modelos.

Hemos mantenido la misma covariables en todos los modelos de regresión entre ambos ciclo largo y sangrar longitud análisis. Categórico covariables incluyeron los PCB, habitual semanal de la actividad física, tabaco, el nivel de educación, nivel de ingresos, y la pérdida de 10% del peso corporal o más en el último año que no estén relacionados con el embarazo. Hemos definido nunca como el ejercicio de baja, una o dos veces por semana como moderado, y en el ejercicio tres o más veces por semana, como los altos niveles de actividad física recreativa.

Se evaluó la interacción de PBB categorías con la edad y el IMC en entrevista, pérdida de peso y la actividad física para todos los modelos. Evaluación de la interacción de la edad o IMC con PBB incluyeron ensayos lineales y cuadráticas. Cuando interacciones significativas entre la edad y PBB categorías fueron detectados, se repitieron las pruebas de diagnóstico con la edad quintiles. El rango de edad para el primer quintil fue 24-31 años (n = 59), el segundo, 32-35 años (n = 70), y el tercero, 36-38 años (n = 64) como el referente del grupo, el cuarto , 39-43 años (n = 74), y el quinto, 44-56 años (n = 70). También evaluó posibles efectos aditivos o sinérgicos entre la exposición a los PCB y PBB o el tabaquismo por la interacción de evaluación. Estamos exponentes estimaciones puntuales e intervalos de confianza para la diferencia en el logaritmo de la longitud de purga informó de la conversión y diferencias en la longitud de purga como una proporción de la escala original, en días.

La decadencia modelo que hemos utilizado para estimar los niveles actuales PBB fue originalmente desarrollado utilizando diferentes criterios que los criterios de inclusión para este estudio. Se realizó análisis de sensibilidad mediante la repetición de nuestros modelos de exclusión de las mujeres de menos de 16 años en la inscripción (n = 140).

Se realizó análisis secundarios para la plena distribución de la duración del ciclo menstrual, en particular las mujeres en la larga cola de la derecha. Modelos de regresión logística no convergen debido a los tamaños de células pequeñas con ciclos largos clasificados como mayor de 35 días (n = 12; superior al 3%). Hemos redefinido ciclos largos como mayor de 30 días (n = 43; superior al 10%) y se examinó la relación entre la exposición actual y PBB estimado la prevalencia de los ciclos largos.

Hemos mantenido con la mujer una percepción de las condiciones de la tiroides (n = 39, 11,6%) en los análisis de evitar la posible ajustar por PBB relacionados con la tiroides mediada ciclo menstrual efectos [34 - 41]. No se incluyeron en el útero dietiletilbestrol exposición como covariable o exclusión debido al alto número de mujeres que denuncian desconocido estado de exposición (n = 101, 30,0%). Cinco mujeres (1,5%), informaron que la exposición dietiletilbestrol en el útero. Se realizó el análisis de sensibilidad eliminación de estas cinco mujeres de los modelos finales. La mayoría de las mujeres carecen de información histórica de plaguicidas (n = 298; 88,4 por ciento), por lo que no se incluyó en este análisis.

Se realizó análisis de correlación de Pearson parcial entre la longitud del ciclo y el logaritmo de la longitud de purga, una evaluación de todas las asociaciones y correlaciones estratificada por la historia de la pérdida de peso. También se realizó el análisis de correlación entre el logaritmo de ambos PBB y PCB, y la edad en años. Todos los análisis se realizaron con SAS versión 9.1 (SAS Institute Inc, Cary, NC).

Resultados
Estadística descriptiva de la población de estudio

Después de la restricción de nuestra muestra a las mujeres con ciclo de longitudes entre 20-35 días, y el ciclo medio de purga longitudes fueron 27,7 días y 5,3 días, respectivamente. Las mujeres, todas blancas, con edades comprendidas entre 24 a 56 años. La mayoría nunca fumaron y comunicó algún tipo de ejercicio semanal. Nivel educativo fue distribuido a través de PBB tertiles. Cuarenta y cuatro mujeres (13,0%) informó de la pérdida de 10% o más de su peso corporal en el último año (cuadro 1].

