Journal of Immune Based Therapies and Vaccines, 2005; 3: 5-5 (más artículos en esta revista)

La importancia de la glucosa, insulina y potasio para la inmunología y la oncología: un nuevo modelo de la inmunidad

BioMed Central
Albert Hill F (HILLSDEN1@AOL.COM) [1], William J Polvino (wpolvino@rejuvenon.com) [2], Darcy B Wilson (dbwilson@tpims.org) [3]
[1] Hill Medical, LLC, 1755 Monaco Parkway, Denver, CO 80220-1644, EE.UU.
[2] Rejuvenon Corporation, 621 Shrewsbury Ave., Shrewsbury NJ, 07702, EE.UU.
[3] Torrey Pines Institute for Molecular Studies, 3550 General Atomics Corte, San Diego, CA, 92121-1122. EE.UU.

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Resumen
Antecedentes

Un reciente desarrollo en la medicina de cuidados críticos hace que sea urgente que la investigación sobre el efecto de las hormonas sobre la inmunidad se persigue agresivamente. Los estudios han demostrado una gran reducción de la mortalidad como resultado de la infusión de glucosa, insulina y potasio. Nuestro trabajo en las áreas de oncología establecimiento nos ha llevado a proponer que la principal razón de este efecto es que GIK estimula a los linfocitos proliferan y atacan a los patógenos, el paciente escatima el estrés de la infección. Esta sugerencia se basa en un nuevo modelo de la inmunidad que se describe el efecto de las hormonas en los linfocitos. La hipótesis de que la aplicación de glucosa, insulina y potasio tiroides que despertar inerte tumor infiltrante linfocitos para destruir el tumor.

Métodos

El efecto antitumoral de un tiroxina, glucosa, insulina y potasio (TGIK) se estudió la combinación de una serie de experimentos controlados en modelos murinos de progresión tumoral para evaluar la actividad biológica de la formulación, el efecto de la vía de administración, el efecto sobre Tipo de tumor, y el requisito de la insulina en la formulación TGIK.

Resultados

Melanoma y tumores de colon inoculadas con TGIK se redujo significativamente en el tamaño o el retraso en el crecimiento en comparación con los controles inyectados con solución salina. IP y mensajería instantánea inyecciones mostró que la formulación no tuvo ningún efecto sistémico en las dosis administradas.

Conclusión

Llegamos a la conclusión de que TGIK tiene actividad anti-tumoral cuando se administra intratumorally, probablemente estimulando los linfocitos para atacar tumores. Esto es similar al efecto de GIK en la reducción de la sepsis en los pacientes críticamente enfermos. Sugerimos que cuando se administra GIK exógena, que restaura inmune a la competencia críticamente enfermos o pacientes de cáncer y es causa de la destrucción de los agentes patógenos o de tumores, mientras que los recursos endógenos se dedican a la reparación. Esto implica que la terapia hormonal puede ser útil en el tratamiento de otras patologías de inmunosupresión, así como los tumores malignos. También proponemos que la investigación podría traer resolución de la controversia sobre el mecanismo y señalar el camino a las nuevas estrategias terapéuticas para numerosas enfermedades incluyendo infecciones crónicas y enfermedades auto-inmunes.

Antecedentes

En un cambio de la habitual investigación de laboratorio a la utilización clínica de secuencia, de cuidados críticos se ha convertido en el centro de atención de uno de los más interesantes desarrollos en la medicina: la utilización de la glucosa, insulina y potasio (GIK) en el tratamiento de las enfermedades críticas. Van den Berghe et al., En un estudio, demostró una reducción de 46% en la mortalidad [1]. Krinsley, menos agresiva con un protocolo, produjo resultados similares [2]. Dado que la mayor reducción fue de las muertes por insuficiencia orgánica múltiple con un foco séptico, las consecuencias para la inmunología podría ser significativo. Steinman y Mellman recientemente hizo una fuerte caso de que sólo la investigación en los seres humanos puedan avanzar en nuestra comprensión del sistema inmunitario humano [3]. Los descubrimientos que participan en el uso de GIK que apoya. Se ha sabido durante años que los linfocitos tienen receptores para las hormonas y neurotransmisores numerosas, pero el hecho es rara vez incorporado a los modelos del sistema inmunológico [4]. Impresionante se ha avanzado en muchas áreas de la inmunología, sobre todo en las formas se comunican con las células y se afectan entre sí. Ahora el éxito de GIK sugiere que una hormona, la insulina, aumenta fuertemente la respuesta inmune. Ha llegado el momento de examinar más de cerca el papel que juegan las hormonas endocrinas en la regulación de la inmunidad. A descifrar el mecanismo de GIK es crucial, no sólo para los cuidados críticos, sino también para una mejor comprensión de los mecanismos de respuesta inmune.

