Journal of Inflammation (London, England), 2005; 2: 8-8 (más artículos en esta revista)

Las células madre mesenquimales evitar el rechazo alogénico

BioMed Central
Jennifer M Ryan (JENNIFER.M.RYAN @ nuim.ie) [1], Frank P Barry (frank.barry @ nuigalway.ie) [2], J Mary Murphy (mary.murphy @ nuigalway.ie) [2], Bernard P Mahon (bpmahon@nuim.ie) [1]
[1] Instituto de Inmunología de la Universidad Nacional de Irlanda, Maynooth, Co Kildare Irlanda
[2] Instituto de Medicina Regenerativa (REMEDI), el Centro Nacional de Ingeniería de Ciencias Biomédicas, Universidad Nacional de Irlanda, Galway, Irlanda

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Resumen

Adultos médula ósea mesenquimales derivados de células madre ofrecen la posibilidad de abrir una nueva frontera en la medicina. Medicina regenerativa aspira a reemplazar células effete en una amplia variedad de condiciones asociadas con la dañado el cartílago, hueso, músculo, tendón y ligamento. Sin embargo, el proceso normal de rechazo inmune de mal tejido alogénico parece impedir la realización de tales ambiciones. De hecho, las células madre mesenquimales alogénico evitar el rechazo en los seres humanos y en modelos animales. Estos cuentan con el apoyo de encontrar in vitro compañeros de estudios de la cultura. Tres grandes mecanismos contribuyen a este efecto. En primer lugar, las células madre mesenquimales son hypoimmunogenic, a menudo carecen de MHC-II y la expresión de moléculas estimuladoras. En segundo lugar, estas células madre procedentes de las respuestas de células T prevenir indirectamente a través de la modulación de las células dendríticas y directamente por perturbar NK así como CD8 + y CD4 + T función de la célula beta. En tercer lugar, las células madre mesenquimales inducir un microambiente represivas locales a través de la producción de prostaglandinas y la interleucina-10, así como por la expresión de indoleamine 2,3, dioxygenase-, que agota el entorno local de triptófano. La comparación se hace a la tolerancia materna de la fetal allograft, y contrasta con los mecanismos de evasión inmune de las células tumorales. Las células madre mesenquimales son altamente regulado auto-renovación de la población de células con potentes mecanismos para evitar el rechazo alogénico.

Revisión
Introducción: ¿Qué son las Células Madre?

El término "células madre" se puede aplicar a un muy diverso grupo de células. Estas células, independientemente de su origen, comparten dos propiedades características. En primer lugar, tienen la capacidad ilimitada o prolongada de auto-renovación en condiciones controladas y, en segundo lugar, conservar la posibilidad de distinguir en una variedad de tipos de células más especializadas [1, 2]. Las células madre que se plantean durante los primeros días de desarrollo embrionario de mamíferos son pluripotentes y se denominan troncales embrionarias (ES) de células. Estos son por lo general derivado de la masa celular interna del embrión antes de la implantación, en la etapa de blastocisto [3]. Sin embargo las células madre no están limitadas a los tejidos de los principios de desarrollo, pero también se puede encontrar en diversos sitios en el mamífero adulto. Las células madre adultas son más diferenciado células madre embrionarias, pero luego puede dar lugar a los linajes especializados [1, 2]. El mejor de las poblaciones descritas hasta la fecha son las células madre hematopoyéticas (HSC) de la médula ósea que puede generar diferentes células de la sangre [4]. Sin embargo, la médula ósea también contiene una población de células madre mesenquimales (MSC) [1, 2]. Estas células, en primer lugar se caracteriza por Friedenstein y colegas de más de treinta años atrás, multipotent células son capaces de diferenciar en varios linajes incluidos; cartílago, hueso, músculo, tendón, ligamento y tejido adiposo [2, 5, 6]. En su estado indiferenciado, MSC son en forma de huso y se asemejan a los fibroblastos [5, 6] (Fig 1]. No existen marcadores de la superficie celular y que concretamente identificar de forma exclusiva el Comité de Seguridad Marítima, y su caracterización en la literatura carece de coherencia. La diversidad de características asociadas con el MSC puede explicarse por diferencias en el tejido de origen, métodos de aislamiento y condiciones de cultivo entre los laboratorios, además parece haber cepa a cepa murina derivados diferencias en el Comité de Seguridad Marítima [2, 7 - 9]. Si bien es evidente la necesidad de la estandarización entre los grupos de investigación, algunos se pueden encontrar consenso entre el conflicto de datos. En términos generales, el Comité de Seguridad Marítima ampliado in vitro no expresan la hematopoyéticos o endoteliales de superficie CD11b, CD14, CD31, CD34 o CD45, pero la tinción positiva para CD29, CD44, CD73, CD105, CD106 y CD166 [2, 5, 10]. La fuente no embrionaria de esta población, la reducción de la probabilidad de neoplasia, y el más limitado potencial de diferenciación, estas células han hecho atractivos candidatos para su aplicación en terapias de células por lo general calificó de "medicina regenerativa" [2]. Hay una confusión sobre la influencia de este enfoque, mientras que la libre derivados MSC plantean pocos problemas inmunológicos, la medicina regenerativa, en la práctica, es probable que dependen de mal (alogénico) células para reparar o sustituir tejidos dañados. Normalmente, las células se suprimen alogénico acogida por la respuesta inmune. La mayor sorpresa para Inmunólogos que trabajan en este ámbito han sido los resultados que sugieren que el MSC no obedecen la normal "reglas" de rechazo alogénico. Esta revisión reciente encuesta de datos, que indican convincentemente los mecanismos por los que el Comité de Seguridad Marítima escapar el proceso normal de alloantigen reconocimiento.

