Journal of Immune Based Therapies and Vaccines, 2005; 3: 6-6 (más artículos en esta revista)

Artritis psoriásica: Patogénesis y nuevos enfoques a los tratamientos inmunomoduladores

BioMed Central
Sarah Cassell (scassell@ucsd.edu) [1], Arthur Kavanaugh (akavanaugh@ucsd.edu) [1]
[1] Center for Innovative Therapy, de la División de Reumatología, Alergia, Inmunología y, de la Universidad de California, San Diego, 9500 Gilman Drive, La Jolla, CA 92093-0943, EE.UU.

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Resumen

Artritis psoriásica (PsA) es una artropatía inflamatoria crónica caracterizada por la asociación de la artritis y la psoriasis. PsA dirige un curso variable, de las sinovitis leve a grave, progresiva, la artropatía erosiva. La patogénesis de la PsA implica alteración en los componentes de la respuesta inmune, aunque la causa exacta de la PsA es desconocida. Varios de los pacientes con artritis periférica severa no responden a la terapia estándar convencional. Los avances en la biotecnología y en nuestra comprensión de la immunopathogenesis de PsA han conducido a un gran interés y los avances en cuanto a tratamientos biológicos para PsA. Notable éxito alcanzado con el recientemente introducido terapias biológicas ha abierto el camino para nuevas investigaciones y develpoment de terapias adicionales que debería mejorar los resultados para los pacientes afectados.

Introducción

Artritis psoriásica (PsA) es una artropatía inflamatoria crónica caracterizada por la asociación de la artritis y la psoriasis. Conjunto de participación es heterogéneo, y puede consistir en spondyloarthropathy, así como oligoarticular y poliarticular artritis periférica. PsA dirige un curso variable, de las sinovitis leve a grave, progresiva, la artropatía erosiva. PsA está clasificado como uno de los subtipos de spondyloarthropathy, compartir características clínicas tales como la asimetría de participación conjunta, un patrón de la artritis oligoarticular, una frecuencia similar en hombres y mujeres, la común ocurrencia de enthesitis y dactylitis, infrecuente factor reumatoide y anti-cíclica-citrullinated Péptido seropositividad, y las manifestaciones extra-articulares, como iritis.

Epidemiología

Psoriasis se produce en alrededor del 2% de la población [1]. PsA ha reportado en el 7% y el 42% de los pacientes con psoriasis [2]. La prevalencia de la PsA en los EE.UU. se ha estimado en 0,67% [3]. Sin embargo, las estimaciones de prevalencia son variables, debido en parte a la heterogeneidad de la enfermedad, así como la falta de criterios diagnósticos validados [4].

En general, precede a la piel la participación conjunta de la enfermedad, a menudo por años. Sin embargo, PsA precede a la psoriasis en la piel alrededor del 15% de los pacientes, y los dos se producen al mismo tiempo en torno al 20%. Algunos informes sugieren que PsA es más común en los pacientes con psoriasis severa [5, 6]. Un estudio reciente sugiere una correlación entre la magnitud de la piel y el conjunto de gravedad sólo en los pacientes con aparición simultánea de la piel y manifestaciones conjuntas [7].

Patogénesis

La causa exacta de la PsA es desconocida, aunque genéticos, ambientales y factores inmunológicos claramente juegan un papel importante. La relación entre el patógeno y la psoriasis, la artritis no es clara, aunque ambos son inmunológicamente mediada.

Los factores genéticos

La mayoría de los estudios documentan una predisposición familiar a la vez la psoriasis y PsA. Más del 40% de los pacientes con PsA tienen de primer grado con los miembros de la familia, ya sea conjunta o enfermedad de la piel [8, 9]. Varios loci genéticos de susceptibilidad se han propuesto, con el efecto más fuerte que residen en el complejo principal de histocompatibilidad (MHC). PsA en estudios de población han demostrado aumento de la frecuencia de HLA-B13, B17, B27, B38, B39, DR4 y DR7 [8, 10, 11]. En una comparación de 158 pacientes con PsA a 101 pacientes con psoriasis sin complicaciones, HLA-B27 y B7 fueron más comunes en pacientes con PsA, mientras que B17, Cw6 y DR7 fueron más comunes entre los pacientes con psoriasis sin complicaciones [8]. Algunas de estas asociaciones puede ser confundida por vinculación desequilibrio. HLA-B27 se ha asociado con la enfermedad espinal en la que está presente sacroileitis radiológica. Un patrón simétrico de periféricos PsA parece estar relacionado con HLA-DR4 [8, 12]. La más fuerte locus de susceptibilidad para la psoriasis está en el cromosoma 6p, denominado PSORS1 [1, 13 - 16]. Otros psoriasis susceptibilidad loci están situados en los cromosomas 17q25 (PSORS2), 4q34 (PSORS3), 1q (PSORS4), 3q21 (PSORS5), 19p13 (PSORS6), 1p (PSORS7), y 17q25 (RUNX1) [1].