Van den Berghe primera especuló que el estricto control de la glucemia siempre que el efecto beneficioso de GIK, más recientemente se ha sugerido que la más importante puede beneficiarse de la "potente efecto antiinflamatorio" de la insulina. La hiperglucemia puede contribuir a la inflamación y la insulina tiene propiedades anti-inflamatorias (por ejemplo, la inhibición de la producción de factor de necrosis tumoral-alfa y super-óxido de los radicales, factor inhibitorio de migración de macrófagos) [5 - 7], y TNF α y la IL-1 se ha demostrado que Deprimir la función miocárdica en una manera dependiente de la dosis [8]. Aún así, es poco probable que la inflamación está produciendo efectos nocivos en el estado crítico. IL-1, que es tan central en la inflamación, es conocido por reprimir la expresión del factor de crecimiento tipo insulina-1 [9]. Sin embargo, Van den Berghe encontrado niveles de IGF-1 a ser alto en sus pacientes, en particular los cerca de la muerte. También, la inflamación es una solución pronta, parte indispensable de una fuerte respuesta inmunitaria. Sin fagocitos la ingestión de agentes patógenos, la presentación de antígeno y la liberación de citoquinas, los linfocitos no se activan las células efectoras. La infección se ira sin cesar. Para ser eficaz al máximo, la secuencia inmune debe pasar de la inflamación de la adquirida, linfocítica fase. Un aspecto notable de la inmunidad es la manera en que el cuerpo produce y selecciona la respuesta adecuada a un determinado problema. Si una infección es contenida, inflamación será elegida como la adecuada defensa, y las citocinas liberadas en realidad restringen la expansión de clones de linfocitos. Si la respuesta debe proceder a la inflamación de la fase de adaptación, citocinas de los tejidos dañados, los macrófagos y las células dendríticas instrucciones para convertirse en células CD4 T h 1 o 2 células T h, de acuerdo con el tipo de linfocitos, células B o CTL, que se necesita. Citocinas liberadas por las células de limitar la inflamación, pero luego avanzar en la respuesta de linfocitos. Por ejemplo, la interleucina 6, que es a la vez pro-y anti-inflamatorios, en ocasiones, promueve la proliferación de las células CD8, y suprime la inflamación por abajo de la regulación de TNF-α. IL-1 y expresión de quimioquinas [10]. Interleucina 4, producida por las células T h 2 también suprime la producción de Il-1, TNF-α, y quimiocinas [11]. Interleuquina 10, otro anti-inflamatorio de citoquinas T h 2, abajo-regula la síntesis de IL-1, IFN-γ, IL-2, TNF-α [12].

Citocinas también tienen un poderoso efecto sobre el metabolismo. Il-6 y TNF-α causa de la pérdida de proteínas del músculo esquelético y tejido magro emaciación, la resistencia a la insulina, aumento de glucogenesis, el aumento de la lipólisis en el tejido adiposo, y el desarrollo de la caquexia [13]. Estos cambios proporcionan un rico sustrato para el uso de dividir las células inmunitarias. El organismo también aumentará la secreción de las hormonas endocrinas que mejorará aún más la expansión de las células necesarias para el desafío particular. Por ejemplo, la insulina será suprimir la inflamación, pero, como veremos, sino que también estimulará una rápida expansión de clones de linfocitos. Se ha sabido desde hace décadas que, tras el trauma, la hiperglucemia sin aumento de la secreción de insulina se produce [14 - 16], y que el grado de hiperglucemia se correlaciona con la severidad de la lesión [17, 18]. Por lo tanto, sugieren que la hiperglicemia es la respuesta normal del cuerpo, ya que intenta hacer nutrientes disponibles para la reparación de los tejidos dañados. Si, después de un traumatismo o inflamación, infección sistémica ocurre, la insulina se elevará como órgano apoya la expansión de clones de linfocitos. (Ver más abajo)

Hace años se descubrió y confirmó que la insulina aumenta poderosamente la capacidad de los linfocitos T citotóxicos in vitro para matar a la sensibilización de los objetivos que lleva el antígeno [19] y de hacerlo en una forma dependiente de la dosis dentro del rango fisiológico [20, 21]. Aunque los linfocitos circulantes quiescente no detectables receptores de la insulina, una vez que han recibido desafío antigénico, que adquieren aproximadamente 6000 por células [22 - 26]. Desde la adquisición de estos receptores es un evento precoz en la transformación celular, parece probable que los receptores de insulina emergentes son un requisito previo para, en lugar de una consecuencia de la ampliación de células y la posterior división celular [27 - 29]. La insulina es, por lo tanto, una inmuno-regulador de hormona [30].