MSC evadir allorejection

El principal límite a la supervivencia del injerto de órganos sólidos de células T es el reconocimiento por parte del receptor de alloantigen (dominado por, pero no se limita a MHC / antígenos HLA) [11]. Existen dos mecanismos de mediación de este potente respuesta de rechazo; "directa" de reconocimiento, con la participación de reconocimiento por receptores CD8 + T CD4 + o células de los donantes de MHC de clase I y clase II moléculas, y la "indirecta" de los mecanismos de reconocimiento de péptidos del tejido alogénico [ 11]. Receptor células presentadoras de antígenos (APC), como las células dendríticas (DC) alloantigen proceso de péptidos y en la actualidad a estas células T ingenuas sobre la libre moléculas MHC [12]. Sin embargo, hay notables excepciones a estos procesos allorejection; fetal allograft evade el rechazo de la madre a través de una compleja serie de acciones (revisado en [13]], de manera similar, el tejido que se ha limitado drenaje linfático es menos propenso a allorejection [14]. Es interesante que las células tumorales, mientras que no alogénico, en muchos casos son ambos "alterado-libre" y inmunogénicas, pero a menudo activamente modular la respuesta inmune para evadir la vigilancia inmune [15]. Por lo tanto los mecanismos de evasión tumoral del sistema inmunológico pueden proporcionar una idea de cómo alogénico MSC son tolerados por el mal acogida.

No hay pruebas en su apoyo para la utilización de MSC alogénico de ambas in vitro e in vivo en los estudios que muestran MSC evitar alloresponses normal. Un pequeño número de estudios in vivo sugieren que la MSC desempeñar un papel en la tolerancia que permite alloantigen. Koc et al, no mostró evidencia de las células T alloreactive y ninguna incidencia de la enfermedad injerto v anfitrión MSC alogénico cuando se infunde en los pacientes con el síndrome de Hurler o metacromático leucodistrofia [16]. En un estudio anterior por el mismo grupo, la cultura autólogo-MSC se amplió infundido a pacientes con cáncer de mama para investigar si MSC aumentaría la engraftment de células madre de sangre periférica después de tratamiento mieloablativo [17]. Los resultados mostraron una rápida recuperación hematopoyética y sin signos de toxicidad de MSC infusión [17]. Horwitz y sus colegas, informó de que el Comité de Seguridad Marítima de donantes contribuyeron a la remodelación ósea después del trasplante alogénico de células madre de tres niños con osteogénesis imperfecta (OI) [18], una rara enfermedad genética de tipo I colágeno. Esto es apoyado por los datos de que Bartolomé et al demostraron que la administración in vivo de alogénico MSC 3 ª Parte prolongado la supervivencia del injerto de piel en modelos animales [19]. Además, Saito et al, demostraron que el Comité de Seguridad Marítima en la diferenciación a un fenotipo cardíaco se toleran en una xenogénicas medio ambiente, el mantenimiento de su capacidad de ser reclutados para el miocardio lesionado [20]. Más reciente trabajo por Aggarwal y Pittenger apoya la viabilidad de MSC-que demuestran que el trasplante de MSC alterado el fenotipos de los subtipos específicos de células inmunes creando así un tolerogenic medio ambiente [21]. Estos informes sugieren que el trasplante de MSC podría ser beneficiosa en pacientes con diversos trastornos que requieren la regeneración de los tejidos, y proporcionar datos de apoyo a la tolerancia de alogénico MSC por los receptores.