En nuestra muestra, 318 mujeres (94,4%) se habían matriculado en la cohorte a finales de 1977. Los restantes 19 (5,6%) matriculados en los próximos 9 años. Utilizando el modelo de decaimiento exponencial [30], los niveles de matrícula extrapolarse PBB más de un promedio de 20,5 años (media: 20,6; º 25%: 20,3; los 75%: 20,9; rango: 10.3-22.4; en años) para estimar PBB Los niveles en el momento de la entrevista MFHS. La mayoría de las mujeres que tengan la categoría de bajo, mediano o alto PBB exposición en la matrícula fueron clasificados de la misma manera por PBB tertiles estimado actual (75,7%, 57,5% y 79,2%, respectivamente, en el Cuadro 2]. Si LD laboratorio se aplicaron a la decadencia estimaciones, 277 mujeres (82,2%) que tienen actualmente los niveles de PBB inferiores a 1 ppb (mediana: 0,13, con una media de: 7,73; º 25%: 0,03; los 75%: 0,51; rango: 0-1005 ; En ppb). Un total de 86 mujeres fueron comunes a nuestro estudio (25,5% de 337) y la decadencia de estudio (22,6% de 380).

Observamos dígitos de las preferencias de presentación de informes en la longitud del ciclo menstrual durante 30 días y 7 días de múltiplos, tomando nota de los picos en el 21 (n = 18), 28 (n = 112), y 30 (n = 64) días (Figura 2]. La distribución de sangrar longitud no exhibió dígitos preferencias. Debido a que se permitió que las mujeres sangran informe su duración habitual, ya sea directamente o en una serie, 84 mujeres (24,9%) tuvieron medio día de las estimaciones (Figura 3].

Bruta de las asociaciones entre PBB, PCB, y las características de la población

Promedio ciclo de longitud no fue diferente entre las mujeres cuando se estratificó por PBB exposición en la matrícula o por la exposición PBB estimado en el momento de la entrevista. Hubo una propuesta de aumento de sangrado con el aumento de longitud de PBB en tertiles de inscripción y la hora de la entrevista (cuadro 3].

La edad y el IMC fueron una correlación positiva (r = 0,13, p = 0,02). Los datos sugirieron que la mujer en la más baja de la matrícula tertile PBB eran mayores y tuvieron mayor BMIs; por el contrario, la mujer en la más alta estima de tertile actual PBB eran mayores y tuvieron mayor BMIs (Cuadro 4]. Anteriormente, Blanck et al PBB también tomó nota de la decadencia más lenta entre las mujeres con mayor BMIs [30]. Se encontraron pocas diferencias en la frecuencia de la pérdida de peso en el pasado año y en los niveles habituales de actividad física por semana PBB tertiles (Cuadro 4].

La frecuencia de diagnóstico de tiroides condiciones no difieren, ya sea a través de PBB tertiles estima en la entrevista o en el ingreso medido (p = 0,76 y 0,46, respectivamente; 2 df). La media de duración del ciclo menstrual y la longitud de purga no fue diferente cuando estratificada por la historia de los trastornos de la tiroides (p = 0,09 y 0,58, respectivamente; df 1). Matrícula de inscripción PCB, PBB y se correlacionó positivamente entre las 293 mujeres con las dos medidas disponibles (r = 0,12, p = 0,04), sin embargo, estima que la matrícula actual PBB y los PCB, no se (r = 0,06, p = 0,27). La edad se correlacionó positivamente con los PCB (r = 0,18, p = 0,002), pero no PBB (matrícula: r = -0,09, p = 0,10; ajustado actual: r = 0,02, p = 0,66).

Modelos de regresión múltiple para la duración del ciclo y duración de purga

No sumamente influyente observaciones se señala en el modelo de diagnóstico. El R 2 ajustado los valores de modelos de regresión lineal son el 5% para el ciclo de longitud y 7% para el logaritmo de la longitud de purga.

Se observó una asociación entre la actividad física y la duración de purga, pero no la duración del ciclo, con independencia de PBB categorías utilizadas en los modelos. Las mujeres con altos niveles de actividad física ha sangrado longitudes 0,92 veces más corta que aquellos con niveles moderados (95% de confianza: 0,87, 0,97).