El efecto de la insulina en los linfocitos se vuelve significativa cuando se los ve como parte del perfil de los acontecimientos, cuando un organismo se ve desafiada por la infección. Más de veinte años atrás Beisel mapeado de la respuesta del cuerpo a un desafío infecciosas [31]. Dijo que la primera respuesta fue detectable actividad fagocitaria, seguido por el aumento de la secreción de glucocorticoides y la hormona de crecimiento, deiodination de tiroxina, la secreción de proteínas de fase aguda, la intolerancia de carbohidratos, el aumento de la secreción de aldosterona y ADH y, eventualmente, un aumento de la secreción de tiroxina. Una de sus muchas contribuciones incluyen el descubrimiento de que la IL-1 (a la sazón leucocitaria Endógeno Mediador) también actúa como una hormona, el estímulo de la captación de aminoácidos y el aumento de la síntesis de reactantes de fase aguda [32]. Beutler et al., Señaló que las citoquinas inflamatorias, Factor de Necrosis Tumoral (TNF), una vez llamado cachectin, suprime la lipoproteína lipasa, y las causas tejidos periféricos a perder nutrientes [33]. El efecto neto de esto es movilizar las reservas de energía y los pondrá a disposición de la división inflamatorias y células inmunes [34].

Rayfield y asociados estudiaron el efecto de la aguda endotoxemia sobre los voluntarios y demostraron que durante la fase febril de una infección de insulina aumenta a tres veces los niveles basales (35 ± 5 μ U / ml) y, paradójicamente, glucagón aumenta a cinco veces normales [35]. Otros investigadores han confirmado esta triple aumento de la insulina durante una infección [36, 37]. En este "Infecciosas Mode", los receptores de los linfocitos producir insulina en el preciso momento en que la hormona está aumentando en la sangre, y son capaces de obligar a adquirir y que la glucosa. Pero si la insulina es baja en la sangre, incluso los receptores de insulina que muestra los linfocitos no pueden activar. El aumento de glucagón asegura un suministro de glucosa para la expansión de clon de linfocitos. Luego son capaces de la bomba de iones, que, veremos, es la condición sine qua non de la plena activación de linfocitos. La insulina y la tiroides aumento de la actividad de la bomba de sodio potasio [38].

La mezcla endocrino producido después de una infección o trauma, en la que el organismo es la reparación de tejidos dañados, es muy diferente. En este "modo de sanación," los niveles de insulina normal o baja a los niveles inferiores, las hormonas contra-reguladoras, como el cortisol y la hormona de crecimiento siguen siendo elevados [39], y en el hígado aumenta la producción de insulina-como factor de crecimiento-- 1 (IGF-1). IGF-1 y factores de crecimiento autocrina permitirá a la división de reparación de tejidos de adquirir nutrientes de la sangre incluso como tejidos periféricos se moría de hambre. Así, el cuerpo cannibalizes tejidos periféricos por el bien de la reparación de la herida [40]. Esta mezcla es poderosamente endocrinos inmuno-supresores, como el cuerpo de todos los recursos se dedican a la reparación. El grado de hiperglucemia y de IGF-1 son los índices de la importancia del perjuicio causado. Van den Berghe encontró que el aumento de los niveles de IGF-1 predecir con precisión la mortalidad [41].

Cuando un paciente se encuentra en estado crítico, el cuerpo responde con rapidez "... una muy coordinada y poderosa reacción de fase aguda, por la cual el sistema inmune se enciende a partir de la adaptación del modo de respuesta a la amplificación de los mecanismos inmunes naturales". " El aumento del nivel sérico de citocinas y la serie de cambios neuroendocrinos llevar a la fiebre, catabolismo y a la supresión de los dependientes de los linfocitos T del sistema inmune adaptativo. Al mismo tiempo los mecanismos inmunes naturales se amplifican "[42]. Si los agentes patógenos están presentes, los linfocitos luego entrar en la batalla. Sin embargo, si la lesión es en sí ponen en peligro la vida, proponemos el cuerpo no proceder a la próxima etapa de apoyo a la expansión de los clones de linfocitos, pero en lugar de pasar a la modalidad de sanación, que se describe más arriba, de manera que todos los recursos corporales pueden destinarse al Reparación de los tejidos dañados. En este entorno, la inflamación puede continuar, a veces con fuerza destructiva, pero no puede haber una participación significativa de los linfocitos, porque la insulina es demasiado bajo. Inmune en el paciente está gravemente herido gravemente reducida.