Los datos apoyan la afirmación de que MSC evitar alogénico también tiene las respuestas provienen de un amplio conjunto de experimentos in vitro, que generalmente incluye la co-cultivo mixto de linfocitos o reacciones (MLR). La evidencia de estos estudios indican que el mal uso de CSM no provocar una respuesta proliferativa de células T en alogénico MLR, lo que sugiere una función inmunosupresora para MSC [19, 22 - 26]. Le Blanc et al, demostraron que MSC no obtener proliferación de los linfocitos alogénico [27]. Además, demostraron que el MSC se mantuvo incluso después de inmunosupresores IFN-γ estimulación [27]. Prueba de Krampera et al confirmar estos hallazgos, demostraron que el MSC murino falta MHC clase II e inhibe la proliferación de las células T [25]. Tse et al, también mostró que dejar MSC humanos para obtener alogénico de células T en una respuesta, incluso cuando MLR MHC clase II se upregulated [28]. De acuerdo con estos estudios, Bartholomew et al demostraron que alogénico babuinos MSC suprimida la actividad proliferativa de los linfocitos in vitro la supervivencia del injerto y prolongada [19]. Estos hallazgos apoyan la opinión de que el MSC pueden transplantarse entre MHC-incompatible personas. A pesar de que estos datos muestran que el éxito de uso alogénico de MSC en la terapia regenerativa es posible, estos planteamientos no es probable que sea ampliamente aceptable hasta que se comprenda por qué no se rechazó MSC. Esta cuestión ha sido objeto de intenso estudio reciente candidato y tres mecanismos están surgiendo. MSC parecen eludir por un rechazo alogénico) que se hypoimmunogenic, b) la modulación de las células T del fenotipo y c) la creación de un entorno local inmunosupresores. Estos mecanismos están relacionados entre sí y se implican en contacto con las células dependientes e independientes interacciones. El desafío que enfrenta el campo es desentrañar la contribución de estas diversas interacciones.

MSC se hypoimmunogenic

Existe controversia en torno a la superficie de la célula expresión de MHC alloantigens por el MSC. Aunque existen pruebas en conflicto, la mayoría de los estudios describen como humanos MSC MHC de clase I positivos y negativos de MHC clase II (Fig 2]. Los datos en conflicto con estos hallazgos pueden representar diferentes linajes de células madre o ser el resultado de la reciente descripción del proceso de transferencia de células de células [29 - 31]. La expresión de MHC de clase I por el MSC es importante porque protege MSC expresión de ciertas células NK mecanismos de supresión. Por ejemplo, una de las principales funciones de NK y células NK-como es matar las células tumorales que han downregulated clase I [32]. HLA-G es un MHC-como la proteína que se conoce para proteger los fetal allograft contra NK mediada rechazo [33, 34]. Esta proteína se ha demostrado que se unen a los dos principales receptores NK inhibitoria, KIR1 y KIR2, y para inhibir el NK asesinato [35 - 37]. Sin embargo, no hay estudios de HLA-G expresión por el MSC se han reportado hasta la fecha.

Como las proteínas MHC clase II son potentes alloantigens, la expresión por el MSC es otro factor importante. Una vez más hay cierta controversia sobre la expresión, que puede explicarse por la diversidad de los modelos descritos anteriormente. Sin embargo, hay observaciones generalizada que, en virtud de las condiciones no inflamatorias, MSC humanos son negativos MHC-II, el apoyo a un papel para el Comité de Seguridad Marítima como a través de la reducción de la inmunogenicidad de control de alloantigen expresión [38 - 40]. La ausencia de MHC clase II MSC da la posibilidad de escapar alloreactive reconocimiento por los linfocitos T CD4 +. Además de ser negativo MHC II, MSC no parecen expresar los compañeros de estimulantes moléculas CD40, CD40L, CD80 o CD86 necesarios para la inducción de células efectoras T [28, 39]. La falta de co-estimulantes moléculas es una observación importante. Implica que cualquier residual de la participación de los receptores de las células T en las células Th se traduciría en anergia y contribuir a la tolerancia en lugar de las respuestas alogénico. Aunque este es un escenario alentador, basado en gran medida en los estudios in vitro, no puede explicarse completamente la evasión de alloreactivity demostrado por el MSC. Experimentos con alogénico co-culturas o MLR han demostrado que tanto las células en contacto con la célula y la acción de factores solubles contribuir a la función de inmunomoduladores MSC [25, 41 - 43]. Por lo tanto es probable que la evasión de alloreactivity es el resultado de MSC hypoimmunogenicity tanto, la modulación de las células T inmunes inducción y la creación de un ambiente de represión en torno a MSC. Aunque los mecanismos que rigen el efecto supresivo no se comprenden totalmente, varios estudios han dado a los indicadores de los procesos implicados.