Otros genes MHC dentro de la región y la no-HLA asociaciones se han explorado. Un promotor de TNF-α o polimorfismo de un gen en relación con el desequilibrio del TNF-α puede predisponer o aumentar la susceptibilidad a la psoriasis y PsA [17]. Un estudio mirando el TNF β +252 y TNF α-308 polimorfismos no encontró los alelos con mayor frecuencia en pacientes que PsA controles pareados, pero sí tenía dos alelos se asociaron significativamente con la presencia de erosiones y conjunta la progresión de erosiones conjunta a principios de PsA [18]. Un meta-análisis mostró el TNF α-238 variante en pacientes de raza caucásica PsA fue un importante factor de riesgo para la PsA [19]. Un estudio reciente señaló Cw6 y MHC de clase I relacionados con la cadena A (MICA)-A9 como los más fuertes factores de susceptibilidad genética para PsA [20].

Factores ambientales - la infección, trauma

Tanto las infecciones bacterianas y virales han sido implicados como agentes causales en PsA. Apoyo a la función de los antígenos bacterianos en la patogenia de la psoriasis y PsA proviene de la observación indirecta de una mayor inmunidad humoral y celular de bacterias gram-positivas que figuran habitualmente en las placas psoriásicas [21]. Sin embargo, a menudo psoriásica placas obtener secundariamente infectadas, con lo que la relación causa-efecto de las bacterias y la psoriasis es difícil de probar. Un estudio de sueros de pacientes con PsA mostraron niveles más elevados de anticuerpos a estreptococos exotoxina, que proporciona cierta evidencia de un vínculo entre la infección estreptocócica y la inflamación articular [22]. La posibilidad de que PsA puede ser inducida virally se ha propuesto, aunque nunca confirmado [23, 24]. Trauma físico puede dar lugar a la aparición de la psoriasis (Fenómeno de Koebner) y, en teoría, PsA en los sitios de lesión. Esta asociación pondrá de relieve el potencial de asociación entre la inmunidad innata y específica. Hay una serie de informes de casos que sugieren un posible papel de los traumatismos en PsA, pero esto no se ha evaluado en un futuro.

Factores inmunológicos

Tanto la psoriasis y PsA son inmunológicamente mediada. Características patológicas de la PsA son revestimiento sinovial capa hiperplasia de las células, la acumulación de células inflamatorias y prominente vascularización. Los linfocitos T, las células CD8 + en particular, pueden desempeñar un importante papel patogénico. Las células T activadas se han observado en el tejido afectado, tanto la piel y el conjunto [25, 26]. Un predominio de los linfocitos T CD8, con expansión clonal se han encontrado en el líquido sinovial PsA conducentes a la propuesta de que los linfocitos T CD8 + en coche la respuesta inmune [27]. Esto es apoyado además por el hecho de que los linfocitos T CD8 + también dominan la médula infiltrarse en los sitios adyacentes a entheseal inflamación, una primera esfera de la participación [28]. El análisis de células T del receptor beta de la cadena variable (TCR β V) reveló repertorios de genes comunes en las dos ampliaciones de la piel y los sitios de inflamación sinovial, lo que sugiere un papel importante afines de las respuestas de células T en la patogenia de la PsA y que la incitación de antígeno pueden ser idénticos o entre homólogos Sinovial y de la piel afectadas [29].

La red de citoquinas en la piel psoriásica y sinovial está dominado por los monocitos y de células T derivadas citocinas: IL-1 β, la IL-2, IL-10, IFN-γ y TNF-α [30]. En PsA sinovial, mayores niveles de IFN-γ, IL-2 e IL-10 se han detectado que en la piel psoriásica. Un estudio de citoquinas en la tinción PsA sinovial mostró IL-1 α, β IL-1, IL-8, IL-15, IFN-γ y TNF-α manchas localizadas en la capa de revestimiento perivasculares y macrófagos [31]. Estas citocinas pueden inducir la proliferación y activación de fibroblastos sinoviales y la epidermis, dando lugar a la fibrosis en pacientes con PsA de larga data. TNF-α, una de las principales citoquinas proinflamatorias, induce la producción de otras citoquinas inflamatorias, como la IL-1, IL-6, y de los granulocitos y macrófagos, factor estimulante de colonias, quimiocinas como la IL-6, las enzimas como la degradación varias metaloproteinasas de la matriz ( MMPs) y otros factores. TNF-α medie una serie de procesos biológicos que pueden resultar en daño articular incluyendo la estimulación de la resorción ósea, la inhibición de la formación de hueso, y la inhibición de la síntesis de proteoglicanos [32, 33]. Factores angiogénicos como el TNF-α y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) puede contribuir a la proliferación vascular [34, 35].

Si bien los mecanismos que rigen la piel psoriásica y la participación conjunta son similares, hay distinciones. Por ejemplo, cutáneo de linfocitos asociados antígeno (CLA), una molécula de adhesión que identifica a los linfocitos que el tráfico preferentemente a la piel, es upregulated en los linfocitos en la piel psoriásica, pero es mínimamente expresado en células de la PsA sinovial [36].

Presentación clínica

Wright y Moll reconocido varios patrones de PsA: aislados distal interfalangeal de la enfermedad, periféricos oligoartritis, poliartritis periférica, y spondyloarthropathy. Estos fenotipos clínicos no son fijas sino que son intercambiables, y cada paciente puede cambiar de fenotipos [37]. La distinción más importante en lo que respecta a los resultados parece ser oligo-versus poli-articular participación conjunta.