Por lo tanto proponemos que la inflamación no es en sí que perjudica al paciente crítico, es la incapacidad del cuerpo para completar la secuencia inmune y protegerse contra la infección. Exógenos GIK permite inerte a la proliferación de los linfocitos citotóxicos y de realizar tareas, a pesar de los recursos endógenos se dedican a la reparación de los tejidos.

Como prueba de cómo GIK estimula la inmunidad in vivo, ofrecemos este. Hace un par de años, hemos desarrollado un nuevo modelo de la inmunidad que incorpora los efectos de los neurotransmisores y hormonas endocrinas en los linfocitos. Chemotactically linfocitos son atraídos por un tumor y, de hecho, la invaden (TILs), pero hacen poco daño. Algunas de que el fracaso se debe al efecto inmunosupresor autocrina de factores de crecimiento producidos por el tumor (por ejemplo,. Transformación de factor de crecimiento beta (TGF β) [43]. Pero hay mucho más en el problema: un tumor en la procreación de animales, la represión es Sistémica [44].

Hemos propuesto que el cerebro de un tumor que devengan los animales es "engañado" por los factores de crecimiento liberados por el tumor. El cerebro trata de la malignidad como si se tratara de una curación de heridas y los comandos de forma endocrina mezcla para apoyar el crecimiento y suprimir la inmunidad. La combinación de características disminución de los niveles de insulina y el aumento de las cantidades de hormonas contra-reguladoras. Tejidos periféricos resistentes a la insulina y se pierden nutrientes en la sangre, a veces producir hiperglucemia y finalmente la caquexia familiar de la paciente de cáncer. La división de las células tumorales (como los que participan en la reparación de tejidos dañados) pueden utilizar los materiales perdidos por los tejidos periféricos, ya que producen autocrina factores de crecimiento [45]. Y, de nuevo, el hígado aumenta la producción de IGF-1. Como hace una curación de heridas, el tumor cannibalizes el cuerpo de los materiales que necesita para crecer [46].

Como se ha mencionado anteriormente, cuando los linfocitos está privado de los altos niveles de insulina, no puede adquirir la glucosa y de sodio / potasio bomba no puede restablecer la integridad iónicos. Con sus tiendas de potasio reducido, los linfocitos no pueden completar sus acciones enzimáticas y transformar o proliferar. Este efecto sobre la sodio / potasio bomba es fundamental, en todos los puntos en una de activación de los linfocitos y la proliferación, y en el desempeño de su función, la célula pierde su carga superficial, abrir canales de iones, el potasio y el sodio se escapa en el junco, el electro - Gradiente químico [47 - 49]. Antes de los linfocitos puede proceder en su ciclo, es necesario reponer las tiendas de potasio [50 - 52]. Si es deficiente en el 20% de iones que, no puede continuar su ciclo de la mitosis o desempeñar sus funciones [53]. Sin embargo, los pacientes con cáncer se lo más deficiente en el 40% del cuerpo de potasio [54]. También es importante señalar que cuando se administra la insulina iv y de los niveles sanguíneos de origen a tres veces lo normal, el potasio se desplaza a las células [55, 56].

La hipótesis de que si un paciente de cáncer se administra la insulina y la tiroides (para estimular la sodio / potasio bomba), glucosa y potasio (TGIK), en todas las cantidades a las que imitan a que se había llegado durante una infecciosas desafío, de material inerte, los linfocitos se activan y destruir un Tumor.

Que aquí se presentan son resultados parciales a partir de estudios controlados con ratones. A petición de los inversores, Hill Medical no ha publicado ningún resultado hasta ahora.

Métodos

Melanoma de células fueron inyectadas en ratones, y cuando los tumores se hizo palpable que fueron inoculados con solución salina o TGIK. En otro estudio de los ratones fueron inyectados con sólo una parte de la combinación de insulina para determinar si son necesarias, o si la irritación de potasio se producen los resultados. En los experimentos más se puso a prueba la fórmula mediante la inyección IM e IP Otra prueba el efecto de la formulación sobre el cáncer de colon.

Experimento 1

Cinco grupos de C57BL / 6 ratones (diez ratones por grupo) se inyecta por vía subcutánea en el día 1 con melanoma murino B16-F10 células (1,8 × 10 6 células) en el aspecto ventral de la extremidad posterior derecha. Inyecciones de solución salina con el control y la formulación TGIK se iniciaron el día 6. Cada mililitro de la formulación que figura TGIK: 3U insulina, tiroxina sódica 50 μ g, KCl 8 μ Eq, y glucosa 50 mg. Dimensión del tumor (duración media × anchura media) se determinó sobre Días 10, 11, 13, 15, 17, y 19 y los resultados se indican en la Figura 1.