No se encontró asociación entre la actual global estimado PBB y, o bien la duración del ciclo menstrual o sangrado longitud; sin embargo, el PBB asociaciones entre la exposición y la duración del ciclo menstrual o sangrado longitud distinta para las mujeres en base a su historial de pérdida de peso en el último año. Los términos de interacción año pasado para la pérdida de peso y PBB tertiles no fueron estadísticamente significativas para el ciclo de longitud (Cuadro 5]. Cuando se considera a las mujeres con la pérdida de peso en el decil más alto de las estimaciones de la exposición actual PBB, el término interacción fue significativa. Este pequeño grupo de mujeres (n = 4) tuvieron ciclo longitudes de 3,55 días más corta (95% de confianza: -6,45, -0,65) que el grupo referente. Se ha observado una asociación similar utilizando decil superior de inscripción PBB niveles incluso con un menor número de mujeres con la pérdida de peso (n = 3). Su longitud media del ciclo fueron 5,54 días más corta (95% de confianza: -8,83, -2,26) que en sus respectivos referente grupo. Estos tres se encontraban entre las cuatro mujeres con la pérdida de peso en el decil superior de las estimaciones actuales PBB.

Las mujeres con pérdida de peso también mostró una monotónica aumento de la longitud de purga con el aumento de la exposición relativa PBB referente a la mujer en el bajo PBB tertile sin pérdida de peso. Entre las mujeres con la pérdida de peso en la estimación actual de PBB tertiles, los de la baja tertile había sangrado longitudes más corto que el referente del grupo con una relación de 0,82; los de la media tertile tenido un sangrado proporción de longitud de 0,92, y los de la alta han tertile Ya sangrar longitudes con un ratio de 1,27 (prueba de interacción: p <0,0001) (Tabla 6]. Hemos observado resultados consistentes en el modelo de examen de la parte superior del decil (prueba de interacción: p = 0,002, datos no presentados). También hemos tomado nota de la pérdida de peso-PBB interacciones con matrícula PBB tertiles que eran compatibles con los modelos estimados para el actual PBB tertiles y sangrar longitud (prueba de interacción: p = 0.08) (Tabla 6].

También se examinaron las funciones de distribución acumulada (CDF) para log-transformado actual estimado PBB. No hubo diferencias en la distribución de PBB entre las mujeres que hicieron y no informó año pasado la pérdida de peso (exactamente dos caras de Wilcoxon p = 0,61). Además, examinó los CDF de PBB distribuciones de las mujeres entre los 44 últimos años con la pérdida de peso por la duración del ciclo menstrual y sangran longitud categorías (Figura 4]. Estamos dichotomized PBB estratos de más corta duración del ciclo en el cuartil inferior (≤ 25 días) y también más tiempo para sangrar profusamente en el cuartil superior (≥ 6 días). CDF para PBB no fue diferente para las mujeres con ciclo más corto longitudes (Wilcoxon p = 0,63), sin embargo, la CDF de PBB estratificado por más tiempo la duración de purga son diferentes (Wilcoxon p = 0,006). Hemos observado que las mujeres que ya habían sangrar con longitudes pasado año la pérdida de peso tenían más probabilidades de tener niveles más elevados PBB (Figura 4].

Envejecimiento un año acortado la longitud de ciclo de 0,10 días (95 por ciento intervalo de confianza: -0,14 a -0,05) PBB independientemente de las categorías incluidas en modelos de regresión múltiple. Purgue tenía una longitud de relación en forma de J, con la edad que fue modificada por la actual estimado PBB categorías (tertile decil y modelos, pruebas de interacción: p = 0,04). Debido a la curvilínea modelo efecto con la edad como variable continua, una clara relación dosis-respuesta en estos modelos es difícil de discernir. Por lo tanto, repetimos las pruebas de estas interacciones con la edad quintiles transversal clasificados con estimados actuales PBB categorías (tertile modelo: p = 0,03; decil modelo: p = 0,01). Las mujeres que son 24-31 años de edad en la parte superior de las estimaciones de PBB tertile exposición (n = 17) había sangrado longitudes de 0,79 veces más corto que los 36 a 38 años de edad en el menor tertile (n = 20) (95 por ciento intervalo de confianza: 0,67, 0,93). El 24-31 años de edad en el decil superior de la exposición (n = 8), había sangrado longitudes de 0,70 veces más corto (95 por ciento intervalo de confianza: 0,57, 0,87). No se observó el mismo efecto de sangrar longitud con la inscripción nivel PBB. El MFHS mujeres en el quintil más joven de edad (n = 59) fueron 6-13 años de edad en el momento del incidente de Michigan.