MSC interferir en la maduración y la función DC

Células dendríticas (DC) son los más influyentes de la APC, que desempeña un papel clave en la dirección de celular y la respuesta inmune humoral en contra de la libre y no libre antígenos [44]. DC contribuir al establecimiento de la tolerancia, especialmente en la periferia [45]. DC inmaduras no son totalmente diferenciadas para llevar a cabo sus funciones conocido como inductores de la inmunidad [45]. A pesar de ello, DC inmaduras circulando a través de los tejidos y el sistema linfático, la captura de la libre y no libre antígenos [45]. DC inmaduras que son cargadas con antígenos de células T puede silencio por supresión o por la ampliación de las poblaciones de células T reguladoras [45, 46]. Desde hace mucho tiempo se considera que este proceso contribuye a la supervivencia del injerto en el trasplante [14]. La capacidad de la DC para inducir tolerancia periférica es un posible mecanismo por el cual el Comité de Seguridad Marítima podría manipular la inmunidad para escapar de células T reconocimiento. Así MSC podría impedir normal alogénico respuestas ya sea a través de la modulación de la función de CC o por los efectos directos sobre las células T. Indicaciones de diferentes estudios alentar esta hipótesis. Zhang et al [24], constituye la prueba de la MSC interferir en la maduración de CC. Co-cultura experimentos mostraron que el MSC-regular CD1a, CD40, CD80, CD86, HLA-DR y de expresión durante la maduración DC [24]. Esto también se presenta por Beyth et al. [42], que sugieren que humanos MSC APC convertido en un inhibidor o fenotipo supresor a través de la célula a célula de contacto, por lo tanto, el bloqueo de CC en un estado semi-maduros y, por tanto, la inducción de tolerancia periférica. Sus conclusiones muestran también la reducción de IFN-γ, IL-12 y TNF-α en humanos MSC / monocitos compañeros de la cultura [42]. Del mismo modo Jiang et al informaron de que MSC DC mantener en un estado inmaduro y [26] muestran que inhiben hasta MSC regulación de la IL-12p70 [26]. Estos resultados sugieren que la tolerancia MSC mediar alogénico por la dirección de APC hacia un supresor de inhibitoria o fenotipo que se traduce en un atenuados o respuesta de células T reguladoras.

MSC modular de células T CD4 + respuestas

Prueba de que ha surgido MSC interactuar directamente con las células T para reprimir alloreativity [25]. Krampera et al demostraron que el MSC afectar células T en contacto con APC en una organización no afines, pero de forma transitoria [25]. Este apoyo a la labor de Bartolomé et al muestran que la adición de IL-2 a MLR / co-MSC MSC culturas reducido la represión y la proliferación de las células T restauradas [19]. En conjunto, estos resultados apoyan firmemente una función, ya sea para directamente (fenotipo de células T) o indirecta (DC fenotipo) mecanismo de modulación inmune dirigida por el MSC.

MSC modulación de las células T CD4 + en las respuestas es más amplia que la simple efecto descrito más arriba. El proceso ordinario de antígeno específico de células T CD4 + de inducción requiere de la captura y el procesamiento de antígenos por DC (u otras células susceptibles), seguido por un proceso de maduración y el tráfico local a los ganglios linfáticos [14, 47 - 49]. Hay pruebas de que MSC prevenir normal alogénico respuestas de la dirección de los linfocitos T CD4 + a una o represivas contra-reguladoras fenotipo [46, 50]. Di Nicola et al, demostraron que MSC fuertemente reprimidas CD4 + (y CD8 +) en células T MLR [43], apoyada por los resultados Tse et al, que puso de manifiesto que el Comité de Seguridad Marítima con la proliferación de subconjuntos de células T [28]. Estudios de la diferenciación de células T han demostrado que en presencia de MSC humanos, de células Th1 secreción de IFN-γ se redujo en 50% en comparación con las culturas sin MSC. Por el contrario, las células T efectoras en la diferenciación Th2 cuando co-cultivadas con humanos MSC mostraron un incremento significativo en la producción de IL-4 en comparación con los controles [21]. Estos hallazgos sugieren que el MSC ejercer un contador de reglamentación, anti-inflamatorios papel de la dirección de la inmunidad mediada por citoquinas [21].