Los resultados que se muestran en la Figura 1 demuestran la eficacia antitumoral de TGIK cuando se administra dos veces al día por inyección intratumoral. La administración sistémica (IP o SC) a estas dosis no parece ofrecer ningún beneficio terapéutico. El diseño experimental sin embargo, no está plenamente de evaluar la posibilidad de una relación dosis-respuesta y, en consecuencia, beneficiarse de una potencial mayor dosis administradas sistémicamente no se puede descartar.

Experimento 2

Con el fin de determinar si la combinación de los cuatro componentes de la formulación TGIK se requería, y, concretamente, para descartar la posibilidad de que los efectos antitumorales observados en el Experimento 1 se debieron únicamente a un efecto irritante de potasio, se realizó un experimento utilizando la B16 - F10 melanoma en la línea C57BL / 6 ratones en el que la formulación completa TGIK se comparó contra GK y TGK, así como un control de solución salina.

Los resultados que se muestran en la figura 2 demuestran la actividad de TGIK intratumoral y el hallazgo de que la formulación es dejada sin efecto por la eliminación de la insulina. En consecuencia, este experimento demuestra que la actividad antitumoral de TGIK no se debe a un efecto irritante que desde KCl solo.

La Figura 3 muestra un mero hallazgo de este estudio. Hubo una reducción de la mortalidad en el grupo de TGIK en relación a los otros tratamientos.

Experimento 3

Otros dos grupos de ratones fueron inyectados con células tumorales en ambas extremidades traseras con sólo uno posterior de la recepción posterior TGIK inyecciones para evaluar si existe algún efecto sobre el tumor contralateral. Los resultados se indican en la figura 4.

Figura 4. En contraste con la potente actividad antitumoral de la formulación inyectan directamente en el sitio del tumor, no hubo pruebas de efecto en el sitio del tumor contralateral.

Experimento 4

Estos experimentos fueron realizados en una manera análoga a la del Experimento 1, excepto que la línea de tumor estudiado fue el carcinoma de colon CT26 línea, el modelo de ratón fue la BALB / c ratón, y el tumor fue la inyección de células por inyección 50-100000. Sólo la tecnología de la vía de administración se evaluó TGIK. Debido a que los tumores se formaron más indurada, los ratones fueron rasurados para mejorar la medición de las determinaciones. Los resultados de este experimento se presentan en la Figura 5.

Como puede observarse en la Figura 5, TGIK es activo contra las células de carcinoma de colon murino, aunque el efecto es un poco más reducido de lo que demuestra su actividad contra células de melanoma murino, tal vez una consecuencia de la lenta tasa de crecimiento de la línea celular de carcinoma de colon. Los tumores de carcinoma de colon tienden a ser más nodular y crecer en los tejidos más profundos que el tamaño tumoral más difícil de evaluar.

Conclusiones de la farmacología preclínica de experimentos controlados

• El propósito de la creación de este modelo fue desarrollar un tratamiento más eficaz para el cáncer. El objetivo de esta serie de experimentos controlados para probar que era el cóctel tendría actividad anti-cáncer. Nos damos cuenta de estos experimentos no demuestran el mecanismo es inmunológico. Sin embargo, los datos obtenidos en estos experimentos y en la dosis baja de los juicios humanos se describe a continuación indican claramente que la inmunidad es el mecanismo. Un estudio in vitro en el que las células tumorales están expuestos a la hormona cóctel sin linfocitos presentes ayudaría a resolver la cuestión. Asimismo, un ensayo con ratones nude daría más crédito a la inmunidad como agente eficaz si el crecimiento del tumor en animales que no está retrasado, pero los estudios no son viables para nosotros en este momento.

Preliminares de ensayos con seres humanos

A principios de baja dosis de fase I para Hill Medical, mediante una inyección de insulina de larga duración por día con otros materiales administrados por vía oral, produce grandes aumentos en la proporción CD4/CD8, con un paciente de llegar 71:1. Los niveles normales de los pacientes son de 3:1, para pacientes con cáncer de ca. 2:1 o menor, y para los pacientes de SIDA mucho menor. Más ensayos, mejor controlada, con dosis más altas de todos los materiales administrados por vía intravenosa, y con frecuentes mediciones de la insulina de la sangre se encuentran en la etapa de planificación. Es de interés que un psiquiatra en el decenio de 1950 una modificación de la insulina administrada tratamiento de shock a dos pacientes con cáncer y depresión de los pacientes de los tumores desaparecieron [57].