En nuestro análisis de sensibilidad de las mujeres que eran la misma edad que los del modelo de decaimiento exponencial, excluidos 140 mujeres menores de 16 años en la matrícula (41,5%). Hemos encontrado que, a pesar de esta limitación a 197 mujeres, todos los PBB-pérdida de peso interacciones persisten para ambos ciclo largo (PBB ajustado para decil superior, p = 0,04; iniciales PBB para decil superior, p = 0,02) y longitud de purga (ajustado PBB Tertiles y decil superior, p <0,0001; iniciales PBB tertile, p = 0,01; iniciales PBB para decil superior, 0,04). A los PBB en edad de la interacción con la duración estimada de purga PBB actual, ya no se observó una significativa interacción edad (tertile modelo: p = 0,38; decil modelo: p = 0,32). Esto es razonable debido a la restricción de edad impuesta a esta muestra aún más pequeña de la mujer. Además, entre las 197 mujeres, la edad ya no era un predictor independiente de la duración del ciclo.

Pusimos a prueba la interacción entre los PBB y los PCB para la muestra total de 337 mujeres, 44 de ellos mujeres desaparecidas PCB, y para el subgrupo de 293 mujeres con PBB y PCB medidas disponibles. No se detectaron interacciones significativas tanto para la inscripción o estimado actual PBB con PCB de inscripción, ya sea de ciclo largo o de longitud sangrar. En nuestro análisis secundario de larga duración del ciclo, no encontramos asociación entre PBB general de la exposición y el ciclo menstrual de longitud superior a 30 días (n = 43; superior al 10%).

Además, el análisis de sensibilidad eliminación de las cinco mujeres con la exposición DES en el útero no afectó nuestros resultados.

Discusión

Ciclos menstruales normales es un indicador de éxito de reclutamiento folicular y la ovulación. Factores como el envejecimiento, pérdida de peso, composición corporal, la actividad física y se cree que afecta el ciclo menstrual a través de la función hipotálamo-hipofisario-adrenal eje [42 - 52]. La actividad física y la edad se asociaron con el ciclo menstrual en función de esta muestra de la mujer. Observamos la reducción de la longitud de purga con aumento de la actividad física que es compatible con la literatura [45, 46]. No se observó prolongación del ciclo menstrual con la actividad física como se informó en otro Michigan muestra de la mujer [47]. Nuestra observación de acortar la duración del ciclo, con el aumento de la edad cuenta con el apoyo de la literatura también. Las mujeres de edad que todavía están menstruando exposición acelerado desarrollo de folículos dominantes y de menor longitud media del ciclo más corto debido a las fases folicular [53], y el folículo densidad ha sido clínicamente medidos y modelados matemáticamente a disminuir con la edad [54 - 56].

Pérdida de peso, la lactancia, el embarazo y la movilización de los productos químicos como PBB lipofílica, normalmente resistentes a la eliminación, de tejido adiposo en la circulación sistémica, y potencialmente inducir el ciclo menstrual y otros cambios endocrinos [57 - 61]. No se encontró asociación entre PBB general de la exposición y la duración del ciclo menstrual o sangrado longitud, pero interacciones importantes entre la exposición y PBB pasado año la pérdida de peso no relacionadas con el embarazo se encontraron para ambos ciclo de longitud y duración de purga. Nuestros resultados fueron consistentes para ambos estimado actual de la matrícula y mide las concentraciones de PBB. Entre las mujeres con pérdida de peso, a los que están en el más alto tertile de PBB exposición experimentado ya sangrar longitud de la mujer en el más bajo tertile. Entre las mujeres en los más bajos PBB tertile con la pérdida de peso, se observó sangrado duración más corta, como cabría esperar entre las mujeres con la pérdida de peso en la población general [48 - 51]. No se observó ninguna diferencia en la duración del ciclo con la exposición PBB o pérdida de peso cuando PBB se clasifican en tertiles. Sin embargo, entre el pequeño número de mujeres en el decil superior de PBB exposición que experimentaron pérdida de peso, la longitud del ciclo más corto fue de 3,5 días. La dirección de este efecto es coherente con las observaciones de las mujeres expuestas a los PCB a través del consumo de pescado [9], pero no con la ya observada por los ciclos de Cooper et al en su multicéntrico de cohorte [10]. Por otra parte, se observó ninguna asociación entre exposición a los PCB y la duración del ciclo menstrual o sangrado longitud. De múltiples pruebas y de los pequeños números fueron una de las principales preocupaciones. Es posible que nuestros resultados se debe al azar o artifactual conclusiones. Lo hemos hecho, sin embargo, observar el mismo ciclo largo y sangrar longitud diferencias entre las mujeres con la pérdida de peso cuando se limita el análisis a una aún más pequeña submuestra de 197 mujeres por lo menos 16 años de edad en la cohorte de inscripción.