Una estrategia de la reglamentación y la supresión específica de las células T es un medio eficaz de control de la respuesta inmune contra los no deseados especialmente después de trasplante [51]. En consecuencia, el enorme interés se ha centrado en la posibilidad de las células Treg como un marcador para las células T durante la tolerancia al trasplante. Treg puede actuar directamente sobre otras células T o indirectamente a través de la APC [46]. Aggrawal et al, demostraron que las células CD4 + CD25 + T reg población aumentó significativamente en MLR cuando MSC estuvieron presentes en comparación con los controles [21]. Sin embargo, existen datos que muestran que humana mediada por la inhibición de MSC no es reprimida por la eliminación de las células T reg de co-culturas [25, 42]. Sin embargo el papel de estas células no se puede excluir, es posible que una incompleta de la replicación in vitro microambiente represivas o, de hecho, la diversidad de las poblaciones de células Treg significa que estos estudios no estudiar a fondo el posible papel regulador o supresor de las células T en MSC promoción de la tolerancia.

MSC influir en el control de las vías de ciclo de la división celular en las células inmunológicas de relevancia. Glennie et al han demostrado que las células T estimuladas en co-MSC culturas con una amplia exposición de la inhibición de la ciclina D2 y upregulation dependiente de la ciclina kinasa inhibidor p27 kip1 [52]. Como la inhibición de las células T no pudo ser revertida, estas células no se interprete como anérgicos, en el sentido clásico. Los autores sugieren que es más probable MSC inducir a la condición de alternativa de las divisiones detención anergia en las células T, un acontecimiento por lo general asociados con CTLA-4 señalización [53]. Además, la eliminación de los MSC desde el sistema sólo restablecido la producción de IFN-γ, pero no la proliferación de las células T [52]. Esto sugiere que el Comité de Seguridad Marítima inducir una condición similar a dividir anergia [54] o separan la tolerancia [55, 56]. El punto clave es que este trabajo se demuestra que el veto MSC ejercer efectos sobre las células T, y es importante en la demostración de que los mecanismos que inducen la tolerancia MSC no se limitan a los patrones de secreción de citoquinas, sino que se extienden a la modulación directa de la división de las células T.

MSC modular de células T CD8 + y la actividad de células NK

El impacto de MSC en CTL CD8 + y células NK también se ha abordado. CTL puede lyse alogénico las células después del reconocimiento de alloantigen afines, por la liberación de los efectores citotóxicos como, perforins, serina esterasas, IFN-γ y TNF-α [57] mientras que las células NK no requieren el procesamiento de antígenos [58]. En consecuencia ambas células efectoras pueden funcionar en tándem, con células NK proporcionar una primera línea de defensa matar las células diana que escapar CTL muestran insuficientes o reconocimiento de la libre expresión de MHC [58]. Hay pruebas de que MSC inhibir la formación de CTL y parecen eludir los mecanismos de orientación de células NK. Djouad et al demostraron que las células CD8 + son reprimidas por el MSC en MLR [41]. Rasmusson apoya estas conclusiones y además mostraron que las células NK en compañeros de la cultura no reconoce la capacidad de MSC líticas aunque se siguen presentes [59]. Este efecto parece estar mediado por factores solubles [50, 59]. Así MSC interactuar y reprimir celular mediada por la respuesta inmune y directamente a través de factores solubles. Los objetivos de esta represión son DC, Th CD4 +, CD8 + y células NK CTL; efecto MSC en silencio cada uno de los aspectos del proceso de rechazo celular.

MSC secretan factores solubles inmunosupresores para crear un ambiente

La caracterización de citoquinas producidas por el MSC es aún provisional y se ve obstaculizada por la falta de normalización en las condiciones de aislamiento y de la cultura, que han dado lugar a múltiples interpretaciones y conclusiones. Es evidente que MSC no expresan constitutivamente la IL-2, IL-3, IL-4 e IL-5 [60, 61]. Sin embargo, algunos informes muestran que el MSC hacer constitutivamente expresar mRNA para citocinas como la interleucina (IL) -6, -7, -8, -11, -12, -14, -15, -27, factor inhibidor de leucemia, estimulantes de las colonias de macrófagos Factor, y el factor de células madre [62, 63]. Algunas de estas citoquinas crítica proporcionar interacciones célula-célula y promover la diferenciación de HSC, sin embargo se debe tener precaución antes de más de la interpretación de estos hallazgos. La secreción de la proteína no siempre reflejan los niveles de mRNA y de la mayoría de los trabajadores en el ámbito adoptará un perfil más conservador de las citoquinas y del factor de crecimiento de producción por el MSC.