Discusión

Se han hecho grandes progresos en la comprensión de los factores que regulan la inmunidad. Inmunólogos han identificado hasta que las citoquinas-o abajo-regular funciones inmunitarias. Otros han creado vacunas eficaces. Sin embargo, las vacunas no se pueden crear de muchas enfermedades. Los intentos de estimular el sistema inmunológico para atacar con citocinas tumores han sido decepcionantes. La dosis más eficaz son inaceptablemente tóxicos [58]. Pero así como los sueños de estimular el sistema inmunológico para atacar a los tumores de manera más eficaz o hacer frente a los agentes patógenos parecen estar desapareciendo, llega la noticia de la sorprendente efecto beneficioso de la GIK en el tratamiento de las enfermedades críticas. Ya tanto el Colegio Americano de Cardiología y la Asociación Americana del Corazón ha recomendado que se dé GIK por vía intravenosa a pacientes con infarto agudo de miocardio, a pesar de que el mecanismo continúa siendo controvertida. Desde GIK aparentemente proporciona ningún beneficio para los pacientes con insuficiencia cardíaca [59], nos parece poco probable que el mayor beneficio proviene de una acción directa sobre el corazón.

Hemos propuesto que GIK proporciona beneficio para el paciente crítico, ya que estimula los linfocitos. A medida que la fase de adaptación se intensifica, los linfocitos activados liberación de citoquinas (IL-4, IL-10) [60] que regulan la inflamación de abajo. Porque shock séptico sigue siendo la causa más común de muerte en la Unidad de Cuidados Intensivos, es la 10 ª causa principal de muerte en general, ha aumentado un 86% entre 1979 y 1997, y cuesta $ 5-10 mil millones para el tratamiento, la eficacia de la profilaxis o el tratamiento Se necesita con urgencia. Proponemos que GIK (y TGIK) son capaces de proteger al paciente en contra de lo que son probablemente adquirida en el hospital los agentes infecciosos.

Van den Berghe informó también de una reducción de la polineuropatía crítica de la enfermedad entre los pacientes que recibieron su GIK [61]. Ese síndrome es más probable debido a la pre-existentes, smoldering infección por un patógeno identificado. Brotes de crónica, a menudo unperceived, infecciones cuando un paciente está libre de peligro a partir de la tensión de la cirugía o lesiones graves son comunes. La inflamación está implicada en más y más enfermedades, desde la enfermedad de Alzheimer [62] para el cáncer, [63] y de enfermedades autoinmunes como el lupus y la diabetes [64]. Pero nosotros proponemos que si los pacientes con polineuropatía amenazadas beneficiarse de GIK, no es porque GIK reduce la inflamación per se. Se debe estimular a los linfocitos GIK a eliminar eficientemente el patógeno y ofender a regular la inflamación abajo-con las citoquinas. En un reciente debate sobre el tratamiento ideal para la clamidia, Ojcius, Darville y Bavoil han propuesto que cualquier intervención debe dar lugar a la inflamación sólo lo suficiente para ayudar al cuerpo a los demás defensas inmunológicas eliminar las bacterias [65]. En nuestro modelo que es lo que sucede cuando altas dosis de GIK se administran por vía intravenosa, por un período de varias horas. Reactivado ataque de los linfocitos patógenos y la liberación de citoquinas dañinas para reducir la inflamación. Si GIK impedido o mejorado polineuropatía, podría hacer lo mismo con otras infecciones crónicas o enfermedades auto-inmunes.

Proponemos que las enfermedades crónicas como el SIDA y la arteriosclerosis y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) son causados por una inadecuada respuesta inmunitaria con poca participación de los linfocitos. También sugieren que las enfermedades auto-inmunes no se debe a un ataque demasiado celosos por linfocitos, sino a un continuo, ineficaz y destructivo defensa por células inflamatorias.

Se sabe que el desarrollo de muchas enfermedades auto-inmunes (por ejemplo, diabetes mellitus insulino dependiente (DMID) [66], la artritis reumatoide [67], el síndrome de Reiter [68], el síndrome de Guillam-Barre (SGB) [69], la esclerosis múltiple (MS) [70]], es precedida por una infección bacteriana o viral o de una vacunación. El curso de estas enfermedades es más parecida a la de una inflamación crónica. La artritis reumatoide es una enfermedad implacable que puede continuar durante décadas, y mientras que "las células T son un componente destacado del infiltrado inflamatorio en la sinovial reumatoide, ... La observación más sorprendente es la escasez general de las células T derivadas de las citocinas en el tejido sinovial. En contraste, hay una amplia gama de macrófagos fácilmente detectables productos derivados, incluidas las citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral-α y la interleucina-1, que puede activar los fibroblastos sinoviales y otras células para producir metaloproteinasas de la matriz que participan en la degradación del cartílago " [71]. Como Dinarello y Moldawer han dicho "... ahora hay reconocimiento creciente de que la persistencia de la activación del sistema inmune innato se produce en una variedad de enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide. Esta prolongada lleva a la activación de las denuncias constitucionales, anomalías metabólicas, y la destrucción de los tejidos y de la remodelación experimentada por pacientes con enfermedad crónica y progresiva sin control de enfermedades "[72].