También observaron importantes relacionadas con la edad interacciones con PBB exposición para sangrar longitud. No se encontraron pruebas en la literatura que es una longitud de purga correlación de la edad entre las mujeres en bicicleta con regularidad en la población general. Observamos relacionada con la edad, duración de purga diferencias sólo en asociación con la exposición actual estimado PBB, no mide con los niveles de matrícula PBB. La edad observó interacción con PBB exposición podría haber sido falsamente presentado por el decaimiento exponencial del modelo que hemos utilizado para estimar la exposición actual PBB o de los pequeños números. Sin embargo, hemos encontrado que las mujeres que fueron 6-13 años de edad en el momento del incidente de Michigan (actualmente 24-31 años) en el decil más alto y tertile actual estimado de PBB ha sangrado longitud más corta en relación con 36-38 años en las mujeres Tertile la baja (n = 20). Nos limita las mujeres en este estudio a los que no fueron expuestos a transplacentally PBB. Por lo tanto, nuestra muestra se restringió a las mujeres que estuvieron expuestas a PBB sólo por la vía oral. La edad se observó interacción puede indicar que las mujeres que fueron expuestos oralmente antes de que lleguen a la menarquia pueden haber sido afectadas durante el desarrollo de maduración hacia la menstruación. Eskenazi et al informaron de más largo ciclo de longitud en relación con mayores niveles de exposición postnatal premenarcheal dioxinas, pero no las diferencias de longitud de sangrado [62]. Blanck et al encontrado antes de esa edad en la menarquia entre una muestra de diferentes Michigan niñas expuestas tanto en el útero materno a los altos niveles de PBB y a través de la lactancia materna [31]. Estos estudios sugieren que los eventos reproductivos pueden ser afectadas por el momento y la vía de desarrollo y de pre-puberal exposición a los hidrocarburos halogenados.

Laboratorio de ensayos de los niveles de la hormona de la orina han sido útiles para el documento ovulatoria concomitante con la condición de la percepción subjetiva de la duración del ciclo de purga y longitud [11, 22]. Nuestra dependencia de la percepción subjetiva de la información por sí sola el ciclo menstrual es una limitación reportados por otros [10, 63] y puede ser una fuente de errores de clasificación. El sesgo resultante de la presentación de informes sobre-selectiva de determinados días más probable es que el peso de las diferencias resultantes en el ciclo de longitud hacia la mediana (o hacia la hipótesis nula) (Figura 2]. No se observó dígitos de las preferencias en la distribución de sangrar longitud (Figura 3]. Purgue longitud, normalmente de menor duración en comparación con el ciclo de longitud, pueden ser menos propensos a sesgos de memoria. Un número mayor de muestras, y prospectivamente los datos recogidos menstrual mejoraría la fiabilidad de estos auto-reporte de medidas de resultado.

También se nos limitada por la dependencia de nuestra decadencia actual PBB estimaciones de la exposición. Las incertidumbres en el modelo original de la decadencia fueron descritos anteriormente: falta de información sobre el aumento de peso o pérdida durante el seguimiento de cohortes, la falta de ayuno requisitos para extracciones de sangre, la falta de normalización de los lípidos séricos de las medidas PBB; evolución de los métodos de detección en el tiempo, y la mayoría de Las mujeres que tienen sólo dos mediciones de PBB [30]. Fortalezas de la decadencia modelo anterior más de PBB vida media de los estudios figuran: la inclusión de PBB determinaciones más tiempo de seguimiento; inclusión de la mujer mucho más baja en los niveles iniciales PBB; inclusión de una muestra mucho mayor de la mujer, y además de la edad y el IMC , La inclusión de información sobre la duración de la lactancia materna, el tabaquismo, y la paridad [30].