A pesar de estas advertencias, algunos MSC secretada Hepatocyte productos como factor de crecimiento, (HGF) pueden contribuir a la creación de un entorno local inmunosupresores. HGF induce mitogénica y antiapoptóticos actividad en los distintos sistemas [64 - 66] y tiene un papel bien caracterizado en la reparación de la herida [66 - 68], efectos que son compatibles con un papel para el Comité de Seguridad Marítima en la medicina regenerativa. A pesar de que algunos grupos no detectar HGF co-MSC en las culturas [41] más informes sugieren que HGF es constitutivamente expresadas por el Comité de Seguridad Marítima [13, 43, 69, 70]. Los indicios de que MSC producir HGF [13, 43, 69, 70] un papel para estimular estas células en la reparación de los tejidos [70]. Estudios por Chunmeng et al, demostraron que la rata cutánea derivados "multipotent" células secretan HGF y promover la cicatrización de heridas [68]. Curiosamente, Azuma et al, demostraron que el tratamiento previene HGF allograft nefropatía crónica en ratas [71]. En su conjunto estos resultados sugieren que el HGF puede contribuir a la capacidad de MSC para evitar allorejection.

IL-10 tiene un papel bien documentados en la regulación de células T y en la promoción de una "reglamentación", o supresor de fenotipo. En nuestras manos MSC constitutivamente humana producen IL-10 que Rasmusson et al y Beyth et al sólo detectó IL-10 en la co-cultura experimentos [42, 72]. En cualquier caso, la IL-10 es probable que se asignaron reprimir potencial de respuesta, porque es un reconocido factor de crecimiento de células T reguladoras [73]. IL-10 puede antagonizar IL-12 durante la inducción de la respuesta inmune inflamatoria [74 - 79]. Esta es apoyada por estudios que demuestran que la CSM parcialmente mediar en la represión a través de la secreción de IL-10 en MLR culturas [42, 72]. De igual manera la transformación del factor de crecimiento (TGF) - β1 también desempeña un papel en la represión de células T. Este, así como de citoquinas IL-10 linajes de células influencias más amplio que los linfocitos [74, 80, 81]. Sin embargo constituyente expresión de TGF-β1, no se ha detectado de nuestros propios estudios en humanos [13] MSC. Esto está en consonancia con Le Blanc, que no encontró diferencias en la concentración de TGF-β1, en co-cultivos con o sin MSC [69]. En contraste Beyth et al demostraron que el TGF-β1, se secreta en los medios de co-MSC humanos de las culturas y las células inmunitarias, pero una vez más co-cultura no aumentar TGF-β1 concentración [42]. Aunque varios estudios sugieren que no hay papel del TGF-β1 en la evasión de la respuesta alogénico [42, 69, 72], se ha sugerido que, en combinación con HGF TGF-β promueve la asig-fenotipo escapar [43]. Di Nicola et al demostraron que los anticuerpos neutralizantes a HGF y TGF-β restauradas en la respuesta proliferativa MLR, lo que sugiere que estos factores son al menos parcialmente responsables [43].

MSC constitutivamente eicosanoid expresar la prostaglandina E (PGE) -2 [82]. Esto puede ser upregulated en co-cultura [21, 28] o downregulated sobre la diferenciación [82]. PGE-2 influye en muchas funciones inmunitarias incluida la supresión de la activación de células B [83] y la inducción de células T reguladoras [84]. Si bien hay indicios de la secreción de PGE-2 por el MSC, existe controversia en torno a un papel de PGE-2 como mediador para la represión de los alloresponses en MLR. Estudios de Tse, sugirió que el PGE-2 no es un componente importante de la represión [28]. El apoyo a estas conclusiones Rasmusson et al demostraron que el bloqueo de la producción de PGE-2 no restablecer alogénico MLR respuestas, pero sí influencia mitogen impulsado la proliferación [72]. Aunque las opiniones son el presente conflicto, cabe destacar que las prostaglandinas y otras posibles eicosanoids podría influir alloresponses [85]. El análisis de estas otras moléculas inmunomoduladoras podrían ofrecer más pistas sobre cómo escapar de la MSC sistema inmunológico.