Asimismo, proponemos que tanto la infección crónica y muchas enfermedades autoinmunes se producen porque antigénica de la Competencia. Se sabe desde hace tiempo que si un paciente es la lucha contra un agente patógeno, la infección por un segundo cumple con poca resistencia. Para patógeno # 2, más probable será automático, respuesta inflamatoria con fagocitosis de patógenos # 2 por células dendríticas y macrófagos del tejido seguido de la presentación de antígenos a los linfocitos. En nuestro modelo existe incluso puede ser mínimo la proliferación de clones de linfocitos, pero estas células no será capaz de montar un eficaz ataque en el segundo patógeno. El inflamatoria ataque causará algunos destrucción de los agentes patógenos, sino también el daño los tejidos circundantes. Fibroblastos puede tratar de contener la infección por levantar las barreras de fibrina. Pero si el agente patógeno se multiplica más rápidamente que el ataque inflamatoria, la infección se convierta en crónica. Esta inflamación puede continuar durante meses, incluso años, si no son los linfocitos activados para destruir los patógenos.

En resumen, a causa de la Competencia antigénica, el cuerpo puede montar sólo una respuesta adaptativa a la vez. Besedovsky y compañeros de trabajo propone que el fenómeno es causado por el aumento del nivel de los corticosteroides inducida por el primer antígeno [73]. Si el aumento de cortisol después de los linfocitos ya ha sido estimulado por el antígeno, no tendrá ningún efecto sobre los linfocitos en niveles fisiológicos. Pero si el cortisol se eleva antes de linfocitos se presenta con el antígeno, la célula no estará en condiciones de responder. Además, se ha demostrado que "... los linfocitos CD8 después de 4 horas de la hiperinsulinemia en sujetos normales ... Había una fuerte reducción en la insulina apoya la citotoxicidad mediada por linfocitos "[74]. Una de linfocitos no puede responder si los niveles de insulina son elevados antes de que sea impugnada por un antígeno.

Por lo tanto, propuso que el efecto de altos niveles de cortisol y de la insulina en la sangre en el momento del segundo desafío es que el clon de linfocitos que normalmente ataque de patógenos # 2 se vuelven impotentes. Proponemos que, incluso después de la infección # 1 se resuelve, la parálisis de clon # 2 se suele continuar. No puede activar sin altos niveles de insulina durante un período prolongado. En general, aumento de insulina sólo en respuesta a otra infección. Pero que es precedido por otro aumento de cortisol, que seguirá la represión de clon # 2. Sin embargo, en todos los casos de inflamación local (por ejemplo, páncreas, de las articulaciones, la mielina), existe cierta actividad de los linfocitos, tanto celular y humoral. Para la acetilcolina, liberada de las terminaciones de los nervios colinérgicos, tiene mucho el mismo efecto de aumentar la capacidad de los linfocitos citotóxicos que lesionan a las células diana [75]. Teleológica El beneficio es que el cuerpo puede enviar linfocitos en la lesión hasta el final el asesinato de los agentes patógenos sin tener que montar un máximo de la escala sistémica ataque con insulina. Parece poco probable, sin embargo, que la infiltración de los pocos linfocitos satisface plenamente el reto que se le presente por una enfermedad como la artritis reumatoide.

También sugerimos que si patógeno # 2 no está contenida en un sitio local, pero se vuelve sistémica, es probable que una de las dos cosas va a suceder. Si el patógeno es virulenta, la sepsis se desarrollará. La infección no se rabia, contra sólo defendido por el innata parte del sistema inmunológico, que, en tales circunstancias sino que pueden ser destructivos. Si el agente patógeno es una bacteria sensible a los antibióticos, el paciente puede ser guardado. O, si es el patógeno menos virulento, que puede presentar en diversos tejidos, sólo salen en los momentos de reducción de la inmunidad. Se producirá la culebrilla o ataque de la piel o incluso órganos, como en el LES o esclerodermia.