Los requisitos de elegibilidad para nuestro estudio difiere de la decadencia modelo de estudio. El análisis de la decadencia Restringido inclusión de las mujeres que fueron al menos 16 años de edad. Nuestro menor de edad obligado a la mujer sólo se requiere haber nacido antes de que el episodio de contaminación. Nuestro análisis de sensibilidad, excluidas las mujeres menores de 16 años encontraron resultados similares a todo nuestro modelo. También se incluyeron mujeres con matrícula PBB niveles por debajo del 2 ppb (n = 112), esencialmente las mujeres en nuestra baja matrícula tertile debajo de la LOD (Tabla 2]. Es posible que se aplican en diferentes cinética debajo de los niveles más bajos de matrícula PBB inclusión obligada de la decadencia modelo. El modelo de descomposición encontrado que la mitad de la vida fue más corta entre las mujeres con baja en comparación a los altos niveles de matrícula PBB [30]. Suponiendo que el modelo de descomposición de los niveles por debajo del 2 ppb, y en el supuesto de IMC constante, el actual PBB estimaciones no sesgadas. Si el modelo de descomposición no menos de 2 ppb, cinética de orden de terceros pueden aplicar. Si la verdadera vida media es más corta para la inscripción PBB por debajo del 2 ppb de arriba, entonces la decadencia actual modelo de sobreestimar los niveles de PBB, en vista de una mujer del índice de masa corporal. En este caso, las mujeres con bajos niveles de PBB en la entrevista sería mal clasificados en tertiles PBB superior ajustado, y las diferencias en la duración del ciclo de purga o longitud puede ser subestimado. Si la verdadera vida media es más larga para la inscripción PBB menos de 2 ppb, y luego nos hace notar una sobreestimación del efecto. Estamos aún más nuestros resultados extrapolados a la MFHS momento de la entrevista (22,4 años máximo) que el modelo original de la decadencia (11,1 años como máximo). Reconocemos que esta extrapolación es ya una limitación, sin embargo, los datos a largo plazo sobre la decadencia no están disponibles. Creemos que el uso de este modelo para estimar la decadencia actual PBB exposición que ningún sesgo o una subestimación de efecto es más probable, habida cuenta de la compleja y no lineal relación entre el nivel inicial de PBB, IMC, y la vida media descrita por Blanck et al [30 ].

Laboratorio de métodos de detección de PBB cambiado con el tiempo para incluir los PCB y plaguicidas determinaciones, y se describen en otra parte [30, 64], mientras que a principios MDCH protocolos de muestreo biológico no requieren de extracciones de sangre en ayunas ni la normalización de los lípidos séricos [2, 60, 64 - 68 ]. Nonfasting muestras tienen mayores concentraciones medias de compuestos lipófilos y de mayor total de los lípidos séricos de ayuno muestras. Postprandial aumentos de los lípidos séricos, se ha demostrado que fluctúan con suero de los niveles de hidrocarburos clorados durante un período de 24 horas [69]. La falta de ayuno requisitos podrán añadir algunas error de medición en el presente estudio, sin embargo, creemos que puede dar lugar a errores de clasificación nondifferential. Una mujer del estado de exposición, incluso si se conoce, es poco probable que su decisión rápida para comer en relación con el momento de extraer una muestra de sangre. Por lo tanto, el sesgo sería más probable es que hacia la hipótesis nula.

Más recientemente, Schisterman et al proyecto de normalización de los lípidos que es muy propenso a los prejuicios, y defensor de un cuidadoso definiciones causal marco de la exposición, lípidos, y los resultados de salud. Existen marcos cuando el diseño del estudio no modelos normalizados de lípidos totales, lo que equivale al peso húmedo análisis, sería preferido [70]. Los estrógenos y otras hormonas exógenas se cree que alterar los lípidos plasmáticos y lipoproteínas de los niveles [71], y postula que el potencial de los disruptores endocrinos, como el PCB o PBB, pueden hacer lo mismo. Desde adiposidad, la homeostasis energética, y la ovulación se cree que están intrínsecamente relacionadas [72], el ajuste de los niveles de PCB o PBB de lípidos séricos podrían indebidamente ajustar la exposición para sí mismos [70]. Si este marco de las interrelaciones es cierto, entonces nuestra falta de normalización de los lípidos puede no ser necesariamente una limitación. Diferencias estadísticas han sido previamente observado comparando ajustados por lípidos y peso húmedo análisis. Cuando Cooper et al ajustarse su ciclo menstrual análisis de los lípidos, su análisis de los lípidos del suero entre los PCB con ciclo de longitud se atenuó un poco en comparación con el peso húmedo de los análisis, pero no con sangrado duración [10].