En contraste con la inmunosupresión a través de la secreción de factores solubles, la represión puede ser mediado por la retirada de elementos en el micro-clima necesario para la respuesta inmune activa. Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) es una enzima que catabolizes L-triptofano, con lo que el agotamiento de un elemento esencial de aminoácidos desde el medio ambiente local [86 - 89]. La evidencia reciente ha demostrado que este mecanismo es explotada por los mamíferos fetal allograft que suprime la actividad de células T y prevenir el rechazo [86 - 89]. Aunque no es un factor soluble, la expresión de IDO puede contribuir a un medio ambiente tolergenic. Esto es de gran importancia y tiene evidentes paralelismos con MSC. Meisel et al demostraron que IDO no es constitutivamente expresadas por el Comité de Seguridad Marítima, pero puede ser inducida por IFN-γ [90], con lo que la inhibición de las respuestas de células T alogénico triptofano por agotamiento [90]. Otros hallazgos han sugerido que IDO mediada por el agotamiento de triptófano inhibe alogénico de células T respuestas por múltiples vías [91]. El descubrimiento de este mecanismo, que muestra paralelos a la creación de un "Triptófano desierto", en la interfase materno-fetal [13], es otra posible mecanismo por el cual el Comité de Seguridad Marítima evitar alloreactivity. Sin embargo, IDO expresión no es esencial para el mantenimiento de la tolerancia contra la MSC. Tse et al demostraron que un inhibidor IDO o complementario Triptófano MLR Además de restaurar PBMC no proliferación [28].

MSC control de la expresión de marcadores de superficie muestran una hypoimmunogenic o tolerogenic fenotipo. MSC también pueden modular la inducción de células T directamente o por medio de DC y secretan una serie de factores inmunosupresores. Es evidente que la cuestión que enfrenta la aplicación de la medicina regenerativa ya no es "¿cómo escapar MSC alloreactivity?", Sino "lo que es la jerarquía de las señales de que el control de la inmunosupresión?" En este sentido, la investigación de otros campos ha Sido informativo. Nos hemos propuesto que antes de la aceptación materna fetal allograft proporciona indicadores de cómo se controla este proceso [13]. Sin embargo, la idea puede provenir de otra vía de investigación. Los mecanismos de evasión tumoral puede reflejar los mecanismos de supervivencia de MSC.

MSC alloreactivity evitación de la muestra paralela a la evasión tumoral

Escapar de la vigilancia inmune se cree que es una característica primaria de la enfermedad maligna en el ser humano. La respuesta inmune efector es sub-óptima, porque los tumores multifactorial desarrollar estrategias para escapar de supresión inmune [92, 93]. Estas estrategias pueden aportar pistas sobre la manera de promover MSC tolerogenic mecanismos alogénico durante engraftment (Fig. 3]. Modulación de la expresión de antígenos tumorales, en particular de MHC de clase I y II es un componente común de la evasión inmune tumor [93]. Esto es a menudo acompañada de pobres o no expresión de las moléculas co-estimulantes, que no sólo limita la expansión clonal de tumor específico de células T CD4 +, sino que también dificulta la producción de citocinas, y el desarrollo de CTL [44, 94, 95] . Del mismo modo MSC no muestran ninguna expresión de las moléculas co-estimulante (Fig. 2] [28, 39]. Además de la reducción de la inmunogenicidad, las células tumorales pueden modular directamente DC y la función de células T. Estudios de pacientes con carcinoma hepatocelular mostró que la neoplasia inducida por un defecto de maduración de la DC [96]. Este paralelismo conclusiones por Beyth et al [42] sugiere que los humanos MSCs interferir con la maduración normal de la APC, con lo que indirectamente influyen en la activación de células T. Recién aisladas tumor infiltrante de células T son usualmente inactivos contra el cáncer de las células autólogas, pero puede reactivarse in vitro por la adición de IL-2 [97]. Estudios de MSC por Le Blanc et al mostraron sorprendentes paralelos a esta forma de represión [69]. Ellos sugieren que el MSC acto mediante la prevención de expresión de CD25 (receptor de la IL-2), lo que limita la activación de células T [69]. Otros trabajos han demostrado que la IL-2 exógena margen de la cofinanciación, las culturas que contiene MSC invertido el efecto supresivo [19, 69]. Del mismo modo, el antígeno-específicos CD4 + CD25 + células T reguladoras también reprimir tumor de las células T CD8 específicas citotoxicidad aunque este mecanismo se basa en la secreción de TGF-β por células reguladoras [98, 99].