Así, en nuestro modelo hay dos circunstancias en las que el cuerpo no puede montar una efectiva respuesta inmune adaptativa. La primera es cuando el cuerpo se abandona todo esfuerzo por librarse de los agentes patógenos y convierte sus energías a la curación, como en el establecimiento de cuidados críticos. El segundo es la competencia antigénica.

Sugerimos que la única cura para las infecciones persistentes como la aterosclerosis, el VIH o la tuberculosis o para algunas enfermedades auto-inmunes, es la infusión de GIK o TGIK para alcanzar los niveles de insulina que imitan a los producidos durante una infección y por un tiempo lo suficientemente largo como para linfocitos Plenamente a la proliferación de clones y destruir al patógeno.

Lamentablemente, es probable que sólo los estudios con seres humanos se concluyente probar o refutar esta hipótesis. Los modelos animales son de valor limitado en muchas de estas enfermedades. Sin embargo, los experimentos humanos sería demasiado peligroso. Si el pensamiento convencional acerca de las enfermedades autoinmunes es correcto, el paciente podría empeorar la condición, tal vez catastróficamente.

Sin embargo, es posible que tales estudios ya se han, por inadvertencia, se llevó a cabo. Sin duda, algunos de los cientos de pacientes que han sido tratados con la dosis alta, de larga duración GIK en el establecimiento de cuidados críticos tienen que haber tenido el Parkinson o MS o ELA o enfermedad de Alzheimer o la clamidia o la artritis reumatoide o lupus sistémico o la esclerodermia o EGB o la aterosclerosis o la tuberculosis o SIDA, además de la condición aguda que provocó su hospitalización. ¿Cuáles fueron los resultados para estos pacientes? Era la condición mejorado o agravado o si siguen siendo los mismos? Follow-up studies of these patients could be helpful.

Before the possible full benefits of GIK can be assessed, questions of correct dosage, method of administration and duration of treatment must be settled. Treating a patient for 20 minutes [ 76 ], or even for a few hours, especially with low doses, would have little effect on immunity. More time is needed for full proliferation of activated lymphocyte clones. As Das has observed "Studies in which higher concentrations of insulin were used showed better results than did those studies that employed a lesser dose" [ 77 ]. We propose that GIK should be administered continuously and intravenously in whatever doses will maintain blood insulin levels at 35 ± 5 μU/ml for 48 to 96 hours to produce maximal benefit. In order to reach that level it may be necessary to adjust the dosage of insulin to each patient, but it is likely that insulin in the range of .1 to .15 U/kg/hr for non-diabetic patients should achieve this target level [ 78 ]. The patient must also receive enough glucose and potassium to avoid hypoglycemia and hypokalemia. Low doses of thyroid may be added to achieve maximum effect. Future researchers can contribute to the data base if they will perform pre-prandial testing of serum insulin and CD4/CD8 levels before, during, after treatment. Only studies with human patients can establish correct doses, duration of treatment and method of administration, but one of the advantages of GIK is that it is not a new drug. Clinicians are familiar with the signs of toxicity and counter-measures. The work of Van den Berghe and Krinsley show that can be done safely if patients are carefully monitored.

While van der Horst, et al . are correct that conclusive evidence GIK has a positive effect on sepsis is lacking [ 79 ], our work and that of others in a different setting are indicative of the importance of more research. For example, in 1985 Kowli, et al . reported that when they gave insulin in significant amounts to surgical patients, the infection rate was significantly lower than in controls and infection-related mortality was also reduced [ 80 ]. Also, if our experience with the increase in CD4 cells after treatment with low-dose TGIK could be reproduced, GIK may prove helpful in the treatment of AIDS.

The significance of the mounting evidence from GIK studies and the oncology studies cited above is obvious. For the first time physicians may be able not only to reduce inappropriate inflammatory and immune reactions, as with glucocorticoids, but also to enhance lymphocytic action to destroy pathogens and tumors without the use of toxic cytokines. It is, therefore, important that more research be devoted to establishing the mechanism and optimum dose and duration of treatment of GIK. Clinicians are already engaged in seeking that mechanism and the parameters for treatment. But immunologists have special knowledge that would be helpful in exploiting this important discovery.

Competing interests

AFH holds multiple domestic and foreign patents on the use of TGIK and GIK for stimulating immunity and treating cancer. DBW and WJP have no competing interests.

Authors' contributions

AFH conceived the model of immunity and the use of TGIK and GIK for treating cancer.

DBW designed and conducted the studies with mice and provided helpful advice on human trials.

WJP wrote the report on mice studies and is designing the protocol for a new trial of TGIK in humans.