Nuestro PBB sólo cuantificar los niveles de exposición de los principales congénere, PBB 153. PBB diferentes congéneres pueden tener diferentes endocrinos relacionados con los efectos relacionados con la función menstrual como se sugiere en algunos estudios de los PCB [10, 11] y otro propuesto por los disruptores [62, 73 - 78]. En congénere de análisis específicos, Cooper et al observaron ciclo de duración más breve con el aumento de la exposición a los PCB 52. Esto es en contraste con el alargamiento del ciclo total cuando se consideran los PCB [10]. Windham et al observaron que la longitud del ciclo puede disminuir con el aumento de los niveles de PCB 187, pero no con otros congéneres [11]. Rata y hámster modelos de atresia folicular y la ovulación demora con fenobarbital administración se han demostrado [75 - 78], y PBB 153 fenobarbital es un inductor de tipo [27]. Entre los fumadores, folliculotoxic efectos de los hidrocarburos aromáticos policíclicos sobre primordial ovocitos han estado implicados en la menopausia anterior [79 - 82], mientras que no existe relación entre la exposición y PBB tiempo de la menopausia entre las mujeres se encontró en el MFHS [83]. Otros productos químicos cree que alteran la función endocrina incluir dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT), 1,1-dicloro-2 ,2-bis (p-chlorophenyl) etileno (DDE), y difenil éteres polibromados (PBDEs) [10, 11, 84, 85] . El MFHS está limitada por la falta de una amplia información sobre estas exposiciones adicionales.

Conclusión

Este estudio sugiere que la exposición PBB puede afectar la función ovárica a lo indicado por la longitud del ciclo menstrual y sangran longitud. Sin embargo, estos se encontró una asociación entre el pequeño número de mujeres con la pérdida de peso reciente sugiere ya sea una oportunidad para encontrar o que la movilización de los PBB tiendas de lípidos puede ser importante. Estos resultados deben ser replicados con un mayor número de mujeres expuestas a compuestos lipófilos.

Lista de las abreviaturas

IMC índice de masa corporal

FCD función de la distribución acumulativa

DDE 1,1-dicloro-2 ,2-bis (p-chlorophenyl) etileno

DDT dichlorodiphenyltrichloroethane

LOD límite de detección

MDCH Michigan Departamento de Salud de la Comunidad

MFHS Michigan estudio de la salud de la mujer

PBB bifenilo polibromado

PBDE difenil éter polibromado

PCB bifenilo policlorado

Ppb partes por billón

QQ cuantil-cuantil

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

SID concebido, llevado a cabo, e interpretado las modelos analíticos y redactó el manuscrito. MM fue Investigador Principal y PET, co-PI de la MFHS los EE.UU., financiado por la Agencia de Protección Ambiental y el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental. En esa calidad que fueron los responsables de las decisiones relativas a científicos en el estudio. LLC es la IP de Michigan PBB a largo plazo de estudios en la MDCH. VSH supervisó el análisis estadísticos. MM, PET, HMB, CR y AKH, elaborado y puesto en práctica el protocolo para la MFHS, con la asistencia de LLC. HMB, MM, PET, AKH, y VSH concibió y desarrolló el decaimiento exponencial del modelo matemático para la MFHS. LLC y la MDCH estudio personal proporcionado a los investigadores el acceso a la cohorte, de laboratorio, y entrevistar a los archivos de datos sobre los participantes en el estudio de cohortes y de difusión previstas. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Agradecimientos

La investigación fue financiada por los EE.UU. la Agencia de Protección Ambiental (R 825300-01-1), el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental y los Institutos Nacionales de Salud de la Oficina de Salud de la Mujer (RO1 ES08341-01), y los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades Acuerdo de cooperación (U37/CCU500392).

La asistencia de Peter McGuire y el personal de la Michigan PBB a largo plazo de estudios, MDCH, y la generosidad de los miembros de la cohorte se agradece. Dana Flandes proporcionado un valioso asesoramiento sobre los análisis estadísticos e interpretación.