Puede suprimir los tumores de células T CD4 + y CTL actividad de lisis tumoral directamente a través de la secreción de factores, incluyendo inmunosupresores TGF-β1, sino también PGE-2, e IL-10. Van der Pouw Kraan et al, demostraron que los tumores derivados de las prostaglandinas aumento de la producción de citoquinas inhibitorias como IL-10, mientras que la supresión de la IL-12 [100], que es necesaria para la eficacia de acogida-mediada por células anti-tumor respuesta inmune [ 75, 93]. Asimismo, la producción de TGF-β se ha informado de una serie de tumores, lo que contribuye a la evasión inmune. Curiosamente, en este contexto, que también inhibe la diferenciación CTL [101]. Aunque hay pocas pruebas de que MSC secretan TGF-β1, la médula ósea es rica en esta citocina, lo que sugiere que el Comité de Seguridad Marítima residir en un compartimento con inmunosupresores cualidades.

A pesar de que hay paralelismos sorprendentes entre MSC y algunas células tumorales, no es nuestro argumento de que estas células están directamente relacionadas. De hecho existen claras diferencias entre las poblaciones (Cuadro 1]. La diferencia fundamental entre los tipos de células reside en el control de la división celular y la apoptosis, que son estrictamente regulados en el Comité de Seguridad Marítima, pero dysregulated transformado en células. Por otra parte, es bien conocido que algunos tumores explotar FasL (CD95L) para facilitar la expresión de escape inmune [102 - 104]. Sin embargo, nuestros propios estudios demuestran que los humanos MSC no expresan FasL (Fig 2], y si bien hay algunas pruebas de mini-inmortalizado cerdo procedentes MSC para indicar un papel en la represión de FasL [105], parece que la inducción de la apoptosis directa supresión No es un factor que participan en la interacción con el Comité de Seguridad Marítima de células T en el más amplio de la literatura. El paralelismo entre células neoplásicas y MSC radican en el expresado fenotipos más que en cualquier relación directa linaje. Parece que MSC retener a determinados aspectos de la fetal allograft que promuevan la tolerancia, algunos de estos mecanismos puede ser reactivado en neoplasia, la diferencia clave es que el MSC realizar estas funciones de una manera ordenada y controlada que las células tumorales que lo hagan de una manera que por Definición ha escapado a los controles normales de la apoptosis o la división celular.

Conclusión

La investigación actual sobre la interacción entre el MSC y las células T apoyar el posible uso alogénico de MSC en la medicina regenerativa. Los estudios muestran una mayor MSC engraftment de hueso, músculo, corazón, etc fomentar la traducción de las investigaciones recientes en la terapia. El futuro de muchas promesas para el uso alogénico de MSC y al mismo tiempo los obstáculos existentes, el potencial de alloreactivity no parece ser un gran problema. Desde el punto de vista de investigación, MSC parecen utilizar una sorprendente variedad de mecanismos para evitar la supresión por parte del anfitrión incluyendo hypoimmunogenicity, DC y la modulación de la función de células T, así como la creación de un microambiente represivas. El reto es ahora para deshacer el calendario y el control de estos mecanismos inflamatorios en una situación típica de la paciente receptor.

Lista de las abreviaturas

APC, células presentadoras de antígeno; DC, de células dendríticas; ES, embrionarios; HGF, hepatocitos factor de crecimiento; HSC, las células madre hematopoyéticas; IDO, indoleamine 2,3, dioxygenase; KIR, asesino inhibidor del receptor; MLR, mixto de linfocitos-como reacción ; MSC, las células madre mesenquimales; OI, osteogénesis imperfecta; PBMC, células mononucleares de sangre periférica; PGE-2, la prostaglandina E2.

Conflicto de intereses

JMR y BPM no tienen intereses en competencia. FPB y JMM han recibido sueldo de una organización y mantener las existencias o participaciones en una organización que pueda ganar o perder financieramente a partir de la publicación de este manuscrito.

Contribuciones de los autores

FPB y BPM concibe el examen; JMR realiza la microscopía y citometría de flujo. Todos los autores siempre interpretación de los datos publicados sobre células madre, y han hecho contribuciones intelectuales al contenido del documento. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Material suplementario
Archivo Adicional 1
Ryan et al biblioteca.
Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por la Fundación Científica Irlanda Centros de Ciencia y Tecnología de Ingeniería (ACSET) financiación de la Medicina Regenerativa Instituto (REMEDI). Bernard Mahon es un Wellcome Trust / HRB "Sangre Nueva" Fellow. Ms Karen Inglés es el agradecimiento por la asistencia en la preparación de este manuscrito.