Manifestaciones extra-articulares de la PsA son aspectos importantes de la enfermedad, la más común es la lesión de la piel psoriásica, que puede afectar a todas las áreas de la piel. Dactylitis es típico en PsA y se presenta como una inflamación de toda la dígitos, de las articulaciones y vainas de tendón. Enthesitis, inflamación en el sitio de tendón, ligamento o inserción en la membrana sinovial y el hueso, es una característica de la PsA y puede representar el sitio más temprano de participación. Otras manifestaciones extra-articulares incluyen la presencia de iritis, úlceras en la boca, y uretritis.

PsA tiene varias características radiográficas características que incluyen la falta de periarticulares osteopenia, la destrucción de las articulaciones interfalángicas con la ampliación de la articulación de espacios, lápiz en copa de los cambios en las manos y los pies, anquilosis, reacción perióstica, y estimular la formación [38].

El curso de la PsA es variable. Los pacientes que tienen cinco o más articulaciones que participan en la presentación son más propensos a tener enfermedad progresiva. Algunos pacientes tienen pocos episodios y recuperarse completamente, pero estudios recientes demuestran que muchos pacientes han persistente y grave cursos [39 - 41]. Daños en PsA ocurre más temprano y avanza en el tiempo, con el aumento de las deformidades y la limitación de la actividad diaria [42]. Los pacientes con PsA han aumentado la mortalidad en comparación con la población general. La enfermedad más grave, tal como se manifiesta por el aumento de la velocidad de sedimentación globular y los resultados radiológicos en la presentación, es un factor predictivo de la mortalidad [43].

Tratamiento de la PsA
Tratamiento convencional

Leve conjunta de los síntomas pueden responder a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) [42]. Esteroides sistémicos pueden ser utilizados, pero pueden causar efectos secundarios y de rebote empeoramiento de la psoriasis [44]. Los pacientes que no responden a la terapia con AINEs o que tienen enfermedad progresiva podrá exigir antirreumáticos modificadores de la enfermedad reumática drogas (FARME) (por ejemplo: metotrexato [MTX], la leflunomida, la sulfasalazina [SSZ], la ciclosporina [CsA]).

MTX es considerado por muchos reumatólogos el DMARD de elección, debido a su notable eficacia en el mejoramiento de la piel y ambos conjuntos enfermedad, su rápida aparición, y su aceptable perfil de seguridad [45, 46]. Sin embargo, el 16-30% de los pacientes tratados con MTX que suspender a causa de la toxicidad [47, 48]. La leflunomida, un antipyrimidine fármaco que interfiere con la activación de células T, ha demostrado ser eficaz en la mejora de ambos conjuntos y la piel los síntomas [49]. Los efectos secundarios más comunes observados con leflunomida son la diarrea y el aumento de las transaminasas. SSZ ha demostrado ser útil para la artritis periférica, pero no para la enfermedad axial [50]. CSA mejora la inflamación conjunta de las dos lesiones en la piel y en PsA, pero no se utiliza con frecuencia debido a su toxicidad, la más preocupante es la hipertensión y nefrotoxicidad [48, 51]. Del mismo modo, los compuestos de oro y otras drogas se ha informado a mejorar la artritis en pacientes con PsA algunos, pero rara vez se utilizan secundaria a los efectos secundarios y la toxicidad.

Agentes biológicos

En los últimos años, una mayor comprensión de la inmunopatología y los avances de la biotecnología facilitando la capacidad de diseñar y producir nuevos agentes biológicos han dado lugar a interesantes avances en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes, incluyendo la psoriasis y PsA [52]. El desarrollo de nuevos agentes biológicos se ha visto alentado por la necesidad insatisfecha de mejores tratamientos y los resultados positivos con su uso en otras enfermedades autoinmunes, en particular la artritis reumatoide (AR). La experiencia más significativa de la utilización de la biología en el tratamiento de la PsA es con inhibidores de TNF-α.

Conclusión

Reconocimiento de la necesidad clínica insatisfecha de los pacientes afectados, una mayor comprensión de la immunopathophysiology subyacentes de este común de las enfermedades autoinmunes, y los progresos en el desarrollo biofarmacéutico han allanado el camino para el desarrollo de nuevos agentes biológicos para PsA. Poco después de los éxitos logrados en la AR, se han logrado dramáticos eficacia clínica con inhibidores de TNF. La introducción de mejoras sustanciales se han observado no sólo en cuanto a los signos y síntomas de la artritis, sino también en dactylitis y enthesitis y participación en la piel. Además, las mejoras en el estado funcional y la calidad de vida, y la atenuación en la progresión radiográfica de los daños se han logrado. Impulsado por este éxito, los agentes biológicos destinados a otros componentes de la respuesta inmune dysregulated que influyen enormemente en la patogénesis de la PsA activa en estudio. En el futuro inmediato, podemos esperar más emocionante en el desarrollo de terapias inmunomoduladoras de la artritis psoriásica.